COMBINATION OF OPIOIDS IN CARDIAC SURGERY

Abstract
In the cardiac patients undergoing cardiovascular procedures, the sequencial opiod’s combination including alfentanil and sufentanil during the anesthesia’s induction and maintenance periods minimize the side effects of these drugs and shorten the lenght of the procedures.

Key words
Alfentanil, sufentanil, cardiac anesthesia, early extubation, hemodynamic, pharmacokinetics-pharmacodynamics of opioids, Alfentanil

Artículo completo
El objetivo principal de la cirugía cardíaca, especialmente la de injerto por puente de la arteria coronaria (CABG), es la estabilidad hemodinámica, es decir el adecuado equilibrio entre la oferta y la demanda de oxígeno. A pesar de que las drogas anestésicas no parecen ofrecer mejores resultados, los opioides, administrados solos o en combinación con benzodiazepinas o propofol, logran una anestesia profunda, estabilidad hemodinámica, un equilibrio positivo entre la oferta y la demanda miocárdica de oxígeno y la preservación de la autorregulación circulatoria de los distintos órganos durante la cirugía de injerto por puente de la arteria coronaria (CABG).^1-3
Las concentraciones de opioides plasmáticas y cerebrales adecuadas se mantienen tanto por infusión continua como por titulación de las inyecciones en bolo intravenoso^4,5 y reducen o previenen los estímulos deletéreos durante la anestesia. En la década del ’80 los opioides se utilizaron en dosis altas o muy altas para obtener estabilidad hemodinámica y prevenir las respuestas hiperdinámicas a la intubación traqueal y al estrés quirúrgico. Los efectos colaterales observados más frecuentemente con esta técnica fueron la hipotensión, el retraso de la extubación, depresión respiratoria y rigidez muscular. En los pacientes cardíacos la combinación de opioides puede minimizar dichos efectos colaterales. Los diferentes tiempos de comienzo de acción y otros parámetros farmacocinéticos permiten la elección de distintas asociaciones de opioides para cada fase de la anestesia, como la de alfentanilo y sufentanilo. La asociación de opioides con propofol puede afectar el gasto cardíaco pero demostró ser segura cuando se emplean dosis muy bajas.
En los últimos años, la reducción del tiempo de internación y de los costos han sido objetivos críticos para la cirugía cardíaca.⁶ La extubación anticipada y las nuevas técnicas quirúrgicas son algunos aspectos de los procedimientos veloces denominados fast track y disminuyen los tiempos de estadía en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI).^7,8 En este sentido, los protocolos anestesiológicos de extubación anticipada son factibles y seguros.^9,10 El concepto de extubación anticipada es confuso y significa que el paciente se encuentra preparado para ser extubado, aunque es mejor el de extubación programada, que consiste en preparar a cada paciente para ser extubado dentro de un marco temporal óptimo (generalmente entre 2 y 4 horas después de la cirugía) y en el cual se minimizan las complicaciones.
Habitualmente se cree que los procedimientos basados en técnicas inhalatorias son la clave de la anestesia rápida fast track,¹¹ pero los agentes inhalatorios producen inestabilidad hemodinámica por lo que a menudo se requiere analgesia intratecal o epidural torácica suplementaria,^12,13 tanto durante la operación como en el posoperatorio. Los resultados inconstantes y la frecuencia de los efectos colaterales observados con esta técnica hacen que se requiera mucha precaución cuando se la emplea en cirugía cardíaca.
