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La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es, probablemente, una de las infecciones que afecta a pacientes ambulatorios para la cual se ha escrito la mayor diversidad de guías en todo el mundo.^1-8 Si bien la mayoría de ellas coinciden en que la terapia antimicrobiana debería seleccionarse sobre parámetros como la gravedad de la enfermedad, la presencia de comorbilidades y la epidemiología, se puede apreciar una dispersión considerable en la elección de las opciones de primera línea entre los diferentes países, aun en los casos considerados de bajo riesgo. Aunque las diferentes guías pueden ser útiles para lograr el manejo apropiado de la NAC, cada una de ellas tiene sus propias ventajas y limitaciones. Aun así, algunos países o regiones adoptan otras guías o diseñan las propias sin tener en cuenta los datos locales, probablemente debido a la escasa disponibilidad de éstos.^2,9 Sin embargo, tanto la epidemiología de la NAC como las características de los sistemas de salud pueden presentar diferencias entre distintas regiones. A mediados de 2001 se constituyó un grupo de trabajo integrado por infectólogos y microbiólogos del Cono Sur americano con evidente interés y experiencia personal en NAC. Dicho grupo (ConsenSur) tuvo como objetivo diseñar una guía práctica para el manejo inicial de esta patología, concebida sobre datos locales. El documento resultante se publicó a fines de 2002.¹ Desde entonces, emergieron nuevas opciones terapéuticas y se produjo nueva información en nuestra región y en el mundo. En el presente artículo se establecen algunas consideraciones acerca de cómo estas “novedades” impactan sobre el documento original del ConsenSur.
Evolución de la resistencia bacteriana y su impacto clínico
Desde hace más de 10 años la mayoría de los estudios de vigilancia muestran cifras variables de neumococo resistente a la penicilina; este punto en particular fue ampliamente revisado en el ConsenSur.¹ Vale la pena analizar los resultados recientes de dos sistemas de vigilancia en gran escala. El programa Protekt US revela un incremento de cepas de neumococos con resistencia de alto nivel a la penicilina (CIM ≥ 2 μg/ml) desde menos de 2% en 1991 hasta 16% en 2001. Más alarmante aun resultó la resistencia a macrólidos. En los 10 estados de EE.UU. que mostraron las tasas más elevadas, la cifra de Streptococcus pneumoniae resistente a macrólidos osciló entre 40% y 56%, mientras que la resistencia de neumococo a las “nuevas quinolonas” varió entre 1% y 5%. La frecuencia de cepas de Haemophilus influenzae productoras de betalactamasa fue 28%.¹⁰ El programa Alexander Project 1998-2000 mostró cifras de neumococo resistente a penicilina y resistente a macrólidos de 18% y 25%, respectivamente. En 19 de los 26 estados participantes, las cifras de resistencia a macrólidos superaron a las de resistencia a penicilina. La resistencia a las “nuevas quinolonas” no superó el 2%. Es de notar que cuando se usaron puntos de corte denominados farmacodinámicos y los de la NCCLS para amoxicilina, la sensibilidad de S. pneumoniae a este antibiótico fue superior al 95%.¹¹ Un estudio reciente de la Asociación Argentina de Microbiología (programa SIR), que incluyó 23 centros, recolectó 425 cepas de neumococos de pacientes adultos entre diciembre de 2002 y agosto de 2003. La tasa de neumococo con CIM de penicilina ≥ 4 μg/ml fue 1% y cuando se consideraron sólo los 136 aislamientos de sangre, es decir los pacientes con certeza de neumonía, la tasa fue 0%. La resistencia a macrólidos y a levofloxacina fue 14% y 1%, respectivamente.¹² Lamentablemente, los sistemas de vigilancia con datos generados desde el laboratorio, como los precedentes, continúan adoleciendo del mismo sesgo, se incluyen cepas recuperadas de esputo de pacientes con bronquitis crónica,^10-12 no diferencian pacientes adultos de pediátricos¹⁰ y, para definir la resistencia de neumococo, no toman los puntos de corte de la amoxicilina, que es más activa in vitro que la penicilina.^11,12 En un ensayo clínico controlado realizado recientemente en España e Italia se evaluó comparativamente la eficacia de amoxicilina/clavulanato en dos formulaciones diferentes (2 000/125 mg y 875/125 mg), con el objeto de mostrar el beneficio de dosis mayores de amoxicilina en pacientes con NAC producida por neumococos con alta resistencia a penicilina. Sin embargo, sólo se recuperaron 4 cepas con CIM elevada de amoxicilina (8 μg/ml) entre 230 pacientes (1.7% del total). Los 4 pacientes se curaron, incluyendo 2 con bacteriemia y 1 con la dosis más baja de amoxicilina (875 mg).¹³ Este estudio es una prueba más de la baja frecuencia de cepas de neumococos con resistencia “clínica” a la amoxicilina en pacientes con NAC. Por tal motivo, consideramos que los esquemas que incluyen amoxicilina siguen vigentes en 2004.
