CERVICAL NEOPLASIA AND THE HIV-INFECTED PATIENT

Abstract
The purpose of this review is to summarize studies of cervical human papillomavirus (HPV) infection and cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in HIV-infected women. In addition, this review discusses management of the abnormal Pap smear and treatment recommendations for cervical dysplasia in the HIV-infected patient. Cervical HPV infection and CIN are clearly increased in HIV-positive women when compared with risk-matched HIV-negative women. Any abnormal Pap smear should be further investigated with a colposcopic evaluation. Treatment is recommended for CIN2-3. However, recurrence rates after treatment are very high. The impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on the incidence of HPV infection, cervical dysplasia, and recurrence rate after treatment is not yet clear. Current data suggest that cervical cancer screening and treatment of high-grade cervical lesions in HIV-positive women should continue, even in women who have responded well to HAART.

Key words
Human papillomavirus, human immunodeficiency virus, cervical cancer, highly active antiretroviral therapy, cervical intraepithelial neoplasia

Artículo completo
Introducción
Durante los primeros años de la diseminación del sida como enfermedad epidémica parecía haber una gran cantidad de mujeres infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) con diagnóstico de displasia cervical y cáncer de cuello uterino invasivo. Debido a esta observación, en 1993, el cáncer de cuello uterino fue designado como una de las enfermedades definitorias del sida. Diversos estudios efectuados desde la fecha confirmaron que la neoplasia cervical es más común entre las pacientes infectadas por el HIV. La gran cantidad de casos parece ser atribuible a una combinación de factores, entre ellos la función inmunológica anormal, y a la prevalencia incrementada de la infección por virus del papiloma humano (HPV) entre las pacientes.
HPV y neoplasia cervical
Si la infección por HPV y la progresión a displasia cervical son más comunes en las pacientes infectadas por HIV, ¿se debe a que estas pacientes son más proclives a la infección por HPV, a la portación de cepas persistentes del HPV o a la presentación de displasia ocasionada por una infección por HPV
La mayoría de las mujeres que padecen sida se infectaron con agujas contaminadas en el contexto de la drogadicción intravenosa o por contacto heterosexual.^1,2 Muchas de estas mujeres han tenido varias parejas sexuales (> 6) a lo largo de su vida, son de raza negra o hispana, pertenecen a las clases sociales con bajos ingresos económicos y son fumadoras activas. Todos los citados son factores de riesgo para la infección por HPV. Con el objeto de evaluar si la infección por HIV es un factor de riesgo independiente para la presentación de displasia cervical, en 1990 se realizaron en los Estados Unidos tres estudios de grandes cohortes apreadas que equiparaban mujeres infectadas por HIV con mujeres libres de infección. Estos estudios fueron el New York Cervical Disease Study, el HIV Epidemiology Research Study (HERS) y el Women’s Interagency HIV Study (WIHS).
El New York Cervical Disease Study, realizado entre 1991 y 1996, convocó a 328 mujeres con infección por HIV y a 325 mujeres libres de infección, sin displasia cervical evidente. En la evaluación inicial, 51% de las mujeres infectadas por HIV presentaban exámenes positivos en lo que respecta a la infección por HPV, comparadas con 31% de las mujeres HIV negativas. Las pacientes fueron examinadas en forma seriada para la detección del ADN del HPV cervicovaginal. La prevalencia acumulativa de la infección por HPV en las pacientes con recuento de linfocitos CD4 < 500 fue 95%. El 20% de las mujeres seropositivas tenían infección persistente con un tipo de HPV de alto riesgo comparado con el 3% de las pacientes seronegativas.³ El 20% de las mujeres infectadas por HIV y el 5% las mujeres libres de infección presentaron indicios histológicos de displasia cervical durante el período de estudio. La mayoría de las displasias fueron de bajo grado en ambos grupos. No se diagnosticó ningún caso de cáncer. En este estudio, el mayor riesgo para la presentación de displasia fue la seropositividad para el HIV y, en segundo lugar, se encontró la infección persistente por HPV.⁴
