Autor: Trapani Gianni, Lydia Columnista Experto de SIIC Institución: Dipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie Emergenti Palermo, Italy Artículos publicados por Trapani Gianni, Lydia

Conclusión breve
El carcinoma hepatocelular es el tumor maligno primario de hígado más frecuente en el mundo, presenta variaciones geográficas y se asocia con diversos factores de riesgo.

Resumen

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor maligno primario de hígado más frecuente. A nivel mundial, es uno de los cánceres más comunes y una de las causas principales de muerte. Existen diferencias geográficas considerables en la distribución de los casos nuevos, ya que el tumor afecta principalmente a personas de países en vías de desarrollo donde el virus de la hepatitis B (VHB) es endémico. Sin embargo, se ha informado una tendencia alcista en las tasas de esta neoplasia en países desarrollados, probablemente debido a la diseminación de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) observada en los últimos años. Por otra parte, el incremento en la incidencia de enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad y asociadas con la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la cual es una causa potencial de cirrosis, también podría ser responsable de nuevos casos en el futuro cercano. Aparte de otros factores de riesgo menores como la aflatoxina B1, el alcohol, la hemocromatosis y el déficit de alfa-1 antitripsina, las infecciones por VHB y VHC todavía desempeñan un papel principal en la patogénesis del CHC, ya que representan más de las tres cuartas partes de todos los casos mundiales. Se hallan en marcha estudios moleculares para identificar las funciones de las proteínas complejas relacionadas con los virus que podrían provocar la transformación maligna de las células infectadas. La historia natural del CHC es, aún hoy, difícil de interpretar debido a que su patrón de crecimiento varía ampliamente de un tumor a otro y el pronóstico clínico depende siempre de la combinación de varios factores: tamaño tumoral, función hepática residual y calidad de vida del paciente.

Palabras clave
Carcinoma hepatocelular, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, esteatohepatitis no alcohólica

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/71009

Especialidades
Principal: Gastroenterología, Oncología, 
Relacionadas: Anatomía Patológica, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Prof. Giuseppe Montalto. Dipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie Emergenti. Via del Vespro n° 141, 90127 Palermo, Italia Montalto, Giuseppe

Patrocinio y reconocimiento
Este trabajo fue financiado parcialmente por un subsidio del Italian Ministry for Technological and Scientific Research (MURST) otorgado a G.M.

HEPATOCELLULAR CARCINOMA, HEPATITIS C VIRUS, HEPATITIS B VIRUS, NON ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS

Abstract
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary malignant tumor of the liver. Worldwide it remains one of the most common cancers and a leading cause of death. There are considerable geographical differences in the distribution of new cases, as it mostly affects people in developing countries where hepatitis B virus (HBV) is endemic. However, a trend of increasing rates of HCC has been reported by several developed countries, probably due to the spread of hepatitis C virus (HCV) infection seen in recent years. Moreover, the increase in the incidence of obesity-related metabolic diseases associated with non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which is a potential cause of cirrhosis, could also be responsible for new cases in the near future. Apart from some other minor risk factors such as aflatoxin B1, alcohol, hemochromatosis and α₁ anti-trypsin deficiency, hepatitis B and hepatitis C virus infections still play a major role in the pathogenesis of HCC, accounting for more than three-quarters of all cases worldwide. Molecular studies are still under way to identify the complex protein functions virus-related which could lead to the malignant transformation of infected cells. The natural history of HCC is still today difficult to interpret since its growth pattern varies greatly from one tumor to another and the clinical prognosis always depends on a combination of various factors: tumor size, residual liver function and the patient’s quality of life.