Uno de los hechos más preocupante de los últimos 5 años es, sin duda, la emergencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina adquirido en la comunidad (SAMR-AC).¹⁴ Recientemente, Bagnulo y col.¹⁵ informaron un brote epidémico causado por una cepa virulenta (leucocidina de Panton Valentine) de SAMR-AC en Uruguay, detectada desde julio de 2002. De 16 pacientes jóvenes (edad promedio, 37 años) que ingresaron de la comunidad al área crítica del Hospital Maciel de Montevideo infectados con SAMR-AC, 11 tenían neumonía y 7 de éstos, bacteriemia. Sólo 1 paciente era inmunocomprometido. La mortalidad atribuible a la infección fue 44%. Todas las cepas eran sensibles a ciprofloxacina, cotrimoxazol, rifampicina y telitromicina. El 97% mostró sensibilidad a clindamicina, aunque el 41% de éstas presentó resistencia inducible frente a eritromicina.¹⁵ A la fecha, ya son 42 los pacientes que sufrieron infección por este clon. Tal como señalan los autores, esta situación desafía el esquema empírico inicial para el tratamiento de la NAC grave en Uruguay y constituye un alerta para la región.
Nuevos antimicrobianos
Recientemente han emergido nuevas opciones terapéuticas para la NAC, como telitromicina (activa ante neumococo resistente a macrólidos, pero sólo disponible por vía oral); gemifloxacina (la más activa de las nuevas quinolonas, pero la de menor experiencia en eficacia clínica y seguridad, no disponible en el Cono Sur americano); ertapenem (inactivo frente a bacterias “atípicas” y costoso) y linezolida (inactiva frente a bacterias “atípicas” y bacilos gramnegativos y costosa). Todos estos antibióticos mostraron eficacia en ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Las ventajas y limitaciones de estas drogas están bien analizadas en la actualización de las guías de la Infectious Diseases Society of America (IDSA).¹⁶ En un estudio multicéntrico realizado en el Cono Sur americano, la telitromicina mostró buena actividad in vitro ante “patógenos respiratorios” con fenotipos de resistencia a otros antibióticos, incluyendo macrólidos y betalactámicos.¹⁷ Sin embargo, consideramos que, al presente, ninguna de estas opciones brinda ventajas apreciables por sobre la amplia variedad de drogas, con eficacia terapéutica y seguridad comprobadas, que se vienen utilizando para el tratamiento de la NAC.
Pruebas farmacodinámicas y fracaso terapéutico
El diseño de los esquemas terapéuticos para el tratamiento de la NAC es, sin duda, uno de los ejemplos más claros del creciente auge de las pruebas farmacodinámicas. Esto ha sido profusamente estudiado frente a “patógenos respiratorios” para amoxicilina/clavulanato^18-20 y amoxicilina/sulbactam,^21,22 con su respectivo correlato clínico.^23,24 Es probable que las ventajas farmacodinámicas de estas drogas expliquen la ausencia de fracasos terapéuticos en la NAC por emergencia de neumococo con resistencia adquirida durante el tratamiento en pacientes bajo terapia con amoxicilina (sola o asociada con inhibidores de betalactamasas), aun cuando las penicilinas llevan más de 60 años de uso clínico.²⁵ No menos trascendente es el análisis de la farmacodinámica de las quinolonas respiratorias frente a neumococo, puesto que ésta determina diferencias importantes entre ellas, señalando el siguiente orden de eficacia inferida: gemifloxacina > moxifloxacina > gatifloxacina > levofloxacina.²⁶ Pese a que todas estas drogas mostraron similar eficacia clínica en estudios comparativos, cada vez con mayor frecuencia se informan fracasos terapéuticos por emergencia de neumococos con resistencia adquirida durante el tratamiento en pacientes con NAC tratados con levofloxacina.^27-29 Sin duda, los valores erráticos y ajustados de área bajo la curva por encima de la CIM (AUC/CIM) de levofloxacina frente a S. pneumoniae constituyen una explicación razonable para este fenómeno.³⁰ En apoyo a esta hipótesis, recientemente, uno de nosotros (CB) demostró que el suero de voluntarios recolectado 4 y 6 horas después de haber ingerido un comprimido de 500 mg de levofloxacina no sólo fue incapaz de evitar el desarrollo in vitro de una cepa de S. pneumoniae sensible a levofloxacina, sino que además seleccionó mutantes resistentes a dicha droga.³¹ Este hecho, probablemente, ha motivado nuevos ensayos clínicos destinados a evaluar la eficacia de 750 mg de levofloxacina.