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Introdução
A simples verificação de que a acetilcolina só age como vasodilatador na presença do endotélio desencadeou uma era de intensos trabalhos na década de 80, a qual estabeleceu o endotélio como sede do início da maioria das doenças cardiovasculares. Postulou-se, então, a existência de um fator relaxante derivado do endotélio,¹ que em 1982 foi denominado de “endothelium-derived relaxing factor” (EDRF).² Utilizando-se cultura de células endoteliais, descobriu-se que esse relaxamento dependente do endotélio associava-se a uma elevação do GMP cíclico na musculatura lisa vascular, podendo ser inibido pelo azul de metileno (GMP cíclico) e pela hemoglobina (“seqüestrador” ou “scavenger” do EDRF).³ Com o acúmulo de evidências de que o EDRF apresentava características semelhantes aos nitrovasodilatadores, Furchgott e Ignarro^4,5 propuseram, independentemente, que o EDRF era o óxido nítrico (nitric oxide - NO). As pesquisas direcionaram-se, então, no sentido de determinar-se como o endotélio produz o radical, e culminaram com a proposição de Palmer e Moncada^6,7 que postularam ser a L-arginina a fonte de NO sob a ação de uma enzima, a óxido nítrico sintase.
A idéia de que o NO inalado poderia causar vasodilatação pulmonar seletiva motivou estudos em animais onde a hipertensão pulmonar era produzida por diversos mecanismos.^8-11 Estes estudos demonstraram que concentrações de 5 a 80 ppm produziam vasodilatação pulmonar rápida e reversível, sem efeitos sistêmicos ou reações adversas. No pulmão, como em qualquer outra parte do corpo, o NO formado a partir da L-arginina em uma reação catalisada pela NO-sintase induz vasodilatação através de uma via dependente do GMPc. Uma vez que o NO existe como um gás ele pode ser ministrado por inalação para os alvéolos e vasos sangüíneos próximos a estes alvéolos. Como sofre rápida inativação pela hemoglobina, o NO inalado consegue realizar uma vasodilatação pulmonar seletiva quando existe uma vasoconstrição pulmonar, sem causar vasodilatação sistêmica.A existência de um tono vascular dependente do NO levou à demonstração de que sua remoção, com conseqüente “up-regulation” dos receptores ligados à via de liberação do NO, resulta no aumento da sensibilidade a vasodilatadores que atuam através desta via.
O leito vascular pulmonar apresenta caracteristicamente uma baixa resistência ao fluxo. A hipertensão neste território pode ser devida a uma obstrução pós-capilar ou a um aumento do fluxo para este sistema. Quando persiste por muito tempo este quadro leva a alterações secundárias nestes vasos onde se observa proliferação da camada muscular, fibrose e obliteração da luz. Este quadro, já irreversível, associa-se a uma elevada morbimortalidade. Correções cirúrgicas de cardiopatias presentes como causa de base devem ser tentadas enquanto o sistema vascular pulmonar ainda é responsivo. Uma avaliação pré-operatória desta responsividade pode ser possível com a inalação de NO. O uso de vasodilatadores sistêmicos pode trazer complicações indesejadas como a hipotensão arterial sistêmica, agravamento de um shunt direita-esquerda e até uma subestimativa do real potencial de vasodilatação que o leito pulmonar oferece. Da mesma forma, a inalação de NO pode ser importante no manejo de situações de difícil controle como o vasoespasmo pulmonar observado no pós-operatório de algumas cirurgias cardíacas, reduzindo o trabalho imposto sobre o ventrículo direito e melhorando a oxigenação.
Pela rápida inativação causada pela hemoglobina e seu curto tempo de meia-vida, o NO inalado deve ativar vasodilatação pulmonar seletiva quando existir uma vasoconstrição, secundária a uma disfunção endotelial ou como um resultado de uma abundante influência vasoconstritora.^12-14
O NO deve permitir uma melhor oxigenação quando administrado na presença de uma perfusão e ventilação equilibradas. Então, têm-se vantagens sobre vasodilatadores administrados endogenamente que causam hipotensão e aumentam o “shunt” intrapulmonar.