Key words
Hepatocellular carcinoma, hepatitis C virus, hepatitis B virus, non alcoholic steatohepatitis

Artículo completo
Epidemiología
El carcinoma hepatocelular (CHC) es uno de los principales problemas de salud que afecta aproximadamente a medio millón de personas al año en el mundo entero y es la quinta neoplasia más frecuente en hombres y la novena en mujeres.¹
Mientras que su incidencia en diversas partes de Africa y del Lejano Oriente es todavía extremadamente elevada, lo que se correlaciona con la distribución geográfica de los principales factores de riesgo (infecciones por virus de hepatitis B [VHB] y C [VHC]), en Europa y América del Norte está creciendo, indudablemente con la diseminación de la hepatitis C y otras causas menos comunes de cirrosis como el alcoholismo, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la hemocromatosis.
En relación con la epidemiología de los principales factores de riesgo para el CHC que podrían explicar la tendencia en la incidencia de esta enfermedad en el futuro próximo, deben considerarse dos puntos importantes: el papel de la vacunación para el control de la infección por VHB y el papel del tratamiento con interferón para la hepatitis C crónica. En 1991, la Organización Mundial de la Salud recomendó el agregado de la vacunación contra el VHB para todos los programas nacionales de vacunación. Para mayo de 2002, 154 países habían incorporado la vacunación rutinaria de los niños contra este virus. El primer programa universal y de alcance nacional de inmunización contra el VHB comenzó en Taiwán en 1984. El resultado es que, en los niños de entre 6 y 9 años, el CHC disminuyó desde 5.2 casos por millón de habitantes antes de 1984 a 1.3 casos por millón de habitantes en la cohorte que fue vacunada.² En consecuencia, parece que un programa universal de vacunación infantil podría ser la vía más efectiva para reducir la carga global de enfermedades debida a la infección por el VHB en el futuro cercano. Sin embargo, para el gran número de personas que ya se hallan infectadas, la única opción para intentar controlar la evolución de la enfermedad es el tratamiento. Diversos ensayos clínicos mostraron que el tratamiento con interferón (IFN) α tradicional³ y, más recientemente, también con IFN pegilado α-2a,⁴ provoca una reducción de la viremia y la normalización de las enzimas hepáticas, lo que podría mejorar los resultados a largo plazo y la supervivencia, y alterar el curso natural de la enfermedad. La eficacia de la terapéutica con IFN para reducir la incidencia de CHC es aun más alta en los casos de CHC secundarios a la infección por VHC. De hecho, diversos estudios informaron un descenso significativo en la incidencia de CHC en pacientes tratados con IFNα. En particular, un estudio italiano concluyó que el IFN no parece afectar la supervivencia global o libre de efectos de los pacientes con cirrosis relacionada con el VHC mientras que parece evitar la progresión a CHC.⁵ Además, en un estudio japonés, el IFNα provocó una respuesta sostenida sólo en una pequeña proporción de pacientes, pero evitó el empeoramiento de la cirrosis e inhibió la aparición de CHC, lo que incrementó, de esta manera, la tasa de supervivencia.⁶
Factores de riesgo
Los virus de la hepatitis B y C representan los factores de riesgo más frecuentes para el CHC. A nivel mundial, infectan a más de 350 millones y 170 millones de personas, respectivamente.⁷ La EHNA es una enfermedad hepática crónica que está adquiriendo importancia por su prevalencia emergente en el mundo entero y por su potencial progresión a cirrosis y a enfermedad hepática terminal. Por esta razón, debe ser considerada una de las causas potencialmente nuevas de CHC, en especial en los países occidentales.