Los investigadores del HERS recabaron datos concernientes a la citología y a la infección por HPV en 709 pacientes infectadas por HIV y en 341 mujeres libres de infección. Encontraron que un bajo recuento de linfocitos CD4 (< 200 /μl) y una elevada carga viral (> 10 000 copias/ml) eran los mayores factores de riesgo. Al inicio, 78% de las mujeres infectadas por HIV con mayor inmunosupresión tenían un examen para HPV positivo, en comparación con sólo 27% entre las mujeres seronegativas.⁵ A los 3 años, la prevalencia acumulativa del HPV fue de 90% entre las mujeres infectadas por HIV con un recuento de linfocitos CD4 inferior a 200, comparada con el 54% entre las pacientes que eran HIV negativas.⁶
En el HERS, 19% de las mujeres infectadas por el HIV mostraron displasia cervical en la citología inicial, comparadas con solo 5% en el grupo libre de infección. La displasia fue más común entre las mujeres infectadas por HPV, especialmente por los tipos de riesgo intermedio y alto. El siguiente factor de riesgo en importancia fue un bajo recuento celular de linfocitos CD4 (<200).⁷
El estudio WIHS consideró la citología y la presencia de HPV cervicovaginal en 1 639 mujeres infectadas por HIV, y en 452 mujeres libres de infección. Al inicio, la prevalencia de infección por HPV cervicovaginal era significativamente mayor entre las mujeres infectadas por HIV, que entre aquellas sin infección (63%, en comparación con 30%). El 36% de las mujeres infectadas por HIV estaban infectadas por varios tipos de HPV, comparado con el 12% de las pacientes HIV negativas. Entre las pacientes infectadas por HIV, el mayor factor de riesgo para la infección conjunta por el HPV, fue un nivel de linfocitos CD4 inferior a 200, seguido por una carga de ARN viral de HIV superior a las 20 000 copias/ml. Otros factores de riesgo independientes identificados para la infección conjunta por el HPV eran la ascendencia afroamericana y ser fumadora activa.⁸
La información que el WIHS recabó desde 1994 hasta 1999 mostró al menos un extendido de Papanicolau (Pap) anormal en 73% de las mujeres infectadas por HIV, en comparación con 42% de las mujeres sin infección. La mayoría de estos Pap anormales mostraron células escamosas atípicas de significación indeterminada (ASCUS). Dado que los hallazgos colposcópicos no fueron incluidos en el estudio, es difícil concluir acerca de la prevalencia real de la displasia sobre la base de esta información, aunque es razonable suponer que existía un riesgo incrementado de displasia entre las mujeres infectadas por HIV.⁹
Estos tres estudios de cohortes muestran que las mujeres infectadas por HIV tienen mayor predisposición a la infección conjunta por HPV, en comparación con lo que sucede entre las mujeres libres de infección por HIV. El mayor factor de riesgo para contraer una infección por HPV en una paciente previamente infectada por HIV es el grado de inmunosupresión, como lo indica el recuento de linfocitos CD4 de las pacientes. Estas pacientes tienen también riesgo incrementado de infección persistente por HPV, de infección por múltiples cepas de HPV y de displasia cervical. Otros estudios realizados en Europa, Estados Unidos y México muestran hallazgos similares.^10-13
Por lo tanto, las pacientes infectadas por HIV son más propensas a la infección por HPV, a la infección persistente por HPV y a la aparición de displasia como consecuencia de infección por HPV.
Pesquisa y diagnóstico
Dados sus mayores índices de infección por HPV y de displasia cervical, ¿cómo debería ser examinada una paciente infectada por HIV Las actuales normas del US Public Health Service (USPHS) y de la Infectious Diseases Society of America (IDSA),¹⁴ recomiendan la realización de un Pap cada 6 meses, durante el primer año luego del diagnóstico de infección por HIV. Si los dos especimenes citológicos son normales, la paciente deberá en adelante ser examinada anualmente.