^32,33 Del mismo modo que para la levofloxacina, se describieron numerosos fracasos terapéuticos con macrólidos en casos de NAC producida por neumococo, especialmente con azitromicina.^34-37 Esto motivó la revisión de la farmacodinámica de los macrólidos, y las pruebas sugieren que la deficiencia de los niveles séricos de azitromicina, en comparación con claritromicina, podría ser responsable de los fracasos terapéuticos en neumonías complicadas o bacteriémicas, sobre todo con cepas de neumococos con el mecanismo de resistencia ermB.³⁸ Bantar y col.³¹ demostraron en un estudio farmacodinámico ex vivo que la azitromicina sólo resultó bactericida ante una cepa de neumococo sensible a macrólidos luego de 4 horas posdosis y que la velocidad de dicha acción bactericida fue inferior a la ejercida por amoxicilina/sulbactam, aun cuando la cepa presentaba sensibilidad disminuida a la penicilina (CIM, 0.5 μ g/ml). Esto podría explicar los casos de “bacteriemia de brecha” observados durante el tratamiento con azitromicina en pacientes con NAC bacteriémica.³⁴ Un hecho curioso es la recomendación de doxiciclina para el tratamiento oral de pacientes con NAC en muchas guías terapéuticas.^2,4,9,16 Es probable que esta recomendación tenga su origen en la sensibilidad in vitro de S. pneumoniae ante esta droga económica y a la eficacia demostrada en pacientes con NAC cuando dicho antibiótico se administró por vía endovenosa.^39-41 Sin embargo, no se conocen estudios clínicos controlados que apoyen el uso oral de esta droga para el tratamiento de pacientes con NAC⁴² y un estudio farmacodinámico reciente demostró que el suero de voluntarios que ingirieron un comprimido de 100 mg de doxiciclina fue incapaz de evitar el recrecimiento de una cepa de neumococo sensible a tetraciclina en estudios de “curvas de letalidad”.³¹ En suma, en función de las nuevas pruebas farmacodinámicas y de los fracasos terapéuticos descritos, continuamos desaconsejando el uso de azitromicina o doxiciclina por vía oral para el tratamiento de pacientes con NAC con sospecha de bacteriemia asociada, y consideramos que si se va a administrar levofloxacina, se debe utilizar una dosis diaria de 750 mg en lugar de 500 mg (véase más adelante).Nuevas modalidades terapéuticas
Recientemente se han sugerido nuevas formulaciones o nuevas dosis de drogas habituales para el tratamiento de la NAC.^13,32 En efecto, se ensayó una nueva formulación de amoxicilina/clavulanato (2 000 mg/125 mg) administrada cada 12 horas comparativamente con la formulación habitual (875 mg/125 mg) administrada 3 veces por día, sobre la hipótesis de contar con una opción terapéutica dirigida a los casos de NAC producidos por neumococos con alta resistencia a la penicilina. Sin embargo, tal como se expresó en el ítem de evolución de la resistencia, la escasa frecuencia de tales cepas malogró el objetivo de dicho estudio y la necesidad de esta formulación no puede establecerse actualmente, puesto que mostró la misma eficacia que la formulación estándar,¹³ la que incluso había demostrado previamente ser eficaz en un esquema de 2 tomas diarias.²³ Otra innovación es la sugerencia del aumento de la dosis diaria de levofloxacina de 500 mg a 750 mg. Un ensayo comparativo demostró su eficacia en tratamiento acortado (5 días en lugar de 10 días) de pacientes con NAC³² y un estudio posterior encontró que la proporción de pacientes hospitalizados con NAC que resolvieron los signos de infección (fiebre) dentro de los primeros 3 días fue mayor en la rama de 750 mg que en la de 500 mg (67.4% frente a 54.6%, respectivamente). Aunque dicho estudio fracasó en demostrar, por falta de evaluación, una disminución en el tiempo de internación.³³ Una diferencia apreciable que muestra el ConsenSur en relación con otras guías es la propuesta del uso de aminopenicilina/sulbactam, en lugar de ceftriaxona, como primera opción para el tratamiento de pacientes hospitalizados con NAC, con la esperanza de disminuir la selección de resistencia bacteriana en el ámbito hospitalario.¹ Recientemente se publicaron los resultados de la implementación de esta modalidad por parte de uno de nosotros (CB) en un hospital de Argentina. En dicha experiencia se incrementó paulatinamente a lo largo de 18 meses el uso de amoxicilina/sulbactam o ampicilina/sulbactam, administradas por vía endovenosa, en relación con el uso de ceftriaxona para el tratamiento de pacientes hospitalizados con NAC. El estudio demostró, por análisis de regresión simple, la asociación directa entre esta modificación y la disminución sostenida de la tasa de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR) y la de Enterobacter cloacae resistente a cefalosporinas de espectro extendido. Adicionalmente, se demostró una disminución del uso de vancomicina, asociada a la caída de la tasa de SAMR.⁴³ Por ese motivo, seguimos manteniendo la sugerencia expresada previamente en el documento del ConsenSur.¹