⁸ Se investigó la asociación entre etanol y cáncer de hígado y parece que el riesgo para la aparción de CHC asociado al etanol es siempre a través del paso intermedio de la cirrosis. Por supuesto, el abuso de alcohol es también un factor preponderante para los pacientes con CHC debido al VHB o VHC. Con respecto al papel de la aflatoxina B1, todavía no resulta claro si puede causar CHC por una vía independiente o si simplemente incrementa el riesgo provocado por la infección por VHB. Los pacientes con cirrosis por hemocromatosis genética tienen una probabilidad estimada de CHC de cerca del 30% a los 10 años.⁹ Otros trastornos metabólicos asociados con un aumento en el riesgo de CHC incluyen la porfiria cutánea tardía, la tirosinemia, la hipercitrulinemia, la deficiencia de α-1 antitripsina y la enfermedad de Wilson, aunque todas éstas representan un pequeño porcentaje de los casos totales. La incidencia de CHC en pacientes con hepatitis autoinmune y cirrosis biliar primaria es muy baja (0.2% por año), en especial durante el estadio inicial de la enfermedad (del 0.7% y hasta el 6% en los estadios terminales).¹⁰
Sin embargo, independientemente de otros factores, la cirrosis es el factor individual de riesgo más importante para la aparición de CHC. Más aun, los factores que influyen en la evolución de la enfermedad una vez que la cirrosis está establecida son el sexo masculino, la edad, los niveles séricos aumentados de alfafetoproteína, la gravedad de la enfermedad y la elevada actividad proliferativa de las células hepáticas.¹⁰
Papel del virus de la hepatitis C
Los estudios moleculares acerca del papel del VHC en la carcinogénesis hepática han establecido que no hay ADN intermedio en la replicación del genoma viral o en la integración del ácido nucleico viral en las células huésped. Sin embargo, recientemente se demostró que este virus puede ejercer su acción carcinogénica por vías directas e indirectas. La inflamación crónica del hígado provoca la acumulación de especies de oxígeno y nitrógeno que pueden tener efectos mutagénicos sobre los hepatocitos. Además, su mayor tasa de proliferación puede alterar los mecanismos normales de la reparación del ADN, lo que causa que las células con mutaciones eviten la muerte celular programada (apoptosis) o la eliminación por el sistema inmune del huésped. El VHC también puede causar CHC al codificar genes virales para proteínas estructurales y no estructurales, las cuales pueden influir en el ciclo de regulación celular. En la actualidad, las proteínas que se piensa que desempeñan un papel principal en la carcinogénesis hepática son: las proteínas del núcleo, NS3 y NS5A.
La proteína del núcleo del HCV es una proteína estructural que también modula algunas funciones reguladoras. Interactúa con distintos factores celulares, transregula diferentes genes y participa en el control de las vías de transducción de señales. La promoción del crecimiento celular es, probablemente, un efecto biológico principal de esta proteína. Otras funciones biológicas como su papel en la muerte celular apoptótica y la inmunomodulación también han sido implicadas en la patogénesis mediada por el virus.¹¹ Un ejemplo de las funciones de la proteína del núcleo es su modulación de la expresión del inhibidor p21 dependiente de ciclina y la interacción física con la proteína p53 de supresión tumoral. La regulación de la expresión de p21 por la proteína del núcleo podría decidir el destino de las células infectadas hacia el camino de la proliferación o de la apoptosis.¹² Además, se ha informado que la proteína del núcleo del VHC está involucrada en la regulación de p73, miembro de la familia de p53 involucrada en la adquisición neoplásica y en el proceso de mantenimiento.¹³
La proteína no estructural NS3 del VHC puede ejercer su papel carcinogénico mediante la formación de un complejo con la proteína p53¹⁴ y reprimir específicamente la actividad de p21.¹⁵