Dado que la sensibilidad y la especificidad del Pap convencional son comparables entre las mujeres infectadas por HIV y las mujeres sin infección, el análisis citológico anual parece más razonable que las evaluaciones colposcópicas. Además, dado que esta población de pacientes difícilmente dé su conformidad, la posibilidad de realizar la detección sistemática por medio del Pap en el mismo sitio de atención para la infección por HIV incrementa la probabilidad de que las mujeres realicen el Pap anualmente.¹⁵
Un estudio que comparó la citología convencional con la realizada en medio líquido en la población de pacientes infectadas por HIV encontró que las dos modalidades identificaban un índice similar de lesiones intraepiteliales escamosas (LIE). Sin embargo, las pacientes examinadas mediante estudios citológicos realizados en medio líquido presentaron menor índice de ASCUS comparado con el extendido convencional (9% versus 15%; p = 0.02).¹⁶
Las pruebas para la detección del HPV podrían constituir una manera de incrementar la sensibilidad para la detección de displasia; sin embargo, dado que la prevalencia de HPV es extremadamente alta en esta población de pacientes, las pruebas para la detección de HPV seleccionarán a la mayoría de las pacientes infectadas por HIV para la evaluación colposcópica; es improbable, por la tanto, que esta práctica resulte costo-efectiva.
Manejo del Pap anormal
Es muy probable que el Pap con anomalías mínimas en las pacientes infectadas por HIV muestre alteraciones histológicas displásicas en la biopsia. El New York Cervical Disease Study encontró que la prevalencia de ASCUS en los Pap era de 25% en las mujeres infectadas por el HIV, comparado con 9% en las mujeres sin infección. Entre las mujeres con ASCUS que presentaban infección por HIV, el 12% presentaba indicios histológicos de lesión escamosa intraepitelial de alto grado (LEIAG) en la evaluación colposcópica. En la población equiparable HIV negativa, solo en 3% de las pacientes se encontró este tipo de lesión. En otros estudios, los hallazgos fueron similares.^17,18
También deberían sospecharse algunos cambios inflamatorios en el Pap, dado que en este tipo de pacientes puede encontrarse una alta proporción de displasias de alto grado. Algunos profesionales podrían considerar primero una evaluación y tratamiento de la fuente de inflamación, pero si la paciente está siendo remitida nuevamente para el diagnóstico de infección, el médico podría inclinarse por la realización de una evaluación colposcópica al mismo tiempo. Dado que las probabilidades de una displasia de alto grado son mayores al 10% en esta población de pacientes HIV positivas con anomalías mínimas en el Pap, yo recomendaría la realización de una evaluación colposcópica en todas las pacientes infectadas por el HIV que presentan resultados mínimamente anormales en este Pap, y no seleccionaría las pacientes sobre la base de los resultados de la prueba para el HPV.
Todas las pacientes con una infección por HIV que presentan un Pap interpretado como “células escamosas atípicas, no puede excluirse LEIAG”, células glandulares atípicas de significación indeterminada (GASI), lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LEIBG), LEIAG, adenocarcinoma o carcinoma escamoso, deben ser derivadas para la evaluación colposcópica.
La importancia de la realización de esta evaluación colposcópica debe ser comunicada enfáticamente a estas pacientes. El WHIS encontró que sólo 64% de las pacientes infectadas por HIV cumplieron con la recomendación de la evaluación colposcópica.¹⁹ Aunque este índice es comparable al que se presenta en la población general, es inaceptablemente bajo en este grupo de pacientes que tienen riesgo incrementado de displasia y cáncer.
Dado que las alteraciones en el Pap podrían indicar una anomalía en cualquier localización del tracto genital inferior, la evaluación colposcópica debería comprender la totalidad del tracto genital inferior, con inclusión del cuello, la vagina y la vulva. La incidencia de displasia y cáncer en todo el tracto genital inferior está incrementada en las pacientes infectadas por HIV.²⁰
Curso natural de la displasia
Existe información limitada acerca de la historia natural de la displasia en pacientes con infección por HIV. En un estudio sobre el tratamiento de 102 mujeres infectadas por HIV que presentaban cambios histológicos compatibles con LEIBG, realizado por 2 años, el 21% de las pacientes evolucionó hacia LEIAG (no se observaron casos de cáncer) y en el 34% de las pacientes la patología remitió. Es notable que el 61% de estas pacientes estaba en tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA).²¹ El European Study Group on Natural History of HIV Infection in Women encontró entre las 115 mujeres en seguimiento por LEIBG, una tasa de progresión acumulativa del 8% luego de 1 año y una tasa de regresión del 30%.¹¹
Por estos estudios se deduce que la tasa de regresión de LEIBG en mujeres con infección por HIV podría ser inferior a la observada entre las pacientes inmunocompetentes. Sin embargo, es tranquilizador observar que pocas pacientes progresaron y que no se documentaron casos de cáncer a lo largo del seguimiento de 1 a 2 años. La realidad parece ser que la mayoría de las pacientes con infección por HIV en que se diagnosticó LEIBG podrían tener enfermedad persistente pero no progresiva.
