HEMATOLOGIC ABNORMALITIES OBSERVED IN PULMONARY TUBERCULOSIS

Abstract
To study the pattern of hematologic changes observed in TB patients, for revealing more characters of tuberculosis effects on hematopoietic system. Method: After obtaining a written consent from the cases, 2 cc bloods from basilic vein was obtained. This blood was sent to lab for further evaluations such as: HCT, Hb, MCV, MCH, platelet, diff and ESR. The tuberculosis skin tests were performed for all patients. Results: 218 patients were included in study. There were 64 female (67.4%) and 107 male (87%) patients that suffered from anemia. There was a significant difference regarding the amount of “Hb” in the two sexes (Pv = 0.003). Also the level of Hb was higher in older patients as compared to younger ones (Pv = 0.003). Meanwhile patients with positive PPD test had higher Hb levels (Pv = 0.001). Conclusion: Significant hematologic changes occur in process of smear positive pulmonary TB; the most common is normocytic anemia. Hb levels also differ in both the sexes.

Key words
Tuberculosis, hematologic, anemia

Artículo completo
Introducción
La tuberculosis (TBC) es una de las causas importantes de mortalidad y morbilidad. De acuerdo con las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, mil millones de personas adquirirán una nueva infección por Mycobacterium tuberculosis para fines de 2020 y se agregarían 35 millones de pacientes con TBC a la población mundial. Además, morirán 35 millones de personas por esta infección.¹Durante el curso de la enfermedad se comprometen todos los órganos, los cuales desarrollan una reacción inflamatoria. En consecuencia, se considera que la TBC es un proceso que compromete múltiples órganos. Una de estas complicaciones es la afectación del sistema hematológico, ya que sus diferentes manifestaciones son frecuentes. Los trastornos sanguíneos más comunes son la anemia normocrómica normocítica y la leucocitosis.^2-4 Además, han habido diversos informes sobre el aumento en la velocidad de sedimentación globular (eritrosedimentación, ESD) y de células mononucleares durante el proceso de diseminación de la TBC.⁵ Aunque la mayoría de los mecanismos responsables para los cambios arriba mencionados son de origen no inmunológico, las manifestaciones inmunológicas como la anemia inmunológica han ocurrido durante el proceso de la TBC.^6-8
A pesar del significado e importancia de los cambios hematológicos en la TBC, existen muy pocos artículos concernientes a este tema en las revistas científicas; en consecuencia, se deben realizar investigaciones y estudios adicionales para clarificar este problema. Decidimos estudiar el patrón de los cambios hematológicos observados en pacientes con TBC para revelar más características de los efectos de esta infección sobre el sistema hematopoyético.
Método de búsqueda
Lugar del estudio
Como unidad de derivación del Programa Nacional de TBC (NTP, National TB Program), el Hospital Massih Daneshvari es responsable del manejo de los casos nuevos de esta infección, de las TBC multirresistentes (TBC-MR) y de las TBC asociadas con trastornos de inmunodeficiencia (TBC/HIV) en el país. Las secciones diagnósticas y terapéuticas y los departamentos del hospital son: laboratorio de referencia de microbiología, unidad de broncoscopia, anatomía patológica, cirugía torácica y salas con pacientes infectados.
Método de estudio
Esta investigación tuvo diseño transversal. Durante un año (desde julio de 2003 a julio de 2004), todos los pacientes con TBC pulmonar confirmada mediante extendidos o cultivos positivos de reciente diagnóstico (de acuerdo con la definición de la OMS) fueron ingresados a las salas de pacientes infectados de este hospital y, si cumplían con los criterios de inclusión, ingresaron al estudio.Los criterios de inclusión fueron: edad mayor de 15 años; presencia de TBC pulmonar activa basada en las manifestaciones clínicas; características radiológicas compatibles con TBC pulmonar; extendido del esputo positivo (con tinción de Ziehl-Neelsen), y cultivos de esputo positivos en medio de Lowenstein-Jensen.
Los criterios de exclusión considerados fueron: sida, infección por HIV, falla hepática fulminante, insuficiencia renal, cualquier trastorno de la sangre conocido, neoplasias, enfermedades colagenovasculares, sarcoidosis, consumo de corticosteroides o de agentes inmunosupresores.
Pruebas hematológicas
Luego de que los pacientes dieran su consentimiento informado para la participación, se extrajeron 2 cm³ de sangre de la vena basílica. Estas muestras se enviaron al laboratorio para evaluaciones de hematocrito, hemoglobina, volumen corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media (HbCM), plaquetas y ESD. Es importante destacar que se midieron los parámetros hematológicos a través de un aparato de recuento celular (Sismex, fabricado en Japón) y se empleó el método de Westergreen para el cálculo de la ESD.