NS5A es otra proteína no estructural producida a partir del tratamiento de las poliproteínas virales. Se ha descrito que las formas truncas de esta proteína pueden actuar como activadores transcripcionales y parece que también tiene un papel pleiotrópico en las interacciones entre el virus y el huésped debido a su interacción con proteínas celulares. En particular, la NS5A puede interactuar con los miembros del aparato de señalización celular, la maquinaria de activación de la transcripción y las quinasas reguladoras del ciclo celular como p53, p21 y ciclinas.¹⁶ Se ha formulado la hipótesis de que, debido a estas interacciones, NS5A puede bloquear la respuesta celular apoptótica a la infección viral persistente, lo que sugiere su función potencial en la inducción de enfermedades hepáticas crónicas y en el CHC.
Papel del virus de la hepatitis B
El VHB es el factor etiológico más frecuente de CHC y es responsable del 60% al 80% de los casos mundiales. Varios mecanismos han sido descritos para la carcinogénesis hepática mediada por este virus: la aparición de CHC en pacientes con antígeno S de superficie positivo (HBsAg) podría ser una combinación de procesos generalizados que conducen a la enfermedad hepática crónica y de procesos específicos relacionados con la infección por este virus. La integración del ADN del VHB en el ADN de la célula huésped es un evento temprano durante la infección crónica por este virus, lo que sucede en aproximadamente 90% de los pacientes con CHC y HBsAg positivo.¹⁷ Desde el punto de vista de la carcinogénesis, la integración del ADN viral al genoma celular y, en especial, la producción de proteína X parecen ser importantes. La integración es aleatoria, por lo general múltiple, variable y no conserva la secuencia del genoma viral. El ADN viral integrado podría actuar como agente mutagénico que provoca un rearreglo cromosómico secundario (duplicaciones, translocaciones, deleciones) y que aumenta la inestabilidad cromosómica. Las deleciones podrían comprender la pérdida de los genes tumorales supresores, el aumento de la expresión de genes de factores de crecimiento, los que influyen en la proliferación celular y el control del ciclo celular o la activación de oncogenes.¹⁸
La proteína X del VHB (pX o HBx) es una proteína multifuncional de 16.5 kDa necesaria para la transcripción del genoma viral e implicada en la aparición de CHC en pacientes con infección crónica por este virus. Sin embargo, a pesar del gran número de estudios realizados sobre el tema, el mecanismo de la hepatocarcinogénesis mediada por pX todavía no se conoce con exactitud. La proteína X presenta distintas actividades que afectan la transcripción, el crecimiento celular y la muerte celular apoptótica. Aunque esta proteína no se une directamente al ADN, se la considera un transactivador promiscuo o mixto que actúa a través de un mecanismo doble: en el citoplasma, activa cascadas de señales mitogénicas; en el núcleo, interactúa directamente con miembros de factores de transcripción de la clase bZip y con componentes específicos del aparato basal transcripcional. Específicamente, se ha informado que transactiva genes celulares involucrados en el control de la proliferación celular como el c-jun, c-fos y c-myc. Esta actividad parece comprender las vías de la proteína quinasa C (PKC) y del factor nuclear κB (NFκB). La proteína X del VHB también está involucrada en la desregulación del ciclo de control celular e interfiere con los mecanismos apoptóticos y de reparación del ADN celular. Además, puede interactuar con p53 y RB.¹⁹ Varios estudios se han centralizado en las interacciones entre pX y p53. Se vio que la pX es capaz de unirse a la porción C-terminal de p53, inhibiendo diversos procesos celulares mediados por esta última como la unión del ADN específica de secuencias, la transactivación transcripcional y la apoptosis.
Papel de la esteatohepatitis no alcohólica
