SOLUBLE TRANSFERRIN RECEPTOR IN PREGNANCY AND LACTATION

Abstract
Iron deficiency is a common form of malnutrition world wide, but there is uncertainty concerning the optimal way to identify it, especially in pregnant women. The soluble transferrin receptor in serum (sTfR) has received attention as a new promising tool to detect iron deficiency. This overview summarizes the findings from a longitudinal study, of sTfR in women during and after pregnancy, and its usefulness as a diagnostic test during pregnancy is discussed in relation to previous and subsequent published data.

Key words
Soluble transferrin receptor, iron status, pregnancy, lactation

Artículo completo
Introducción
A pesar de que la deficiencia de hierro es una de las formas más comunes de desnutrición en todo el mundo,¹ hay incertidumbre en relación con el abordaje óptimo para identificarla y valorar su gravedad. Habitualmente se utiliza la determinación de hemoglobina pero esta medición tiene baja sensibilidad, con lo cual se produce una superposición amplia entre sujetos con deficiencia de hierro y aquellos sin esta alteración. Por ello no es apta como único indicador del contenido de hierro del organismo. Más aun, su baja especificidad limita su uso en áreas en las cuales la prevalencia de anemia por otras causas distintas del déficit de hierro –por ejemplo enfermedades crónicas– es elevada.
La ferritina sérica, generalmente considerada un índice sensible de los depósitos de hierro en el organismo no detecta las personas con deficiencia funcional de hierro. Más aun, en respuesta a la inflamación la concentración se eleva como consecuencia de una reacción de fase aguda, independientemente del depósito de hierro.²
En consecuencia, la concentración baja de ferritina en suero es de más valor para identificar disminución de los depósitos de hierro que la concentración normal para excluirla.
Debido a que las necesidades de hierro se incrementan durante la gestación, el riesgo de que las mujeres presenten deficiencia de hierro se eleva. La deficiencia de hierro inducida por el embarazo es frecuente en países de bajos recursos así como en aquellos con una situación socioeconómica más favorable y programas bien desarrollados de control maternoinfantil.¹ Dado que la deficiencia de hierro puede afectar la evolución de la gestación y ocasionar morbilidad materna^1,3,4 es necesario el seguimiento de los niveles séricos de hierro durante el embarazo, situación para la cual es imprescindible contar con marcadores válidos y confiables. Lamentablemente, la gestación influye sobre la mayoría de dichos marcadores. Por ejemplo, la hemodilución –que no se produce uniformemente en todas las gestaciones– origina un descenso en la concentración de hemoglobina como consecuencia de la expansión mayor y más temprana del volumen del plasma; los índices eritrocitarios, como el volumen corpuscular medio y el índice medio de glóbulos rojos, etc., no son suficientemente sensibles y los marcadores de transporte de hierro (capacidad total de unión al hierro) se alteran durante el embarazo, independientemente de la concentración de hierro; la concentración sérica de ferritina parece reducirse después del primer trimestre de la gestación, aun cuando el equilibrio férrico es positivo, y los niveles se incrementan durante el puerperio como consecuencia de la reacción de fase aguda inducida por el parto.⁵
Durante la última década, el receptor soluble de transferrina (RSTf) ha sido introducido como un nuevo marcador para detectar deficiencia de hierro. El receptor de transferrina en la superficie celular transporta el hierro al interior de la célula. La cantidad de la forma truncada (RSTf) en suero refleja la densidad del receptor en las células y el número de células con receptores. Por lo tanto, el RSTf refleja la necesidad tisular de hierro (densidad del receptor en las células) y la actividad eritropoyética (número de células con receptores).^6,7 Así, el RSTf se correlaciona inversamente con la cantidad disponible de hierro para los tejidos y directamente con el índice de eritropoyesis. Por ello permite distinguir individuos con anemia por deficiencia de hierro de aquellos con anemia causada por enfermedades crónicas.^8-10 Los resultados combinados del RSTf y de la ferritina sérica en un cociente (R/F) describen el espectro global del contenido de hierro; el cual incrementa la exactitud con la que puede diagnosticarse deficiencia de hierro.^11-17 La relación fuerte e inversa entre la regulación del receptor de transferrina y la producción de ferritina a nivel translacional también avala el uso de este cociente.¹⁸ Recientemente se observó que dicho parámetro permite realizar estimaciones precisas y confiables de los depósitos de hierro en el organismo cuando se los calcula en mg/kg peso corporal, mediante la calibración de los datos a partir de un estudio cuantitativo de flebotomía.¹⁹ La figura 1 muestra los cambios en estos marcadores según la cantidad de hierro desde la situación en la cual los depósitos están saturados hasta la anemia manifiesta por deficiencia de hierro.¹⁴

Figura 1. Cambios en la hemoglobina, ferritina sérica, receptor soluble de transferrina y cociente entre RSTf y ferritina (R/F) en la situación con depósitos repletos de hierro hasta anemia por deficiencia de hierro. IDE = eritropoyesis deficiente en hierro, IDA = anemia por deficiencia de hierro. Realizada según referencia 14.

