Autor: William Carpenter Columnista Experto de SIIC Institución: Department of Psychiatry University of Maryland School of Medicine Artículos publicados por William Carpenter

Conclusión breve
El diseño de un estudio científico debe ser correcto y deben existir razones suficientes para anticipar que las ventajas que se puedan obtener con el uso del placebo son razonables y están en relación con el riesgo de los participantes.

Resumen

Se debate el uso del placebo en la investigación clínica cuando se cuenta con un tratamiento estándar. La Declaración de Helsinki es utilizada como un estándar por los críticos de los estudios controlados con placebo. Se revisan y critican los componentes de la Declaración de Helsinki relativos al uso de placebo, incluida la Aclaración de 2002. La Aclaración permite el uso de un placebo en algunas circunstancias en las que ya existe un tratamiento estándar. Se proporcionan algunos lineamientos para la elaboración de un criterio ético sobre los estudios con placebo. La esquizofrenia es utilizada como ejemplo de enfermedad en la cual el uso de un placebo está algunas veces justificado; se ilustra asimismo la complejidad del criterio. Otros estándares internacionales, particularmente aquellos del Council for International Organizations of Medical Sciences (Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas [CIOMS]), son preferibles a los criterios de Helsinki.

Palabras clave
Placebo, ética, esquizofrenia, Helsinki, investigación

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Especialidades
Principal: Bioética, 
Relacionadas: Farmacología, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
William T. Carpenter, M.D. University of Maryland School of MedicineDepartment of Psychiatry. PO Box 21 247. Baltimore, Maryland 21228. EE.UU.

Patrocinio y reconocimiento
El estudio del Dr. Carpenter fue subvencionado por las becas P30MH068580 del Advanced Center for Intervention and Services Research y 2R01MH058898-6 del Research Ethics in Schizophrenia ambos pertenecientes al National Institute of Mental Health. También por las becas del VA Capitol Network (VISN 5) Mental Illness Research, Education, and Clinical Center (MIRECC), y USPHS, DA09406 y DA 76013 del National Institute of Drug Abuse.
El trabajo del Dr. Levine fue subvencionado parcialmente por la beca 1 P30 MH 62294-01 A1 del National Institute of Mental Health y por la Patrick and Catherine Weldon Donaghue Medical Research Foundation.

ETHICAL ISSUES IN RESEARCH WITH PLACEBO CONTROL DESIGNS

Abstract
The use of placebo in clinical research where a standard treatment is available is debated. The Declaration of Helsinki is used as a standard by critics of placebo controlled studies. The Declaration of Helsinki components relevant to placebo use are reviewed and critiqued, including the 2002 Clarification. The Clarification permits the use of placebo in some circumstances where standard treatment exists. Guidelines for making ethical judgements on placebo studies are given. Schizophrenia is used as an example of a disease where placebo use is sometimes justified, and complexity of judgement is illustrated. Other international standards, particularly those of the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) are preferred to Helsinki.