Con respecto a los parámetros de los glóbulos rojos, se determinaron los recuentos de leucocitos y la de los porcentajes de neutrófilos, monocitos y eosinófilos; la hemoglobina y la concentración de hemoglobina corpuscular media (HbCM) se calcularon en g/dl, y la ESD se midió como los mm/hr a la primera hora.
La anemia quedó definida como el valor de hemoglobinemia menor a 14 g/dl en hombres y 12 g/dl en mujeres.¹⁰
La anemia hipocrómica se consideró cuando los valores de CHbCM y de hemoglobina corpuscular media fueron menores de 36 y de 27, respectivamente. En la anemia microcítica, el VCM fue menor de 80, y en la macrocítica, mayor de 100.
Se consideró leucocitosis el recuento de glóbulos blancos mayor a 10 000, mientras que la linfopenia quedó definida por el recuento de linfocitos en sangre periférica menor a 1 800.
La trombocitopenia quedó definida como el recuento plaquetario por debajo de 150 000, mientras que los valores superiores a 450 000 fueron considerados como trombocitosis.¹¹
Pruebas cutáneas a la tuberculina (PPD)
Todas estas pruebas fueron efectuadas y leídas por una única persona. Se empleó el derivado proteico purificado (PPD) de M tuberculosis RT-23, preparado en el Instituto Razi, de Irán. La prueba fue realizada de acuerdo con los estándares mundiales.¹² Se consideró una induración igual o mayor a 10 mm como una prueba PPD positiva.
Variables de estudio
Además de los parámetros hematológicos se estudiaron y evaluaron otras variables como edad, sexo, tiempo desde el comienzo de los síntomas pulmonares hasta el diagnóstico definitivo de la TBC, nacionalidad y presencia de lesiones radiológicas cavitadas.
Análisis estadístico
Los datos recolectados se analizaron con el programa SPSS en su versión 11. Las variables nominales se midieron mediante la prueba de chi cuadrado, mientras que las variables continuas fueron calculadas por la prueba t (en casos de distribución normal) y la de Mann-Whitney (en presencia de distribuciones anormales). Para la evaluación de los odds ratio (OR) se empleó la prueba de Mantel-Haenzel. Se consideró un valor de p menor de 0.05 como aceptable y significativo desde el punto de vista estadístico.
Resultados
En esta investigación se estudiaron 218 pacientes, 123 hombres (56%), y las restantes fueron mujeres. La media de edad de los casos fue de 48 ± 21 años. La Tabla 1 muestra las variables y su relación con los parámetros hematológicos. Sesenta y cuatro mujeres (67.4%) y 107 hombres (87%) presentaron anemia. En relación con el tipo de anemia observado en los dos sexos, se obtuvieron los siguientes resultados:



Cambios hematológicos
Existió una diferencia significativa con respecto a la cantidad de hemoglobina en los dos sexos (p = 0.003). Además, su nivel fue más alto en pacientes de mayor edad en comparación con los más jóvenes (p = 0.003). Entretanto, los pacientes con una prueba PPD positiva tuvieron, también, valores de hemoglobinemia más elevados (p = 0.001).
En cuanto al valor de la concentración de la hemoglobina corpuscular media, se encontró una diferencia significativa en los grupos, por encima y por debajo de los 45 años (p = 0.005). Los pacientes con pruebas PPD positivas, tuvieron valores de la concentración de hemoglobina corpuscular media más altos (p = 0.001).
La nacionalidad también afectó los niveles de esta determinación, ya que se halló una diferencia significativa entre los pacientes iraníes y afganos (p = 0.4); los primeros, con valores más altos.
Se halló anemia en 107 hombres (87%) y en 64 mujeres (67.4%), con una diferencia significativa (p = 0.000). Nuestros resultados mostraron que la probabilidad de presentar anemia durante el curso de la TBC fue tres veces más alta en hombres en comparación con las mujeres (odds ratio = 3.38; intervalo de confianza 95% = 1.88-6.07).
Cambios en el recuento de glóbulos blancos
Se observó leucocitosis en 70 (32%) casos y leucopenia en 5 (2.2%). En el caso del recuento de glóbulos blancos se halló una diferencia significativa entre los grupos con PPD positiva en comparación con el de PPD negativa (p = 0.028). Existió la misma situación en cuanto a la edad, por encima y por debajo de los 45 años (p = 0.04). Ninguno de los pacientes tuvo linfopenia. Sin embargo, se detectó una diferencia significativa en el porcentaje de linfocitos en los pacientes que presentaban cavitaciones, que en aquellos que no las presentaban (p = 0.034). También se observaron diferencias significativas en el recuento de monocitos entre los pacientes con cavitaciones y sin ellas (p = 0.037); los pacientes con cavitaciones tuvieron monocitosis mayor.