Tratamiento
En las mujeres con infección por HIV existe alta propensión a la recurrencia luego del tratamiento. Fruchter²² siguió una cohorte de 127 mujeres infectadas por HIV tratadas por displasia, así como 193 pacientes HIV negativas, demográficamente equiparables. Estas pacientes fueron tratadas con procedimientos ablativos o bien escisionales. Dentro de los 3 años de tratamiento, 62% de las pacientes infectadas por HIV y solamente 18% de las pacientes HIV negativas mostraron recurrencia. De las pacientes que requirieron un segundo tratamiento, el 50% de las infectadas por HIV evolucionaron hacia una tercera recurrencia, en tanto que ésta sólo se presentó luego de los 18 meses en el 6% de las pacientes sin infección. La modalidad de tratamiento no influyó en la propensión hacia la recurrencia. Tate²³ describió 42 mujeres con infección por HIV y las comparó con 103 mujeres HIV negativas tratadas por displasia cervical mediante diversas modalidades. El 77% de las mujeres infectadas por HIV presentaron recurrencia, comparadas con sólo 19% de las HIV negativas. El valor de los márgenes de la pieza quirúrgica no influyó en el índice de recurrencia de las pacientes infectadas por HIV.²⁴
Cómo puede disminuirse el índice de recurrencia de displasia
Un estudio aislado encontró que la aplicación vaginal de 5-fluorouracilo (5-FU) luego de escisión con asa electroquirúrgica (loop electrosurgical excisional procedure [LEEP]) en las LEIAG fue efectiva para disminuir el índice de recurrencias en las mujeres infectadas por HIV, en seguimiento por 18 meses (28% de recurrencias en las pacientes tratadas con 5-FU, versus 47% en las pacientes tratadas únicamente con LEEP). El 5-FU fue bien tolerado en este ensayo;²⁵ sin embargo, estas pacientes no estaban recibiendo TARGA; el índice de recurrencia a largo plazo es desconocido.
Un estudio muy pequeño evaluó el tratamiento con imiquimod tópico (5%), un modulador de la respuesta inmune efectivo en el tratamiento de las verrugas genitales externas, en dos mujeres con infección por HIV que presentaron la recurrencia de LEIAG del cuello y encontraron al menos una respuesta parcial en cada paciente.²⁶
El efecto de la TARGA
La TARGA fue introducida en 1996 y ha producido una marcada reducción en las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas con el sida.²⁷ La TARGA incluye por lo menos dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa en combinación ya sea con un inhibidor de la proteasa o con un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa. No está claro cuáles son las repercusiones de la TARGA sobre la displasia cervical. Es posible que pueda prolongar la expectativa de vida de las mujeres infectadas por HIV sin influir sobre el curso de la enfermedad cervical relacionada con el HPV. Alternativamente, una mejor función inmune en las pacientes podría ocasionarles una infección más limitada por HPV, sin la aparición de displasia. En otras palabras, las pacientes podrían ser más proclives a la progresión o bien a la regresión. Varios estudios recientemente publicados se han dedicado a la confirmación de estas hipótesis.
En un estudio realizado en Francia²⁸ se siguieron 88 mujeres infectadas por HIV con indicios histológicos de LEIBG y 80 mujeres con LEIAG por 18 meses en promedio. El 34% de las mujeres con LEIAG regresaron a la normalidad, en tanto que el 41% de las pacientes con LEIAG evolucionaron hacia neoplasia cervical intraepitelial (CIN) de grado I. El 96% de estas mujeres estaban recibiendo TARGA y estuvieron en seguimiento por su displasia por un promedio de 13 meses luego del inicio del tratamiento. En algunos análisis multivariados, las pacientes en TARGA tenían propensión a la regresión de casi el doble (riesgo relativo, 1.93%; CI 95%, 1.14-3.29) con respecto a las que no estaban recibiendo este tipo de tratamiento.