Key words
Placebo, ethics, schizophrenia, Helsinki, research

Artículo completo
Uno de los temas más polémicos en el campo de la ética de la investigación es el uso de controles con placebo cuando se evalúan las hipótesis de eficacia en los ensayos clínicos. Los opositores a los estudios que utilizan sustitución por placebo a menudo citan la Declaración de Helsinki como un estándar ético establecido que prohíbe este diseño si existe un tratamiento reconocido y efectivo para la afección en estudio. No obstante, esta Declaración no se apoya en autoridad regulatoria alguna y sus principios no han sido seguidos en la mayoría de las naciones industrializadas. Ciertamente, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos recientemente ha propuesto una enmienda a sus regulaciones, que las exime de toda referencia a la Declaración (Federal Register 69 (Nº 112): 32467-32475, 2004). En realidad, la posición de Helsinki sobre los controles con placebo ha sido interpretada como una prohibición con serias imperfecciones, que no acierta en considerar realidades y matices de la investigación clínica. Una aclaración reciente de la Declaración, aunque poco clara, podría haber sido interpretada como un instrumento para corregir los principales defectos percibidos. Nosotros (Paul Appelbaum, experto en consentimiento informado; Robert Levine, experto en ética de la investigación, y Will Carpenter, investigador clínico y especialista en esquizofrenia) aprovechamos esta oportunidad para publicar una crítica, en la cual utilizamos la esquizofrenia para ilustrar las complejidades clínicas consignadas por los investigadores, y sugerimos las circunstancias en las cuales, de acuerdo con lo que interpretamos de la Aclaración de 2002,¹ los estudios controlados con placebo podrían cumplir con los estándares señalados por la Declaración. Aunque otros documentos internacionales proporcionan una guía para los abordajes éticos de las tareas de investigación que incluyen controles con placebo, nosotros señalamos a Helsinki por ser tan frecuentemente citada como una entidad autorizada para rechazar ensayos clínicos controlados con placebo. La International Conference on Harmonization (ICH) y las International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects (Guías Eticas Internacionales para la Investigación Biomédica en Humanos) del Council for International Organizations of Medical Sciences (Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas [CIOMS])^2,3 son documentos superiores (en muchos aspectos, no sólo con respecto a los placebos). Luego de resumir la crítica a Helsinki que hemos publicado, presentaremos pasajes relevantes del CIOMS para mostrar cómo sus contribuciones concuerdan mucho más claramente con lo que nosotros consideramos una política ética acertada sobre el uso de los controles con placebo.
Primero notamos que la posición de Helsinki sobre los placebos estaba basada en dos normas morales: primero, que a ningún paciente debe negársele el mejor tratamiento disponible, y segundo, que las responsabilidades éticas del médico en la investigación clínica son esencialmente las mismas que las que tiene en la práctica clínica. El Artículo II.3 de Helsinki 1996 establece:
“En cualquier estudio médico, a cada paciente –incluidos aquellos del grupo control, en el caso de que éste existiera– se le debe asegurar el mejor método diagnóstico y terapéutico comprobado. Esto no excluye el uso de placebos inertes en estudios sobre trastornos para los cuales no existen métodos diagnósticos o terapéuticos comprobados.”
Esta norma habría impedido la evaluación de cualquier nuevo tratamiento en un ensayo clínico en el cual a algún participante se le hubiese denegado “el mejor tratamiento disponible”. En general, no se puede evaluar un nuevo fármaco a menos que los pacientes sujetos a la investigación estén de acuerdo con abstenerse del uso del tratamiento farmacológico estándar durante toda la duración del estudio. La aplicación de esta norma habría impedido la formulación de nuevos fármacos antihipertensivos una vez que los bloqueadores ganglionares fueron aceptados como eficaces, porque cada sujeto debería haber recibido el fármaco ya establecido. Es fácil entender por qué la Declaración, aunque frecuentemente citada, no fue seguida en los países dedicados a la elaboración de nuevos tratamientos. La estricta adhesión a la Declaración habría representado un impedimento para todo avance terapéutico.
En 2000, el Artículo II.3 fue reemplazado por el nuevo Artículo 29: “Los beneficios, riesgos, cargas y efectividad de un nuevo método deben ser evaluados en comparación con los mejores métodos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos en uso. Esto no excluye el uso del placebo, o la omisión del tratamiento, en estudios en los cuales no existe ningún método profiláctico, diagnóstico o terapéutico comprobado”.