Los participantes con PPD positivas presentaron niveles más elevados de eosinófilos y se encontró una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico en los eosinófilos entre los casos con PPD positiva y negativa.
Cambios en la ESD y en las plaquetas
Se observó trombocitosis en 32 pacientes (14.6%) y trombocitopenia en 8 (3.6%). De acuerdo con las variables investigadas, el recuento periférico de plaquetas fue significativamente más alto en los participantes menores de 45 años (p = 0.001) y también en aquellos de origen iraní (p = 0.009).
En cuanto a la ESD, 24 casos (11%) tuvieron valores de eritrosedimentación de 100 o más, mientras que en 40 (18.8%) el valor fue menor de 40. En relación con la evaluación de la asociación de las variables, no se observó una diferencia significativa entre los grupos descritos más arriba.
Discusión
Este estudio mostró que durante el proceso de la TBC pulmonar se producen cambios significativos en los parámetros hematológicos. El más importante de estos se observó en el nivel de hemoglobina, el cual fue significativamente más bajo en las participantes de sexo femenino en comparación con los hombres (p = 0.003). Es notorio que existe una situación similar entre las personas “sanas y normales”.¹¹
En total, el 77% (171 casos) presentó anemia, lo que apunta hacia su elevada incidencia en pacientes tuberculosos. Una investigación dirigida por Araugo¹³ demostró niveles bajos de hemoglobinemia (11.4 ± 1.9) en TBC, resultado muy similar a nuestros hallazgos. Sus informes también hallaron diferencias significativas entre los sexos, es decir, niveles más altos en el sexo masculino.
También hallamos que los pacientes con TBC tenían cifras menores de concentración de hemoglobina corpuscular media, hecho que fue señalado y confirmado por Araugo.
En pacientes con pruebas de PPD positivas o negativas, ambos parámetros –hemoglobinemia y concentración de la hemoglobina corpuscular media– mostraron diferencias significativas. Esto podría deberse a la relación indirecta que se presenta en la desnutrición o la disminución de la ingesta de hierro o a la grave reacción inflamatoria que tiene lugar en el organismo durante la enfermedad.
Este estudio muestra que se presenta leucocitosis en el 30% de los pacientes con TBC y que la mayoría de los casos tienen recuentos normales de glóbulos blancos; este último punto es incompatible e incoherente con otros artículos publicados en este aspecto.¹⁴
Resulta digno de mención que, sobre la base de los resultados de esta investigación, los pacientes con la forma cavitaria de TBC pulmonar tienen un recuento promedio de glóbulos blancos que es superior a aquellos que presentan la forma no cavitaria de la infección (p = 0.014). Riedel observó, en una investigación, que cuando las células polimorfonucleares se ponen en contacto con varios genes de la micobacteria causante, se secretan ciotoquinas como IL-8 y la proteína inflamatoria de los macrófagos 1α, lo que provoca un agregado mayor de macrófagos y de polimorfonucleares en la región. Esto podría explicar los elevados recuentos de glóbulos blancos que se observan en las lesiones cavitarias.^15-16
Las anormalidades observadas en los recuentos de plaquetas durante el proceso de la enfermedad tuberculosa son notables e interesantes. Se observó trombocitosis en 15% de los casos, lo que podría ser un trastorno serio que conduzca a la aparición de varios trastornos trombóticos. Existen varios informes acerca del incremento en el número de casos de trombosis venosa profunda de los miembros inferiores en pacientes con TBC.^17-18 Por otro lado, en el 4.3% de los casos se evidenció trombocitopenia, una proporción pequeña del total. Madkailar y col.¹⁹ describieron la trombocitopenia autoinmune durante el curso de la infección tuberculosa.
Nuestro estudio mostró que las personas mayores de 45 años tuvieron un recuento plaquetario significativamente más bajo en comparación con aquellos menores de esta edad (p = 0.001). De esta manera, este hecho señala que la trombosis vascular debe ser considerada como muy grave en este grupo etario, es decir, en los menores de 45 años. La cuestión sobre si las plaquetas tienen un papel defensor adicional aparte de la hemostasia durante la infección todavía no está aclarada. Sin embargo, en un estudio realizado por Yeoman, el papel defensivo de las plaquetas fue enfatizado y recalcado.²⁰
La evaluación de la eritrosedimentación evidenció que solamente unos pocos casos presentaron valores superiores a 100, y que el valor promedio de esta determinación fue de 64. Además, el 18.8% de los pacientes tuvieron cifras menores de 40. En consecuencia, de acuerdo con los datos presentados, el valor normal de la eritrosedimentación no es un factor fidedigno importante para la exclusión de procesos inflamatorios como la TBC.