En esta corta revisión se resumen los datos de un estudio longitudinal que utiliza determinaciones del RSTf en etapas tempranas y avanzadas de la gestación, puerperio, lactancia y luego del destete (tabla 1) (20, 21) y se evalúan en relación con información publicada previamente y con posterioridad. El grupo inicial de estudio abarcó 251 mujeres embarazadas de Suecia, de 20 a 45 años, con 0 a 3 gestaciones.

Tabla 1. Momento de la muestra, concentraciones de ferritina en suero, receptor soluble de transferrina (RSTf) y cociente RSTf/ferritina sérica (T/F). Los resultados se expresan como promedio (y como media para RSTf) (rango), porcentaje de sujetos fuera de los intervalos de referencia y número de muestras recogidas (N) a partir de las 251 mujeres embarazadas originalmente reclutadas en la etapa temprana de la gestación (datos de referencias 20, 21).

El RSTf como marcador de la concentración de hierro durante la gestación
La precisión diagnóstica del RSTf se evaluó en relación con la presencia de deficiencia de hierro (ferritina sérica ≤ 12 μg/l y hemoglobina < 105 g/l) o ausencia de deficiencia de hierro (ferritina sérica > 12 μg/l y hemoglobina ≥ 105 g/l). La especificidad y los valores predictivos positivo y negativo oscilaron entre 99% y 100%; la sensibilidad fue del 71%. Esto significa que un valor de RSTf negativo (en el intervalo de referencia) predice en un 99% ausencia de deficiencia de hierro, mientras que un resultado positivo (por encima del intervalo de referencia) identifica deficiencia de hierro en el 100% de los casos. Todas las pacientes sin deficiencia de hierro tuvieron valores de RSTf negativos, mientras que el 71% de las mujeres con deficiencia de hierro tuvieron valores positivos de RSTf. Lamentablemente, la sensibilidad se estimó a partir de pocos pacientes y por ello es menos confiable.
El factor crucial cuando se analiza la precisión diagnóstica del RSTf es encontrar una forma segura de verificación. La determinación de hemoglobina y ferritina en suero, aisladamente o en combinación, no son útiles como parámetros estándar definitivos. Además de las limitaciones mencionadas con anterioridad, la hemoglobina y la ferritina en suero también representan aspectos diferentes de la deficiencia de hierro, tal como se ilustra en la figura 1. Se ha visto que el RSTf es más útil en el estadio que transcurre desde la disminución de los depósitos de hierro y antes de que aparezca anemia.¹¹ Cuando el RSTf se evalúa en relación con la ferritina sérica aisladamente debe tenerse en cuenta que una proporción sustancial de los sujetos con disminución de los depósitos de hierro pueden no tener deficiencia tisular (RSTf normal), fenómeno que se registró en más del 80% de las muestras del estudio actual. Aun cuando este porcentaje varía según el contenido de hierro de la población evaluada,^22-24 debe esperarse una sensibilidad y un valor predictivo negativo erróneamente bajos de RSTf. Al contrario, cuando la prevalencia de inflamación crónica es elevada, pueden afectarse la especificidad y el valor predictivo positivo.
En un estudio se empleó la valoración de hierro en médula ósea –un parámetro que aunque se suele considerar estándar es complejo e invasivo– para evaluar el RSTf en 93 mujeres embarazadas con anemia y elevada prevalencia de inflamación crónica.¹⁶ La especificidad obtenida del RSTf fue baja (aproximadamente 50%); la ferritina sérica por debajo de los 30 μg/l y el cociente R/F se asociaron con mayor valor diagnóstico.
Al evaluar el RSTf versus una combinación de marcadores^22-25 en este estudio empleamos ambas mediciones –ferritina en suero y hemoglobina– como criterios estrictos para definir deficiencia de hierro, en comparación con trabajos que sólo aplicaron una única variable. Sin embargo, como consecuencia, las dos terceras partes de las mujeres con elevación del RSTf en el estudio actual no fueron incluidas en la evaluación de precisión diagnóstica dado que sólo presentaban reducción de los depósitos de hierro pero (todavía) no tenían anemia.
Si bien no podemos asegurar que tales pacientes (con elevación del RSTf pero sin anemia) tuviesen deficiencia de hierro, ésta parece ser la explicación más probable, ya que ninguna de ellas tenía ferritina en suero por encima de los 7 μg/l.