A efetividade do NO inalado como um vasodilatador pulmonar, em pacientes onde o dano endotelial está associado ao estado da doença, aumenta a questão quanto à deficiência do NO lançado endogenamente ser responsável pela elevação do tônus vascular pulmonar.¹³ O NO seria lançado continuamente abaixo das condições basais e a inibição destas condições de liberação basal poderia conduzir a um aumento da resistência vascular.¹⁵ A perfusão dos pulmões humanos isoladamente com azul de metileno, um inibidor do vasorelaxamento mediado pelo NO, leva a um aumento na resistência vascular pulmonar.¹⁶ Desta forma, danos endoteliais, com redução de NO endovenoso, devem ser considerados quando a vasoconstrição pulmonar é conseqüente a doença (ex. SARA - Síndrome da Angústia Respiratória em Adultos) ou a um efeito colateral passageiro do tratamento (ex. “bypass” cardiopulmonar).
O NO inalado, diferente do NO intravenoso, tem ação limitada a veias e artérias de pequenas resistências, e é impossibilitado de dilatar vasos de grande capacidade.¹⁷ Nos pulmões perfundidos com NO inalado afeta-se primariamente os vasos arteriais, mas durante extrema vasoconstrição venosa pode agir, também, em nível pós-capilar. Em adultos com doença pulmonar aguda, o NO tem um efeito predominantemente vasodilatador na vascularização pulmonar venosa.¹⁸ Este aumento na responsividade aparece em pacientes pediátricos com hipertensão pulmonar venosa, nos quais o NO deve resultar em vasodilatação com uma combinação de vasos pré e pós-capilares.
A ocorrência de insuficiência ventricular direita secundária à hipertensão arterial pulmonar é a principal complicação pós-operatória de cirurgia cardíaca em crianças e adultos. A vasodilatação pulmonar seletiva produzida pelo NO inalado constitui uma opção terapêutica que, em determinadas situações, pode ser fundamental na administração desta afecção. O NO liga-se à hemoglobina, resultando em sua inativação imediata. Isto resulta em manutenção das pressões sangüíneas sistêmicas e coronárias (figura 1).


Em lesões pulmonares agudas, o NO inalado é preferencialmente liberado em áreas onde a ventilação é alta. Vasos sangüíneos são afetados pela vasoconstrição hipóxica na proximidade de alvéolos mal ventilados. O NO inalado, nestas condições, redireciona o fluxo sangüíneo pulmonar para vasos dilatados próximos a alvéolos bem ventilados, diminui o shunt intrapulmonar e melhora a oxigenação (figura 2).



Estudo bem delineado no INCOR em 14 pacientes adultos com hipertensão pulmonar confirmou a ação do NO inalado, porém com a ressalva de que a mecânica pulmonar pode interferir na sua eficácia.¹⁹
Análise crítica
Uma metanálise utilizando informações, extraídas até 1996, dos dois bancos de referências mais importantes (Current Contents e Medline) para a pesquisa da literatura médica, além de dados de congressos especializados, permite enumerar alguns dos principais dados quanto à utilização do NO inalado: a) O NO inalado é reconhecido, atualmente, como um valioso recurso farmacológico da medicina intensiva neonatal e pediátrica, e para a cirurgia cardiopulmonar; b) Outras aplicações em adultos, como a doença pulmonar obstrutiva crônica e a síndrome da angústia respiratória aguda do adulto, necessitam de cuidadosa observação; c) A terapêutica com o NO inalado é, relativamente, barata, mas deve ser utilizada em todos os pacientes, com base nos paradigmas de sua eficiência e potencial toxicidade; d) As recentes descobertas de seus efeitos antiinflamatórios e extrapulmonares abrem novos horizontes para futuras aplicações.³⁶
Além desta postulação geral, uma análise crítica, embora sem a pretensão de abordar todos os aspectos da utilização do NO inalado em cirurgia cardíaca, deve incluir algumas perguntas e possíveis respostas.