Si bien permite comparar un tratamiento en investigación con otro ya establecido, el nuevo artículo todavía prohíbe los controles con placebo a pesar de lo limitada que pueda ser la efectividad del tratamiento establecido, o de qué tan serios puedan ser sus riesgos. Notamos que esta versión de Helsinki daba “igual peso moral a la sustitución de la insulina por un placebo en la diabetes que a la sustitución de una aspirina por placebo en un estudio sobre la cefalea”.
Los estudios controlados con placebo para evaluar la hipótesis de eficacia de un fármaco en investigación son intrínsecamente más eficientes que aquellos que realizan la evaluación mediante la comparación con un fármaco efectivo. La hipótesis de eficacia es evaluada más decisivamente si se aplica a una menor cantidad de sujetos expuestos al riesgo potencial del fármaco en experimentación. Dadas las sustanciales ventajas, en muchas circunstancias, de los diseños de estudios controlados con placebo, la prohibición de los placebos debe contar con protecciones de seguridad compensatorias. Sólo mediante la evaluación de la propuesta específica puede determinarse si un diseño controlado con placebo tiene un perfil de seguridad aceptable. La sustitución de un tratamiento quimioterapéutico efectivo por un placebo en una enfermedad maligna será apreciada de modo diferente de la sustitución de un agente antihipertensivo por un placebo en un estudio sobre hipertensión leve. El hecho de que los controles con placebo sean más eficientes no es determinante desde un punto de vista ético, salvo cuando se trata de ensayos de fármacos para afecciones o circunstancias en las cuales la discontinuación de un tratamiento reconocidamente efectivo representa un riesgo pequeño, o ningún riesgo, para el paciente-participante. En otros casos, la validez científica es el factor decisivo a ser considerado, junto con los riesgos que se entienden como aceptables, y en proporción a la importancia del estudio.
En un intento de señalar estas preocupaciones, la World Medical Association (WMA) aprobó la siguiente aclaración en octubre de 2002.
“La WMA reafirma su posición en cuanto a que se debe tener extremo cuidado cuando se hace uso de ensayos controlados con placebo y que, en general, esta metodología sólo debería ser empleada en ausencia de una terapia comprobada. No obstante, un ensayo controlado con placebo podría ser éticamente aceptable, aun en caso de disponerse de una terapia comprobada, en alguna de las siguientes circunstancias:
Cuando por razones metodológicas convincentes y científicamente sólidas, su uso es necesario para determinar la eficacia o seguridad de un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico;
o
en la investigación de un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico para una afección de importancia menor, en la cual los pacientes que reciben el placebo no estarán expuestos a ningún riesgo adicional ni a daños serios o irreversibles.
Se debe adherir a todas las otras contribuciones de la Declaración de Helsinki, especialmente las referentes a la necesidad de una revisión ética y científica apropiada.” (Sitio de la WMA: http://www.wma.net/e/home.html.)
Appelbaum, Levine y yo escribimos: “Esta Aclaración limita el mandato contra la sustitución de un tratamiento comprobado por un placebo. Los ensayos clínicos con un grupo de control con placebo estarían éticamente justificados cuando existen buenas razones para el uso del placebo o si la afección en estudio es ‘menor’ y el riesgo adicional es desdeñable. Esto es un importante reconocimiento a la distinción moral entre las diferentes circunstancias en las que podrían utilizarse placebos. Esto requeriría una revisión, caso por caso, de las justificaciones para el uso de un placebo, de un proceso sensible al método científico, y de la evaluación de los riesgos específicos sobre la base de la selección de los sujetos y los procedimientos que tienden a reducir los riesgos”. Esta posición pone a Helsinki más en concordancia con otros estándares éticos. Sin embargo, la Aclaración no define “razones... de fuerza mayor”, en contraste con el CIOMS (véase abajo). La Aclaración, notablemente, señala lo que nosotros vemos como la equivocada prohibición categórica del placebo, incluso cuando se contara con un tratamiento solo parcialmente efectivo y sin tener en cuenta el grado de riesgo inherente. Los artífices de las posturas de Helsinki parecen asumir que los profesionales a cargo de la investigación tienen las mismas obligaciones para con los pacientes individuales que los médicos en su práctica clínica. Es