Las nuevas técnicas basadas en modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos han cambiado nuestra noción de la anestesia intravenosa, particularmente en cuanto al uso de los opioides.¹⁴ Al aumentar la precisión de la titulación de las dosis de estos agentes podemos mantener concentraciones terapéuticas mínimas y reducir los efectos colaterales.¹⁵
Para comprender el modelo cinético de un fármaco, el primer concepto a tener en cuenta es acceder a su biofase o sitio de acción.¹⁶ El tiempo requerido para que las drogas alcancen una concentración estacionaria en la sangre y en la biofase es rápido para el alfentanilo y remifentanilo (1 a 1.2 minutos) e intermedio para el fentanilo y el sufentanilo (4 a 6 minutos).¹⁷ Para lograr un efecto constante y estable de una droga deben obtenerse concentraciones constantes en la biofase, lo que se observa con la infusión más que con la inyección repetida de bolos intravenosos, en donde el efecto observado de las drogas en la biofase se corresponde con la concentración plasmática de éstas. Los opioides, utilizados en el pasado en dosis altas o muy altas, proporcionan analgesia profunda con estabilidad hemodinámica, equilibrio positivo entre la oferta y la demanda miocárdica de oxígeno y preservan la autorregulación circulatoria de los distintos órganos.^1-3 Muchos estudios comunicaron que las dosis altas de fentanilo previenen de manera efectiva el aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca debida a la laringoscopia y la intubación. Sin embargo, pueden provocar hipotensión, bradicardia, depresión respiratoria, rigidez del músculo esquelético y una recuperación retrasada.^18-19 El alfentanilo tiene casi un quinto de la potencia del fentanilo, duración de acción más corta y su tiempo desde el comienzo hasta el efecto máximo es más rápido, pero la vida media sensible al contexto tras una infusión de dos horas es de 51 minutos.¹⁶ El alfentanilo no posee duración de acción más corta que el fentanilo y tras dos horas de infusión su duracción puede llegar a ser aún más prolongada que la de éste.¹⁶
El sufentanilo es 7 a 10 veces más potente que el fentanilo. Posee mayor afinidad por los sitios de unión al receptor estereoespecíficos pero su unión es mínima en los sitios no específicos²⁰ y una tasa de disociación del receptor μ más lenta. El sufentanilo y el fentanilo poseen tiempos de comienzo de acción similares, pero la vida media del sufentanilo es más corta, especialmente cuando se lo administra con bolos múltiples o por infusión continua. La vida media de eliminación del sufentanilo (140-200 minutos) es más corta que la del fentanilo (150-400 minutos)¹⁷ y cuando se lo administra en dosis de 10-25 μg/kg como agente único para las cirugías cardíacas y vasculares importantes presenta buenos resultados,²¹ pero algunos autores no pueden definir las concentraciones plasmáticas adecuadas que se asocian con una intubación segura o la esternotomía.²² Existen algunos datos que sugieren que en la cirugía cardíaca el sufentanilo disminuye los eventos de hipertensión o taquicardia, brinda mejor estabilidad intraoperatoria, disminuye el consumo de oxígeno miocárdico y reduce la depresión respiratoria posquirúrgica en comparación al fentanilo.² La vida media sensible al contexto del alfentanilo y del sufentanilo tras dos horas de infusión es de 51 y 21 minutos, respectivamente, y la vida media de eliminación (t_1/2β) del alfentanilo es tres veces mayor que la normal tras la cirugía por derivación aortopulmonar debido a un aumento de su volumen de distribución (Vd), al que puede contribuir la disminución de la unión del alfentanilo a las proteínas plasmáticas provocada por la hemodilución relacionada con dicho procedimiento quirúrgico.