El hígado graso de etiología no alcohólica (HGNA) es reconocido cada vez más como un trastorno hepático frecuente que representa la manifestación hepática del síndrome metabólico, un complejo de trastornos relacionados con la obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, hipertensión e hiperlipidemia. La EHNA es la forma progresiva de daño hepático que conlleva riesgo de fibrosis progresiva, cirrosis y enfermedad hepática terminal. El CHC es una complicación documentada en un porcentaje desconocido de pacientes con cirrosis por HGNA. Son escasos los datos sobre los resultados a largo plazo de la cirrosis asociada a la EHNA, y la mayoría de los informes describen casos de cirrosis criptogenética asociada con factores de riesgo para EHNA, pero sin confirmación histológica.^8,20 Sin embargo, recientemente se ha descrito que la EHNA puede llevar, en algunos pacientes, a enfermedad hepática irreversible y, aunque el CHC que se origina de la EHNA es raro, se han publicado informes de casos al respecto.^21,22 De esta manera, debido al incremento que se observa en los factores de riesgo para el desarrollo de EHNA, en especial en los países occidentales, un programa de búsqueda rutinaria basado en marcadores tumorales y, por sobre todo, en técnicas por imágenes, será necesario para la detección de CHC en pacientes con EHNA y cirrosis.
Papel de la hemocromatosis genética
Datos epidemiológicos recientes sobre la evolución de la hemocromatosis genética (HG) muestran que el CHC representa entre el 27.5% y el 45% de los fallecimientos en estos pacientes, y que el riesgo relativo para la aparición del tumor en pacientes con HG y cirrosis es mayor a 200. Se vio que el pronóstico de la hemocromatosis y de la mayoría de sus complicaciones, incluido el cáncer hepático, dependen de la cuantía y la duración del exceso de hierro, por lo cual el diagnóstico y el tratamiento tempranos podrían evitar en gran medida las consecuencias adversas de la sobrecarga de hierro. Por esta razón los investigadores deben apuntar a la detección de lesiones con características específicas en una etapa temprana: las áreas que no acumulan hierro muestran un aumento relativo de las señales en comparación con el hígado no tumoral en las imágenes por resonancia magnética; las áreas libres de hierro en las biopsias hepáticas, y las mutaciones en el gen de la p53.⁹
Historia natural del CHC
El conocimiento acerca de la historia natural del CHC es escaso, lo que hace difícil su delimitación ya que su aparición es resultado de la interacción de muchas variables, lo que provoca resultados recíprocamente diferentes. Sin dudas, el factor más importante para la aparición de CHC es la gravedad de la enfermedad hepática de base. Como ya se mencionó, la mayoría de los pacientes desarrollan CHC sobre la cirrosis, y la gravedad de esta enfermedad, de hecho, afecta el crecimiento del CHC. El carcinoma hepatocelular no modifica la expectativa de vida de un paciente con cirrosis de clase C según la clasificación de Child, aunque sí modifica muy negativamente la calidad y la expectativa de vida en un paciente con cirrosis de clase A. Por este motivo, en la actualidad se excluyen de los programas de búsqueda para CHC los pacientes con cirrosis hepática avanzada, mientras que se sigue de cerca a aquellos que presentan enfermedad hepática compensada. Esta práctica es más importante si tomamos en consideración que el CHC es la complicación más frecuente de la cirrosis compensada de origen viral.²³
Otro factor que influye en la historia natural del CHC es el tamaño del nódulo neoplásico en el momento del diagnóstico. Aunque este parámetro único no es predictor de la supervivencia del paciente, influye en el abordaje terapéutico de la lesión. Diversos autores han diseñado diagramas de flujo para confirmar el diagnóstico y el estadio del CHC y en todos los casos se ha tenido en cuenta el volumen tumoral. El diagrama de flujo del grupo de Barcelona es, en la actualidad, utilizado como guía por la European Association for the Study of the Liver (EASL), para definir mejor el diagnóstico del CHC y la estrategia de pesquisa.²⁴