importante apreciar las diferencias en la ética de la investigación clínica. Los investigadores tienen la obligación de reducir el riesgo, incrementar la seguridad y proporcionar asistencia médica durante la participación en el proyecto de investigación. Pero también tienen la obligación de generar conocimiento científico. Esto conlleva a algunas prácticas que son inaceptables en la atención médica de rutina. Por ejemplo, la asignación de un tratamiento al azar, el desconocimiento por parte de médicos y pacientes del tratamiento que se está administrando o la sustitución de un tratamiento activo por un placebo. Los fundamentos morales para estas desviaciones de la ética profesional usual se relacionan con el valor social del nuevo conocimiento y con la obligación que tienen los profesionales de dispensar un mérito científico como justificación para convocar la participación de seres humanos. Esto no justifica todos los diseños controlados con placebo. Debe existir una necesidad científica convincente para el diseño con placebo, además de un criterio ético de que el equilibrio riesgo/beneficio es aceptable y está en proporción con el mérito científico. Desde este punto de vista, el uso del placebo en los ensayos clínicos no es rutinario, pero debe proporcionar sustanciales ventajas científicas si se lo implementa junto con medidas adecuadas para reducir los riesgos.
Los ensayos clínicos en la esquizofrenia pueden ilustrar las sutilezas y desafíos con que se enfrenta el investigador clínico. Si se adopta un protocolo de investigación válido así como algunos participantes expresamente voluntarios, informados y competentes (o representantes legalmente autorizados que pueden desempeñarse de tal manera), ¿cómo podrían evaluarse los riesgos de la sustitución por placebo En el artículo original, se discutieron cuatro puntos.
1. La sustitución de la medicación activa por un placebo tiene repercusiones sobre algunos aspectos de la enfermedad, pero no sobre todos. Los resultados a largo plazo, relacionados con la capacidad funcional y la calidad de vida, por ejemplo, tienen escasa relación con los síntomas psicóticos positivos. Más bien, los resultados funcionales insatisfactorios se asocian con los síntomas negativos primarios y el daño cognitivo. Los fármacos antipsicóticos aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia no son eficaces para estos aspectos críticos de la enfermedad.
2. El uso de placebo no requiere la interrupción de todos los otros aspectos del tratamiento. En efecto, las intervenciones psicosociales, que reducen los síntomas e incrementan la estabilidad y las capacidades funcionales, frecuentemente se enriquecen en los ensayos clínicos. Una expresión sintomática transitoria puede tratarse mediante medicación adjunta. El estudio puede ser diseñado con un bajo umbral para la intervención con una medicación antipsicótica. En general, de esta manera se disminuye el riesgo de la participación en el ensayo.
3. La respuesta a la medicación en los pacientes esquizofrénicos puede variar considerablemente. El riesgo de sustituir la medicación activa por un placebo en los pacientes con poca respuesta –precisamente el grupo de mayor interés para la formulación de nuevos tratamientos– es menor que el que se presentaría en los pacientes con buena respuesta. El Artículo 29 de la Declaración no acierta en distinguir entre estos grupos.
4. En los ensayos clínicos podrían estructurarse garantías para disminuir los riesgos que enfrentan los participantes. El control cuidadoso de los participantes permite la rápida implementación de la medicación activa ante los primeros signos de exacerbación de los síntomas o, en el caso del diseño de un tratamiento agudo, el control permite intervenir si la reducción de los síntomas y el manejo del paciente progresan con demasiada lentitud. Un plan clínico que combine el placebo con un control cercano y una rápida intervención farmacológica, lo cual se describe como un procedimiento de “escape clínico”, podría tener mayores riesgos que la medicación concurrente; sin embargo, tiene una seguridad sustancialmente mayor que la que muchos críticos suponen cuando equiparan el uso del placebo con la discontinuación de “todo” tratamiento.
En el artículo completo citamos la amplia evidencia existente de que los diseños de estudios controlados con placebo no están asociados ni con consecuencias adversas en el largo plazo ni con riesgo de suicidio incrementado para los participantes esquizofrénicos. El uso de placebo presenta una serie de riesgos; incluso aquellos diseños en los cuales es razonable convocar la participación de algunos sujetos que aceptarían voluntariamente tales riesgos en beneficio de un conocimiento avanzado sobre su enfermedad. Circunstancias similares se presentan en otras enfermedades en las cuales la sustitución por placebo amerita consideración.