⁵ Utilizando un modelo computarizado de simulación farmacocinético y farmacodinámico, Shafer y Vervel predijeron para el sufentanilo una vida media sensible al contexto relativamente corta (30 a 60 minutos), que no es modificada por la duración de la infusión (1 a 10 horas) debido a un gran Vd, el cual no pudo ser completado durante dicha infusión. En lugar de la prolongada vida media terminal del sufentanilo, se pudo predecir un tiempo de recuperación más rápido. De esta manera, la infusión de sufentanilo quizá no fue suficiente para completar el gran Vd, permitiendo una recuperación de la anestesia más rápida. El remifentanilo es un nuevo opioide que sufre un importante metabolismo hepático y extrahepático en tejidos inespecíficos y por las esterasas plasmáticas, por lo que tiene eliminación rápida y duración de acción corta.²³ Se considera que la vida media sensible al contexto del remifentanilo brinda un avance muy importante para la velocidad de recuperación de los pacientes sometidos a CABG.²⁴ Debido a que este fármaco provoca rápidamente hipotensión, bradicardia, apnea y rigidez muscular¹⁷ debe administrarse como infusión de corta duración (aproximadamente 1 minuto) en lugar de bolos intravenosos y los pacientes deben ser tratados previamente con anticolinérgicos.²⁵
En la cirugía cardíaca debe asociarse con analgésicos posoperatorios adecuados, tratar el dolor torácico grave y evitar las reacciones cardiovasculares simpáticas potencialmente amenazadoras. La asociación de opioides en bajas dosis y propofol parece ser la mejor elección para la inducción y el mantenimiento de la anestesia, además de proveer estabilidad hemodinámica intraoperatoria, (la posibilidad de realizar) extubaciones anticipadas y un alta rápida de la UCI, con lo que se previene la administración de otras drogas peligrosas hasta finalizar el procedimiento anestésico.
Para obtener un efecto comienzo de acción-efecto máximo más rápido, se prefiere la utilización de sufentanilo o de fentanilo para la inducción de la anestesia con el fin de disminuir las respuestas circulatorias a la intubación traqueal. La administración secuencial del alfentanilo y del sufentanilo puede minimizar los efectos colaterales de cada agente y disminuir el tiempo de intubación en la UCI. Nosotros preferimos asociar alfentanilo y sufentanilo para disminuir los efectos colaterales de los opioides, prevenir la respuesta hiperdinámica a la inducción y la intubación que pueden suscitarse cuando los opioides se utilizan solos y en bajas dosis.^2,22
La utilización secuencial de alfentanilo y sufentanilo en la CABG es lo más similar a las dosis más altas de opioides, que eran las más empleadas en los protocolos de anestesia cardiovascular de la década del ’80.^1-3
Estudiamos 195 pacientes sometidos a CABG y se los dividió aleatoriamente en tres grupos de 65 pacientes cada uno, en los cuales las únicas diferencias fueron el régimen de opioides utilizado en la inducción y la duración del tiempo de la fase de mantenimiento. El grupo que fue medicado con un bolo intravenoso de alfentanilo seguido de una infusión de sufentanilo fue el que presentó los mejores resultados hemodinámicos y extubación anticipada, si bien los tres grupos habían mostrado estabilidad hemodinámica sin complicaciones importantes.²⁶
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

Bibliografía del artículo

1. Miller DR, Wellwood M, Teasdale SJ et al. Effects of anesthetic induction on myocardial function and metabolism: a comparison of fentanyl, sufentanil and alfentanil. Can J Anaesth 35:219-33, 1988.
2. de Lange S, Boscoe MJ, Stanley TH, Pace N. Comparison of sufentanil-O₂ and fentanil-O₂ for coronary artery surgery. Anesthesiology 56:112-8, 1982.
3. Bovill JG, Warren PJ, Schuller JL et al. Comparison of fentanyl, sufentanil, and alfentanil anesthesia in patients undergoing valvular heart surgery. Anesth Analg 63:1081-6, 1984.
4. Sprigge JS, Wynands JE, Whalley DG et al. Fentanyl infusion anesthesia for aortocoronary bypass surgery: plasma levels and hemodynamic response. Anesth Analg 61:972-8, 1982.
5. Hug CC Jr, Burm AG, de Lange S. Alfentanil pharmacokinetics in cardiac surgical patients. Anesth Analg 78:231-9, 1994.
6. Cheng DCH, Karski J, Peniston C et al. Early tracheal extubation after coronary artery bypass graft surgery reduces costs and improves resource use: A prospective, randomized, controlled trial. Anesthesiology 85:1300-10, 1996.