Junto con el volumen tumoral, el número de nódulos, el segmento hepático en donde se hallan localizados y la posible invasión vascular (muy frecuente y temprana en los tumores relacionados con VHC) son importantes factores pronósticos para el CHC.
El conocimiento del número, el tamaño y la localización de los nódulos en el parénquima hepático es un medio muy importante para establecer las posibilidades terapéuticas (OLT, resección quirúrgica, termoablación radiointersticial, quimioembolización transarterial) y, en consecuencia, el pronóstico. Por último, pero no por ello menos importante, la etiología de base (viral, tóxica, genética o alimentaria), la edad, el sexo y el estado general del paciente desempeñan un papel importante en la historia natural del CHC.
Además, la histopatología del tumor debe tomarse en cuenta ya que muestra características de invasión, grado de diferenciación y actividad proliferativa y características inherentes al tumor en sí.
De hecho, el patrón de crecimiento de un nódulo hepático neoplásico puede variar de un paciente a otro. Aun en el mismo paciente se pueden observar períodos de crecimiento más rápidos alternados por otros más lentos. Se ha estimado entre 1 y 19 meses el tiempo de duplicación de un nódulo de pequeño tamaño,^25-27 lo que indica una gran variabilidad. En consecuencia, existen algunos nódulos pequeños que, luego de un período prolongado de estabilidad, pueden crecer con rapidez. Sin embargo, el intervalo de tiempo aplicado en la actualidad para su pesquisa en la mayoría de los programas de vigilancia es de seis meses; este período es el promedio estimado del tiempo de duplicación para un nódulo neoplásico de pequeñas dimensiones.^25-27
Por todas las razones mencionadas, resulta sencillo comprender lo difícil que es delinear una historia natural única para el CHC y, en consecuencia, el pronóstico de la enfermedad, debido además a la carencia de herramientas terapéuticas actuales.
Los pacientes con una lesión única se incluyen en los llamados programas de tratamiento “curativos” y, de esta manera, no resultan adecuados para destacar la historia natural de la enfermedad. Los pacientes con más de una lesión o con una lesión de grandes dimensiones son candidatos para recibir tratamiento paliativo y, en cualquiera de estos casos, tampoco son aptos.
Aquellos pacientes con CHC y clasificación A o B de Child que no se tratan, quienes históricamente se incluyen en los grupos control de ensayos controlados y aleatorizados tienen un pronóstico diferente, que es mejor en aquellos que presentan una función hepática más conservada.^28,29
Conclusiones
El carcinoma hepatocelular es el tumor maligno primario del hígado más frecuente en el mundo, con el peor de los pronósticos y desafortunadamente, su panorama en el futuro cercano no es halagüeño.
Es obvio que tratar de reducir la carga de este tumor comprende sobre todo la prevención primaria de la cirrosis hepática, su enfermedad básica subyacente.
La reducción del número de casos de cirrosis está, en sí misma, condicionada por una reducción drástica de todas las formas primarias de enfermedad hepática que conducen a la cirrosis.
Sin embargo, un trabajo reciente de Sypsa y col. destaca cómo la reducción de la infección por VHC (el primer paso conducente a cirrosis hepática en los países desarrollados hoy en día) no parece adecuada para revertir el aumento en la incidencia de cirrosis y CHC.³⁰
En nuestra opinión, se necesitarán algunas décadas para que la reducción de la carga de la infección por VHC, los resultados de la campaña de vacunación masiva contra el VHB y la mejoría en el estilo de vida (como la reducción de la obesidad, el mejor control de algunos trastornos metabólicos) den sus frutos, y relegar así al CHC a un lugar de menor preponderancia en la clasificación de las neoplasias.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