Dadas las mencionadas consideraciones, proponemos algunos criterios a ser utilizados por los investigadores y consejos de revisión para determinar si un determinado protocolo cumple con los estándares de la Aclaración 2000.
1. Debe existir una hipótesis plausible de que el tratamiento en experimentación tendrá o bien mayor eficacia o bien menores efectos colaterales, comparado con el tratamiento en uso; o que será efectivo para ciertos aspectos de la enfermedad para los cuales el tratamiento estándar no ha demostrado ser eficaz.
2. Debe existir la suficiente incertidumbre con respecto a la eficacia, para justificar un ensayo clínico.
3. El diseño científico debe ser correcto y deben existir buenas razones para anticipar que los miembros de la comunidad clínica de expertos considerarán que los resultados son convincentes.
4. Deben existir razones convincentes para el uso del placebo. Entre éstas, podrían incluirse las siguientes: si no se puede presumir que la medicación estándar es efectiva para la población de la cual se tomó la muestra; si la afección en estudio es susceptible de presentar sustanciales fluctuaciones en su gravedad, o bien de evolucionar hacia la remisión espontánea; si las técnicas de evaluación que se utilizan en el estudio son indefectiblemente imprecisas; si mediante el uso del placebo es posible una reducción sustancial de los riesgos inherentes a la exposición a intervenciones experimentales; o si como resultado de determinar más rápidamente si la intervención experimental es efectiva, es posible obtener beneficios sustanciales.
5. La selección de los participantes debe minimizar la posibilidad de que se presenten consecuencias adversas serias; los participantes deben ser capaces de otorgar un consentimiento informado voluntario o contar con el consentimiento otorgado por un representante adecuado.
6. Las ventajas que factiblemente se puedan obtener mediante el uso del placebo, deben ser razonables o proporcionales al riesgo al que se someten los participantes. El análisis de la ecuación riesgo/beneficio requiere un criterio complejo, que tenga en cuenta la eficacia y los efectos adversos de los tratamientos existentes; la probabilidad de respuesta a los tratamientos en uso por parte de la cohorte particularmente en estudio; la probabilidad de que los miembros de esta cohorte experimenten consecuencias adversas ocasionadas por la sustitución por placebo, así como la intensidad y duración de tales consecuencias; si se ha minimizado el número de sujetos que reciben el placebo, así como la duración de su uso; la disponibilidad de otras formas terapéuticas durante el estudio, y su potencial para mitigar las consecuencias adversas; los procedimientos con que se cuenta para un control estrecho de los participantes y para una rápida restitución del tratamiento activo, y la probabilidad de que las consecuencias adversas puedan ser eliminadas o revertidas mediante la reinstauración del tratamiento que se ha interrumpido.
En conclusión, expusimos: “El abordaje simplista adoptado por los autores de Helsinki 2000, no acertó en tener en cuenta el valor que la identificación de formas terapéuticas más efectivas y menos perjudiciales tiene para las poblaciones afectadas, como tampoco la utilidad de los placebos para la consecución de estos objetivos. La versión 2000 de la Declaración fracasa en reconocer diferentes métodos que pueden reducir el riesgo y mejorar la atención médica durante los ensayos controlados con placebo. Al rechazar la propuesta de Helsinki 2000 de excluir categóricamente el uso del placebo, y en cambio favorecer la consideración caso por caso del mérito científico, el riesgo real, los métodos de reducción del riesgo y el interés que los pacientes tienen en un conocimiento avanzado de su propia enfermedad, la Aclaración 2002 de la Declaración de Helsinki representa un fundamento más razonable de la justificación ética y la regulación legal del uso del placebo en la investigación clínica”.
Por supuesto, la Declaración de Helsinki no es de ninguna manera el único documento internacional que se refiere a la investigación clínica. En muchos aspectos, como concluyó la FDA, los estándares de la ICH son preferibles. Las International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects del CIOMS son comparables a la ICH en cuanto a la justificación ética del control placebo. Recomendamos la conformidad con el CIOMS, dado que éste es mucho más completo que la ICH; proporciona en su comentario una enunciación mucho más clara que la de Helsinki, en lo referente a las circunstancias en que los controles con placebo pueden estar justificados desde un punto de vista ético. Los pasajes relevantes son: (para un análisis ulterior, véase Levine⁴).