7. Verrier ED, Wright IH, Cochran RP, Spiess BD: Changes in cardiovascular surgical approaches to achieve early extubation. J Cardiothorac Vasc Anesth 9 (5 Suppl 1):10-5, 1995.
8. Klineberg PL, Geer RT, Hirsh RA, Aukburg SJ. Early extubation after coronary artery bypass graft surgery. Crit Care Med 5:272-4, 1977.
9. Prakash O, Jonson B, Meij S et al. Criteria for early extubation after intracardiac surgery in adults. Anesth Analg 56:703-8, 1977.
10. Cheng DCH, Karski J, Peniston C et al. Morbidity outcome in early versus conventional tracheal extubation after coronary artery bybass grafting: A prospective randomized, controlled trial. J Thorac Cardiovasc Surg 112:755-64, 1996.
11. Shapiro BA, Lichtenthal PR. Inhalation-based anesthetic techniques are the key to early extubation of the cardiac surgical patient. J Cardiothorac Vasc Anesth 7:135-6, 1993.
12. Joachimsson PO, Nystrom SO, Tyden H. Early extubation after coronary artery surgery in efficiently rewarmed patients: a postoperative comparison of opioid anesthesia versus inhalational anesthesia and thoracic epidural analgesia. J Cardiothorac Vasc Anesth 3:444-54, 1989.
13. Swenson JD, Hullander RM, Wingler K, Leivers D. Early extubation after cardiac surgery using combined intrathecal sufentanil and morphine. J Cardiothorac Vasc Anesth 8:509-14, 1994.
14. Hughes MA, Glass PS, Jacobs JP. Context-sensitive half-time in multicompartimental pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology 76:334-41, 1992.
15. Thompson IR, Blair T, Henderson B et al. Concentration-response relationships for fentanyl and sufentanil in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Anesthesiology 89:852-61, 1998.
16. Shafer A, Sung ML, White PF. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of alfentanil infusions during general anesthesia. Anesth Analg 65:22-7, 1986.
17. Sear JW. Recent advances and developments in the clinical use of i.v. opioids during the peroperative period. Br J Anaesth 81:38-50, 1998.
18. Kautto UM. Attenuation of the circulatory response to laringoscopy and intubation by fentanyl. Acta Anaesthesiol Scand 26:217-21, 1982.
19. Wynands JE, Towsend GE, Wong P et al. Blood pressure response and plasma fentanyl concentrations during high- and very high-dose fentanyl anesthesia for coronary artery surgery. Anesth Analg 62:661-5, 1983.
20. Gepts E, Shafer SL, Camu F et al. Linearity of pharmacokinetics and model estimation of sufentanil. Anesthesiology 83:1194-1204, 1995.
21. Benefiel DJ, Roizen MF. Opioids and outcome in peripheral vascular surgery, in Estafanous FG (ed): Opioids in anesthesia. Stoneham, MA, Butterworth-Heinemann, 1991, pp 129-138.
22. Philbin DM, Rosow CE, Schnneider RC et al. Fentanyl and sufentanil anesthesia revisited: how much is enough Anesthesiology 73:5-11, 1990.
23. Egan TD, Lemmers HJM, Fiset P et al. The pharmacokinetics of the new short-acting opioid remifentanil (GI87084B) in healthy adult male volunteers. Anesthesiology 79:881-92, 1993.
24. Bacon R, Chandrasekan V, Haigh A et al. Early extubation after open-heart surgery with total intravenous anaesthetic technique. Lancet 345:133-4, 1995.
25. Duthie DJR, Stevens JJWM, Doyle AR, Baddoo HHK. Remifentanil and coronary artery surgery. Lancet 345:649-50, 1997.
26. Tritapepe L, Voci P, Di Giovanni C et al. Alfentanil and sufentanil in fast-track anesthesia for coronary artery bypass graft surgery. J Cardioth Vasc Anesth 16:157-62, 2002.