Existem vantagens da utilização do NO inalado sobre a hiperventilação para o controle da hipertensão pulmonar após a correção cirúrgica de cardiopatias congênitas
Em princípio: sim. O NO inalado e a hiperventilação são ambos efetivos em reduzir a pressão na artéria pulmonar (PAP) e a resistência vascular pulmonar (RVP). Porém, a ação seletiva do NO inalado na circulação pulmonar oferece vantagens sobre a hiperventilação porque a queda do débito cardíaco e o aumento da RVS são indesejáveis neste período.³⁷ Ressalte-se que o NO em oxigênio parece ser um vasodilatador pulmonar mais potente do que o oxigênio sozinho.³⁸
O NO inalado pode ser eficiente para aumentar a sobrevida em cirurgias de cardiopatias congênitas ou adquiridas com hipertensão pulmonar
Embora o NO inalado possa reduzir a hipertensão pulmonar, parece que esta ação não se associa a uma maior sobrevida. Um estudo randomizado faz-se necessário para determinar o exato papel do NO inalado na sobrevida de pacientes com hipertensão pulmonar residual após tratamento cirúrgico.³⁹
Existem subgrupos de cardiopatias congênitas que podem obter melhores benefícios com o uso do NO inalado
A resposta é não. Estudos demonstram que o NO inalado causa mínimo benefício sobre a PAP ou débito cardíaco (DC) em crianças após a correção do canal atrioventricular.⁴⁰
É possível prever a necessidade da utilização do NO inalado no pós-operatório de cardiopatias congênitas e adquiridas
Alguns fatores já foram associados como preditivos da utilização do NO inalado: a) Idade < 1 ano, Síndrome de Down, hipertensão pulmonar pré-operatória e aumento da resistência vascular pulmonar. Usando um modelo multivariado, baseado nestes fatores, 73% dos pacientes que utilizaram NO inalado foram identificados. Em um serviço que permite o uso irrestrito do NO inalado, 50% das crianças operadas por cardiopatias congênitas fizeram seu uso.⁴¹
O NO inalado pode ser associado ao uso de prostaciclinas
Existem algumas controvérsias. A combinação de ambos os vasodilatadores não se mostrou mais potente do que o uso isolado do Iloprost ou do NO inalado, tanto para teste farmacológicos, como para o controle da hipertensão pulmonar.⁴² O Beraprost parece ser uma alternativa terapêutica ao uso do NO inalado e da tolazolina, para estudar a resposta vasodilatadora pulmonar. O uso combinado de ambos poderia ser uma alternativa terapêutica, sem grandes complicações no tratamento da hipertensão pulmonar em crianças.⁴³
Existe algum recurso terapêutico contra a hipertensão pulmonar "rebote" após a suspensão do NO inalado
O dipiridamol poderia atenuar a hipertensão pulmonar rebote após a suspensão do uso do NO inalado no pós-operatório de cardiopatias congênitas. O dipiridamol pode sustentar as elevações do GMPc induzidas pelo NO inalado. Além disso, a atividade da fosfodiesterase poderia contribuir para a hipertensão pulmonar aguda após a suspensão do NO inalado.⁴⁴
Considerando-se o potencial tóxico do NO inalado existem estudos de seguimento a médio e longo prazo de pacientes submetidos ao seu uso terapêutico Estes estudos ainda são infreqüentes na literatura. Um estudo japonês, relatando o seguimento de 65 crianças em um período de 2.0 a 4.3 anos (média 3.1 anos), afirma que todas as crianças não mais necessitaram usar oxigênio. Além disso, possíveis efeitos adversos, incluindo a ocorrência de tumores malignos ou inflamação crônica do trato respiratório não foram observados.⁴⁵
Além da redução da resistência vascular pulmonar existem outros efeitos do NO inalado que podem vir a ser avaliados do ponto de vista terapêutico
Outras ações do NO inalado devem aumentar o interesse no seu potencial terapêutico: O NO inalado atenua a proliferação da musculatura lisa vascular, inibe a agregação plaquetária, promove citoproteção para órgãos doadores, melhora os aspectos prejudiciais dos danos da reperfusão isquêmica, deve promover angiogênese em pulmões imaturos e melhorar a capacidade de carrear oxigênio pela hemoglobina nas anemias falciformes.⁴⁶
Seria possível ou haveria lógica na utilização de drogas doadoras de NO pela via inalatória como uma opção ao NO inalado
Pelo menos um trabalho publicado indica que a nebulização de nitroglicerina é efetiva, barata e segura para controlar hipertensão pulmonar associada a cardiopatias congênitas em serviços que não contam com os recursos de oxigenação extracorpórea e/ou NO inalado.⁴⁷ No CTI do Hospital do Coração de Ribeirão Preto e na UTI Neonatal do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, o nitroprussiato de sódio pela via inalatória já foi utilizado em casos isolados e desesperadores. De maneira completamente aleatória alguns neonatos apresentaram, transitoriamente, vasodilatação e tornaram-se corados. Em alguns casos nenhum efeito foi observado. O nitroprussiato de sódio foi utilizado em uma paciente adulta portadora de grave disfunção ventricular direita secundária à hipertensão pulmonar associada a comunicação interatrial e tromboembolismo pulmonar. No pós-operatório da tromboendarterectomia pulmonar, sete anos após a correção da CIA, os níveis de hipertensão pulmonar alcançaram 180 mm Hg. O nitroprussiato de sódio pela via venosa diminuía a pressão arterial pulmonar, mas associava-se a grave hipotensão arterial sistêmica. Quando se tentou a via inalatória a pressão arterial cedia, porém o mesmo ocorria com a pressão sistêmica, ainda que em magnitude menor do que a via venosa. Não foi possível concluir se a hipotensão arterial sistêmica estava associada à função cardíaca ou se havia absorção sistêmica do nitroprussiato utilizado pela via inalatória.