La guía 11 afirma, en parte: “Como regla general, los participantes incluidos en el grupo control de un ensayo sobre una intervención diagnóstica, terapéutica o preventiva deberán recibir una intervención establecida efectiva con anterioridad. En algunas circunstancias, el uso de un elemento de comparación alternativo como un placebo o el ‘no tratamiento’ podría ser éticamente aceptable.
“El placebo puede ser usado:
- cuando no existe una intervención establecida;
- cuando la interrupción de una intervención establecida efectiva expusiera a los sujetos a una incomodidad temporaria, a lo sumo, o a un retraso en el alivio de los síntomas;
- cuando el uso de una intervención establecida efectiva como elemento de comparación, no proporcionara resultados científicamente confiables y el uso del placebo no significara para los participantes ningún riesgo de daño serio o irreversible.”
En su Comentario sobre estas guías, el CIOMS establece:
“Control con placebo cuando el control activo no proporcionara resultados confiables.” Un fundamento lógico relacionado, aunque distinto, para el uso de un control con placebo en vez de una intervención establecida efectiva, es que la experiencia documentada con esta última sea insuficiente como para representar una comparación científicamente confiable con la intervención en estudio; es en consecuencia difícil, y hasta imposible, diseñar un estudio científicamente confiable sin la utilización de un placebo. No obstante, esto no siempre es un fundamento éticamente aceptable para privar de una intervención establecida efectiva a los sujetos control que participan en los ensayos clínicos; sólo cuando de este modo los sujetos no fueran expuestos a ningún daño serio, especialmente un daño irreversible, tal conducta sería éticamente aceptable. En algunos casos, la afección a la cual la intervención está dirigida (por ejemplo el cáncer o el HIV/sida) es demasiado seria como para privar a los sujetos control de una intervención establecida efectiva.
Este último fundamento (“cuando el control activo no proporcionara resultados confiables”) difiere del anterior (“ensayos que implican sólo riesgos menores”) en el aspecto que enfatiza. En los ensayos que implican sólo riesgos menores, las intervenciones con propósitos de investigación son sobre trastornos relativamente triviales, como el resfrío común o la pérdida del cabello; la abstención de una intervención establecida efectiva durante toda la duración del ensayo, sólo priva a los sujetos control de beneficios menores. Es por esta razón que el uso de un diseño controlado con un placebo no carece de ética. Aun cuando el diseño de un ensayo con un control activo, denominado “no inferior” o “de equivalencia”, fuera posible, el uso de un diseño controlado con placebo no carecería de ética. De cualquier modo, el investigador debe asegurar al comité de ética que la seguridad y los derechos humanos de los participantes serán completamente protegidos, que los participantes prospectivos serán cabalmente informados acera de los tratamientos alternativos y que el propósito y diseño del estudio son científicamente correctos. Desde el punto de vista ético, la aceptabilidad de tales estudios controlados con placebo se incrementa a medida que disminuye el período durante el cual se utiliza el placebo, y cuando el diseño del estudio permite un cambio hacia el tratamiento activo (“tratamiento escape”) en caso de presentarse síntomas intolerables.
Los criterios que proponemos arriba son enteramente congruente con los estándares del CIOMS.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

Bibliografía del artículo

1. Carpenter WT, Appelbaum PS, Levine RJ. The Declaration of Helsinki and clinical trials: A focus on placebo-controlled trials in schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 2003, 160:356-362.
2. Levine RJ. Revision of the CIOMS International Ethical Guidelines: A progress report. In: Biomedical Research Ethics: Updating International Guidelines: A Consultation. Edited by Levine RJ, Gorovitz S, Gallagher J. Geneva, Council for International Organizations of Medical Sciences, 2000, pp 4-15.
3. CIOMS: International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects, Council for International Organizations of Medical Sciences, Geneva, 2002.
4. Levine RJ. Placebo controls in clinical trials of new therapies for which there are known effective treatments. In: The Science of the Placebo: Toward an Interdisciplinary Research Agenda. Edited by Guess HA, Kleinman A, Kusek JW, Engel LW. London, British Medical Journal Books, 2002, pp 264-280.