El WIHS realizó una revisión de citologías seriadas en pacientes infectadas por el HIV y encontró que, durante el seguimiento, los Pap eran más propensos a normalizarse (OR, 1.4; CI 95%, 1.04-1.82) y menos proclives a empeorar (OR, 0.68; CI 95%, 0.52-0.88) cuando las pacientes habían recibido TARGA.²⁹ Un análisis reciente de la información proporcionada por el WIHS, basado en las citologías seriadas, mostró que en las pacientes que recibían TARGA la incidencia de regresión era del 12.5% al año, en tanto que ninguna de esas pacientes había presentado regresión con anterioridad al inicio de la TARGA.³⁰
Un análisis similar realizado por el HERS, basado en algunas citologías seriadas, mostró que la TARGA no se asociaó con una diferencia en la regresión de las LEI. Los incrementos en los índices de incidencia de LEI y de progresión fueron asociados con recuentos de linfocitos CD4 inferiores a las 500 células/mm³ y con la presencia de infección por HIV. Los incrementos en el índice de regresión solamente se asociaron con la carga viral del HIV.³¹
En un estudio llevado a cabo en Italia³² se realizó el seguimiento de 163 mujeres infectadas por HIV durante un promedio de 15 meses. La TARGA no tuvo influencia sobre el índice de infección persistente por HPV ni sobre la regresión de la displasia. Otro estudio, también en Italia, siguió 201 pacientes y encontró que los índices de infección por HPV y de lesiones genitales no eran afectados por la TARGA. Existió, sin embargo, un incremento en la regresión de LEIBG; no hubo modificaciones en la regresión de LEIAG ni en su respuesta al tratamiento; no existieron tampoco diferencias en el índice de persistencia del HPV.³³
En una serie pequeña, Robinson³⁴ encontró que las pacientes infectadas por HIV que recibían TARGA (n = 17) eran significativamente menos proclives a tener CIN persistente o recurrente luego de terapia escisional, con respecto a aquellas (n = 35) que no estaban recibiendo este tipo de tratamiento (18% versus 70%); p < 0.05).
En general, la TARGA no se asoció con disminución en la incidencia ni en la persistencia de las infecciones por HPV, ni con una disminución en la incidencia ni en la persistencia de las LEIAG. En la medida en que se avanza con nuevos estudios se pueden evaluar con mayor precisión los efectos de la TARGA sobre la historia natural de la displasia cervical y sobre las tasas de recurrencia de las patologías tratadas.
Vacunas
Actualmente existen amplios estudios de investigación dedicados a la formulación de vacunas contra el HPV. Los ensayos de las vacunas tanto profilácticas como terapéuticas comenzaron en la población de pacientes sanas. Los ensayos en las poblaciones de mujeres infectadas por HIV están recién en sus comienzos.³⁵
Conclusiones y recomendaciones
La infección por HPV y la displasia cervical se presentan con mayor frecuencia en mujeres infectadas por HIV. En todas las mujeres infectadas por HIV se debería realizar, por lo menos anualmente, la pesquisa sistemática mediante citología cervical. Todas las pacientes con hallazgos anormales en sus Pap deberían ser derivadas para la evaluación colposcópica. Las pacientes con displasia de alto grado documentada deberían ser tratadas. Luego del tratamiento, todas las pacientes deben ser observadas exhaustivamente para la detección de recurrencias. El tratamiento con agentes como el imiquimod o el 5-FU puede contribuir a la disminución de los índices de recurrencia. En general, las pacientes con lesiones de bajo grado documentadas deberían ser observadas, más que tratadas. Los estudios hasta la fecha no han demostrado claramente que la TARGA se asocie con disminución en los índices de infección por HPV ni con disminución en los índices de incidencia de displasia cervical, ni con mayores índices de regresión de la displasia cervical. Son de extrema importancia la observación cercana continua, por lo menos con una citología anual, y el tratamiento adecuado en caso de una LEIAG. En la medida que las pacientes con infección por HIV y con sida viven más tiempo y de modo más saludable se podrían llegar a presentar entre ellas mayores índices de patología cervical.
La autora no manifiesta conflictos.

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