Por último, en relación con los niveles de hemoglobinemia y los diversos cambios celulares observados en los pacientes con PPD positiva y negativa, parece que deben llevarse a cabo investigaciones inmunológicas adicionales para aclarar el papel de las citoquinas en los cambios hematológicos observados. Además, el aumento en el número de glóbulos blancos que se observa en las formas cavitarias necesita evaluaciones más exhaustivas. Mientras tanto, la trombocitosis y su posible papel defensivo en los pacientes con TBC deben ser investigados con mayor profundidad.
Conclusión
En las TBC pulmonares con cultivos o extendidos positivos tienen lugar cambios hematológicos significativos; la anemia normocítica es el más común. Los niveles de hemoglobinemia difieren entre ambos sexos. Además las células del sistema de defensa muestran cambios significativos en individuos con la forma cavitaria de la enfermedad. Un valor de eritrosedimentación mayor de 40 es un hallazgo muy común durante el proceso de la TBC pulmonar y por último, la trombocitosis tiene lugar en un número significativo de pacientes.
Los autores no manifiestan conflictos.

Bibliografía del artículo

1. Fact Sheet no 104, www.who.int/mediacentre/factsheets/who104/en/print/html.
2. Crofton I J, Horne N, and Miller F. Clinical tuberculosis. Chile. McMillan Education editor, 1992, PP; 124-130.
3. Jenkins PF, Williams TD and Campbell IA. Neutropenia with each standard antituberculosis drug in the same patient. Br. Med. J. 280:1064-1070, 1980.
4. Turaut M, Uzun O, Kelkitli E, et al. Pulmonary tuberculosis associated with autoimmune hemolytic anemia: An unusual presentation. Turk J Haematol 2002; 19(4) 477-480.
5. Chakrabarti AK, Dutta AK, Dasguptu B, et al. Haematological changes in disseminated tuberculosis, Indian Journal of tuberculosis. 1995.
6. Siribaddane SH, Wigesundera A. Autoimmune haemolytic anemiaresponding to anti tuberculosis treatment. Trop Doc 1997; 27:243-4.
7. Kuo PH, Yang PC, Kuos S, et al. Severe immune hemolytic anemia in dissemirated tuberculosis with response to antituberculosis therapy. Chest 2001; 119:1961-3.
8. Blance P, Rigolet A, Massault PP, et al. Autoimmune hemolytic anemia revealing miliory tuberculosis. J In fect 2000; 40:292.
9. Treatment of Tuberculosis, Guidelines for national programs, WHO, CDS, TB, 2003. 313:22-27.
10. Green GB, Harris IS, Lin AG. The Washington Manual of Medical therapeutics, 31 sted.
11. Richard lee, John Foerster, John Lukens. Wintrobe's clinical hematology. 10^th ed, 1998; Williams & Wilkins. 908-930.
12. Arnadottir T, Rieder HI, Trebug A, et al. Guidelines for conducting tuberculin test surveys in high prevalence countries. Tuber lung Dis. 77:1-20, 1996.
13. Araujo Z, Fernandez Delarrea C, Lopez D, et al. Hematologic values among warao Indians with tuberculosis from the Orinoco delta of Venezuela, acta cientifica veneezolana, 2003; 54:247-253.
14. Iseman MD. A clinician's Guide to tuberculosis, lippin cott Williams 8 wilkins, 2000, 11 ed. Page 13.
15. Riedel DD, Kaufmann SHE. Chemokine secretion by human polymorphonuclear granalocytes after stimulation with mycobacterium tuberculosis and lipoarabinomannan. Infect Immun 1997; 65:4620-4623.
16. Kasaharak, Sato I, Ogura K, et al. Expression of chemokines and induction of rapid cell death in human blood neutrophiles by Mycobacterium tuberculosis. J infect Dis 1998; 178:127-137.
17. Turken O, Kunter E, Sezer M, et al. Hemostatic changes in active pulmonary tuberculosis. Int J tuberc lung Dis. 2002; 6(10):927-32.
18. Robson SC, White NW, Aronson I, et al. Acute – phase response and the hypercoagulable state in pulmonary tuberculosis, Bri Jour Haemato, 1996, 93(4):943.
19. Madkaikar M, Ghosh K, Jijina F, et al. Tuberculosis and immune thrombocytopenia, Hematologica 2002; 87:(08) ELT 38.
20. Yeaman MR. The role of platelets in antimicrobial host defense. Clin infect Dis 1997; 25:951-970.