Existe benefício no uso de óxido nítrico inalado na hipertensão pulmonar por insuficiência cardíaca
Uma vez que o NO existe como um gás ele pode ser ministrado por inalação para os alvéolos e vasos sangüíneos próximos a estes alvéolos. Como sofre rápida inativação pela hemoglobina, o NO inalado consegue realizar uma vasodilatação pulmonar seletiva, quando existe uma vasoconstrição pulmonar, sem causar vasodilatação sistêmica. Poucos são os trabalhos que descrevem experiências com a sua utilização na insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Analisando estes trabalhos existem aspectos controversos: 1) Em pacientes com ICC, a diminuição da resistência vascular pulmonar acompanha-se de aumento dos valores da pressão capilar “encunhada”. Estudo de 10 pacientes, utilizando-se inalações de 20 ppm, não afetaram a função ventricular esquerda, concluindo que o aumento da PCP “encunhada” durante a inalação de NO deve-se, principalmente, a condições alteradas do enchimento ventricular relacionadas com a hipertensão pulmonar secundária a ICC grave;⁴⁸ 2) Os efeitos inotrópicos negativos do NO inalado nas concentrações usuais de 20 ppm não são relevantes. Determinou-se, experimentalmente em cães, que o aumento das pressões de enchimento parece ser secundário ao efeito vasodilatador primário do NO sem afetar as propriedades de contração e relaxamento do ventrículo esquerdo;^49,50 3) O NO inalado seria, particularmente, útil nos caso de falência principal do ventrículo direito isolada, uma situação menos freqüente nos casos de ICC por cardiomiopatia dilatada; 4) Em nosso meio Bocchi e cols. demonstraram que a utilização do NO inalado em pacientes portadores de ICC atenuou o excessivo aumento do volume corrente respiratório no exercício. Os mesmos autores relatam a ocorrência de edema pulmonar, pelo uso do NO inalado, em pacientes com ICC grave sob controle.⁵¹ Estes dados permitem afirmar que não existe consenso para o uso do NO inalado no tratamento da hipertensão pulmonar em pacientes portadores de ICC. Ele pode ser utilizado em casos graves, de difícil controle, como prova terapêutica. Nestes casos é conveniente ficar atento para o agravamento do quadro e concentrações acima de 20 ppm não são indicadas. Em adultos com cardiomiopatia isquêmica, a vasodilatação pulmonar súbita pode, ocasionalmente, diminuir o enchimento do ventrículo direito o suficiente para aumentar o fluxo sanguíneo pulmonar e aumentar, perigosamente, a pré-carga de um ventrículo esquerdo com função comprometida.^52-54 O aumento da pressão do átrio esquerdo pode produzir edema pulmonar.⁵¹ Este fato parece não estar relacionado com o possível efeito inotrópico negativo do NO.⁴⁹
Diante dos aspectos revistos, onde se evidenciam muitas controvérsias, quais seriam as possíveis conclusões
Uma coisa é certa. Embora, comprovadamente, o NO inalado seja um vasodilatador pulmonar seletivo e, sem sombra de dúvidas, venha salvando vidas, a sua utilização não se tornou uma unanimidade em um período superior a 10 anos. Este fato se deve, seguramente, à sua potencial toxicidade e à sua variabilidade de resposta (observada, inclusive, no âmbito da neonatologia geral), fatos estes que não estimulam a realização de grandes ensaios, os quais poderiam esclarecer muitas da mencionadas controvérsias.
No início da década de 90, um dos autores (PRBE) visitou importantes clínicas americanas (Mayo Clinic, Cleveland Clinic, Johns Hopkins e Harvard), onde se iniciavam as experiências clínicas com o NO inalado. Um resumo das observações e entrevistas nestas clínicas ressaltavam: a) A efetividade do tratamento em casos isolados; b) A variabilidade da resposta terapêutica independente da idade, doença cardíaca e/ou respiratória; c) Melhor resposta terapêutica, ainda que transitória, nos casos de hipertensões pulmonares mais graves e crônicas; d) A crença de que o NO inalado seria uma potencial arma terapêutica em hipertensões transitórias, assim, a neonatologia e os transplantes cardiopulmonares poderiam ser beneficiados e; e) Todos se mostravam apreensivos com a potencial toxicidade do NO, não só para os pacientes, mas também para os profissionais que dele fizessem uso. Parece que em um tempo superior a uma década estas observações ainda são atuais e pertinentes. Apenas um consenso parece estabelecido, qual seja, a utilização de doses menores (10 a 20 ppm) do que as inicialmente utilizadas.