Un foco de discusión actual es la duración del tratamiento en pacientes con NAC. En la actualización de las guías de la IDSA se sugiere que los pacientes con NAC con respuesta favorable al tratamiento pueden suspender la terapia antimicrobiana luego de constatarse un período mínimo de 72 horas sin fiebre.¹⁶ Sin embargo, no existen suficientes estudios controlados que hayan abordado específicamente este punto. Esto fue expresado claramente por Mandell y File,⁴⁴ quienes analizaron las debilidades de los escasos estudios de terapia acortada para el tratamiento de la NAC^32,45,46 y abogaron enfáticamente por estudios prospectivos bien diseñados. Uno de estos autores mencionó los mismos trabajos en un editorial reciente propiciando el tratamiento acortado de la NAC, aunque ratificó su posición acerca de la carencia de estudios controlados en este campo.⁴⁷ Al igual que estos autores, consideramos que muchos casos de NAC leve a moderada no complicados podrían tratarse entre 5 y 7 días, en lugar de 10 a 14 días, pero también reconocemos la falta de estudios diseñados específicamente para corroborar esta impresión. Estos mismos investigadores también sugirieron la terapia combinada –principalmente un antibiótico betalactámico con un macrólido– para el tratamiento de la NAC bacteriémica⁴⁸ en un editorial alusivo a un estudio retrospectivo que mostró menor riesgo de mortalidad en aquellos enfermos con NAC bacteriémica por neumococos que fueron tratados con la combinación mencionada.⁴⁹ Por el contrario, Oosterheert y col.⁵⁰ cuestionan enfáticamente esta sugerencia, aludiendo a la falta de datos válidos para su sustento, conclusión a la que arribaron luego de realizar una revisión sistemática de todos los estudios que sustentaban esta recomendación. Posteriormente a dicha revisión se publicó el primer estudio prospectivo, que no mostró diferencias significativas en general entre terapia combinada y monoterapia en el tratamiento de la NAC bacteriémica por neumococo. Sin embargo, cuando los autores analizaron el subgrupo de los pacientes con NAC grave, hallaron diferencias significativas en la mortalidad a los 14 días entre los enfermos que se trataron con terapia combinada y con monoterapia (23.4% frente a 55.3%), aunque no observaron que dicha diferencia fuera atribuible a ninguna droga en particular.⁵¹ Sobre estas bases y en coincidencia con el documento previo del ConsenSur,¹ consideramos que sólo los pacientes con NAC grave deben ser tratados con terapia combinada en el inicio. En los pacientes en los que se documenta bacteriemia por neumococo, hecho que ocurre a las 48 a 72 horas de tratamiento, se puede adecuar la terapia con un solo antibiótico, puesto que el beneficio se obtendría en la fase temprana de la terapia.⁵²
Conclusión
La mayor parte de la información surgida desde la publicación del documento del ConsenSur¹ ratifican su contenido, con la excepción de la alarma regional por la aparición de casos de NAC grave producidos por SAMR-AC en Uruguay; así como la sugerencia de utilizar dosis de 750 mg de levofloxacina en lugar de 500 mg y la consideración de acortar la terapia en pacientes con NAC leve o moderada no complicada con buena evolución.
Los autores manifiestan:
Conflictos de intereses
CB está ejecutando ensayos clínicos para Wyeth y dicta conferencias financiadas por Bristol-Myers Squibb; DC dicta conferencias financiadas por Bristol-Myers Squibb; HB ha ejecutado ensayos clínicos para Pfizer, Aventis, Bayer, Roche y Bagó; AJ está ejecutando ensayos clínicos para Wyeth, Janssen-Cilag, Roche, Pfizer, Telavance y Wyeth; LB no expresa conflictos de intereses.

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