Bibliografía del artículo

1. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the United States. Hepatology 2002; 36:S74-S83.
2. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment and current emerging prevention and control measures. J. Viral. Hepat. 2004; 11:97-107.
3. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J. Hepatol. 2001; 34:306-313.
4. Craxi A, Cooksley WG. Pegylated interferons for chronic hepatitis B. Antiviral Res. 2003; 60:87-89.
5. Gramenzi A, Andreone P, Fiorino S et al. Impact of the interferon therapy on the natural history of hepatitis C virus related cirrhosis. Gut. 2001; 48:843-848.
6. Nishiguchi S, Shiomi S, Nakatani S et al. Prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic active hepatitis C and cirrhosis. Lancet 2001; 357:196-197.
7. Fattovich G, Pantalena M, Zagni I et al. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97:2886-2895.
8. Bugianesi E, Leone N, Vanni E et al. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2002; 123:134-140.
9. Deugnier Y, Turlin B. Iron and hepatocellular carcinoma. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001; 16:491-494.
10. Colombo M, Sangiovanni A. Etiology, natural history and treatment of hepatocellular carcinoma. Antiviral Res. 2003; 60:145-150.
11. Ray RB, Ray R. Hepatitis C virus core protein: intriguing properties and functional relevance. FEMS Microbiol. Lett. 2001; 202:149-156.
12. Yamanaka T, Kodama T, Doi T. Subcellular localization of HCV core protein regulates its ability for p53 activation and p21 suppression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002; 294:528-534.
13. Bernard J, Douc-Rasy S, Ahomadegbe JC. TP53 family members and human cancers. Hum. Mutat. 2003; 21:182-191.
14. Ishido S, Hotta H. Complex formation of the nonstructural protein 3 of hepatitis C virus with the p53 tumor suppressor. FEBS Lett. 1998; 438:258-262.
15. Kwun HJ, Jung EY, Ahn JY et al. p53-dependent transcriptional repression of p21(waf1) by hepatitis C virus NS3. J. Gen. Virol. 2001; 82:2235-2241.
16. Reyes GR. The non-structural NS5A protein of hepatitis C virus: an expanding multifunctional role in enhancing hepatitis C virus pathogenesis. J. Biomed. Sci. 2002; 9:187-197.
17. Brechot C, Gozuacik D, Murakami Y et al. Molecular basis for the development of hepatitis B virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma (HCC). Semin. Cancer Biol. 2000; 10:211-231.
18. Szabò E, Pàska C, Novàk K et al. Similarities and differences in hepatitis B and C virus-induced hepatocarcinogenesis. Pathol. Oncol. Res. 2004; 10:5-11.
19. Andrisani OS, Barnabas S. The transcriptional function of the hepatitis B virus X protein and its role in hepatocarcinogenesis. Int. J. Oncol. 1999; 15:373-379.
20. Hui JM, Kench JG, Chitturi S. Long-term outcomes of cirrhosis in nonalcoholic steatohepatits compared with hepatitis C. Hepatology 2003; 38:420-427.
21. Mori S, Yamasaki T, Sakaida I et al. Hepatocellular carcinoma with nonalcoholic steatohepatitis. J. Gastroenterol. 2004; 39:391-396.
22. Cotrim HP, Parana R, Braga E et al. Non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma: natural history Am. J. Gastroenterol. 2000; 95:3018-3019.
23. Benvegnù L, Gios M, Boccato S, Alberti A. Natural history of compensated viral cirrhosis prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut 2004; 53:744-49.
24. Bruix J, Shermann M, Llovet J, Beaugrand M, Lencioni R, Borroughs AK et al. Clinical management of Hepatocellular carcinoma. Conclusion of the Barcelona-2000 EASL Conference. J. Hepatol. 2001; 35:421-30.
25. Bolondi L, Sofia S, Siringo S, Gaiani S, Casali A, Zironi G et al. Surveillance programme of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Gut 2001; 48:251-9.
26. Fasani P, Sangiovanni A, De Fazio C, Borio M, Bruno S, Ronchi G et al. High prevalence of multinodular hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis attributable to multiple risk factors. Hepatology 1999; 29:1704 -07.
27. Okazaky N, Yoshino M, Yoshida T. Evaluation of the prognosis for small hepatocellular carcinoma based on tumor volume doubling time. A preliminary report. Cancer 1989; 63:2207-2210.
28. Livraghi T, Bolondi L, Buscarini L et al. No treatment, resection and ethanol injection in hepatocellular carcinoma: a retrospective analysis of survival in 391 patients with cirrhosis. J. Hepatol. 1995; 22:522-26.
29. Llovet JM, Bustamante A, Castels A et al. Natural history of untreated non-surgical Hepatocellular carcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeutic trials. Hepatology 1999; 29:62-67.
30. Sypsa V, Touloumi G, Tassopoulos NC et al. Reconstructing and predicting the hepatitis C epidemic in Greece: increasing trends of cirrhosis and hepatocellular carcinoma despite the decline in incidence of HCV infection. J. Vir. Hepatitis. 2004; 11:366-74.