Uma metanálise das referências citadas no Medline ilustra a evolução e o atual papel do NO inalado na cirurgia cardíaca. Quando se compara o número total de trabalhos publicados com o número de trabalhos em humanos, observa-se que a maioria (71.36%) relaciona-se com seres humanos. Quando se associa NO inalado com hipertensão pulmonar o número total de trabalhos corresponde a 43.32% do total com uma prevalência em torno de 57.04% de trabalhos em humanos. Quando se associa o NO inalado como parte do arsenal terapêutico da SARA, o número total de trabalhos corresponde a 9.9% do total com uma prevalência de cerca de 78% de trabalhos em humanos. Quando se associa o NO inalado como parte do arsenal terapêutico da insuficiência cardíaca, o número total de trabalhos corresponde a 5.1% do total com uma prevalência de cerca de 86.25% de trabalhos em humanos (figura 3).

Figura 3. Representação gráfica do número de referências obtidas com auxílio do Medline (dados gerais).

Quando se buscam trabalhos relacionando-se especificamente o uso terapêutico do NO em cirurgia cardíaca o número de publicações corresponde a cerca de 2.5% do total. Quando se considera o uso terapêutico do NO inalado não só com a cirurgia cardíaca de um modo geral, mas, também com valvopatias, cardiopatias congênitas, transplante cardíaco e transplante pulmonar, o número total de comunicações está em torno de 320. Destas publicações, a cirurgia cardíaca em geral corresponde a 14.7%, as valvopatias a 6.27%, os transplantes cardíacos a 12.5%, as cardiopatias congênitas a 37% e os transplantes pulmonares a 29.5% (figura 4).

Figura 4. Representação gráfica do número de referências obtidas com auxílio do Medline (dados relativos à cirurgia cardiopulmonar).

Estes dados confirmam as observações quanto ao futuro e tendências da utilização terapêutica do NO inalado. A sua utilização não se tornou unanimidade, sendo os grupos mais beneficiados aqueles em que a hipertensão pulmonar é transitória. É importante notar o relativo pequeno número de relatos, muitos associados a casos isolados, e uma considerável prevalência de observação em humanos sem um grande embasamento experimental. Talvez este fato se deva, em parte, à dificuldade de se obter modelos experimentais de hipertensão pulmonar, mas, certamente à incógnita quanto aos efeitos tóxicos de NO inalado em longo prazo e à sua variabilidade de resposta efetiva. Um ponto deve ficar claro, serviços que tratam pacientes portadores de distúrbios respiratórios, principalmente associados à hipertensão pulmonar, devem dispor do NO inalado como recurso terapêutico. Na ausência de ensaios envolvendo grande número de pacientes, e, apesar de seu potencial tóxico, o NO inalado deve ser utilizado com extremo rigor técnico, como uma prova terapêutica que pode salvar vidas.
O convite da Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) foi motivado por uma publicação do grupo sobre o assunto no ano de 2002.⁵⁵ Nessa publicação o levantamento da literatura entendeu-se até o ano de 2000. Atualizando esses dados até o presente momento pode-se afirmar que o panorama em relação à utilização do NO inalado mudou pouco, ou mesmo, nada mudou.^56-68 Vale a pena mencionar uma recente metanálise de tentativas de ensaios clínicos para uma real avaliação do problema. Essa metanálise foi embasada no The Cochrane Central Register of Controlled Trials, e os revisores apresentam as seguintes conclusões: 1) O NO inalado não demonstra nenhum efeito na mortalidade e melhora a oxigenação, transitoriamente, em pacientes com insuficiência respiratória hipoxêmica; 2) A ausência de dados não permite a avaliação de outros objetivos clinicamente relevantes; 3) Novos ensaios comparando o NO inalado com algum placebo inalado terão que estratificar a doença primária, avaliar o impacto de outras modalidades de tratamento combinado para a insuficiência respiratória, e; 4) Necessitarão avaliar, especificamente, efeitos clinicamente relevantes antes que qualquer benefício do NO inalado para a insuficiência respiratória possa se excluído.⁶⁴
Los autores no manifiestan conflictos.

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