Concluimos que el RSTf no se elevó por encima del intervalo de referencia por el embarazo per se (por ejemplo, por las alteraciones hormonales o las contribuciones de origen placentario) sino por la deficiencia de hierro y que el RSTf fue especialmente útil en detectar deficiencia leve de hierro de reciente inicio. Pudimos distinguir mujeres con disminución de los depósitos de hierro (baja ferritina en suero) de aquellas con deficiencia de hierro y pudimos identificar la deficiencia funcional de hierro antes de que afectara la hemoglobina. Más aun, el RSTf parece más sensible que la ferritina sérica para detectar diferencias en los niveles de hierro en personas que consumen suplementos de hierro y aquellas que no están tratadas. Una conclusión similar en términos de la exactitud diagnóstica del RSTf en mujeres embarazadas se obtuvo en un estudio con baja prevalencia de factores de confusión, tales como inflamación crónica;²² en cambio, en trabajos en mujeres embarazadas con elevada prevalencia de tales factores, el valor diagnóstico es mucho menos convincente.^16,24-26 Los datos del cociente R/F en mujeres gestantes, aunque limitados, parecen indicar que cuando la ferritina sérica y el RSTf se utilizan en forma combinada, la exactitud diagnóstica se incrementa.^16,19,27
En este estudio longitudinal, en coincidencia con la mayoría de otros trabajos,^28-31 la concentración del RSTf aumentó en la medida que el embarazo progresó.²¹ Con la finalidad de evaluar la posible influencia del RSTf y de otros factores que no fueran el contenido de hierro, las mujeres fueron divididas según los depósitos férricos fuesen adecuados o estuvieran disminuidos al principio y hacia finales de la gestación. El RSTf aumentó en un 25% en el grupo con depósitos normales de hierro y hasta un 75% en mujeres con descenso del hierro almacenado. Como se mencionó, el RSTf no sólo es afectado por el número de receptores de las células sino también por la cantidad de células con receptores: a saber, actividad eritroide. Por ende, con excepción de una mayor necesidad intracelular de hierro, el incremento del RSTf durante la gestación también es reflejo de mayor eritropoyesis: se requiere mayor número de precursores eritropoyéticos para expandir la masa de células rojas.³¹ Un hallazgo adicional fue la observación de que el RSTf pareció más bajo al principio de la gestación y que alrededor del 8% tuvo concentraciones por debajo del intervalo de referencia para mujeres sanas, no embarazadas. En comparación con la etapa posterior al destete, el RSTf fue del 7% al 14% inferior en las primeras etapas del embarazo en las mujeres con depósitos adecuados de hierro en ambas ocasiones. Por lo tanto, nuestros resultados indican una reducción de la eritropoyesis a principios de la gestación. Este punto no se investigó en detalle y se tiende a asumir que hay un aumento continuo en la eritropoyesis desde la gestación temprana.^31-33 Nuestros resultados indicarían lo contrario, al igual que lo sugieren otras investigaciones que revelan menor RSTf y supresión de la producción de eritropoyetina a principios de la gestación, en comparación con lo que ocurre en etapas más avanzadas.^28,30
Asimismo, la absorción de hierro desciende en las primeras etapas del embarazo.³⁴ Podría especularse que la menor eritropoyesis permite asegurar el incremento necesario en el volumen plasmático que se observa en las primeras etapas de la gestación. Más probablemente, el RSTf a principios del embarazo es afectado por este descenso en la eritropoyesis. Estas observaciones indican que el intervalo de referencia para mujeres, durante las primeras etapas de la gestación, debe ser ajustado.
También determinamos el nivel de RSTf en sangre de cordón. Los niveles fueron casi el doble de los registrados en sangre materna. Hasta la fecha se desconoce el significado del RSTf en cordón y se requieren más estudios para esclarecer si las concentraciones más altas reflejan el contenido de hierro del recién nacido.
Estandarización
Aun cuando la variabilidad biológica y analítica del RSTf parece ser muy baja,³⁵ la falta de estándares aceptados internacionalmente para todos los equipos comerciales disponibles obstaculiza las comparaciones entre los estudios. Se dispone de algunas comparaciones entre equipos,^17,36-42 y en función de estos resultados no puede eliminarse la posibilidad de que parte de la discordancia entre los ensayos de precisión diagnóstica sea atribuible a la falta de estandarización.
Concentración de hierro antes y después de la gestación
Como se muestra en la tabla 1, que resume los resultados transversos de los tres marcadores durante y después de la gestación, una proporción considerable de mujeres tenía reducción de los depósitos de hierro según la ferritina en suero y el cociente T/F, especialmente en las últimas etapas de la gestación. Esencialmente, todas las mujeres con descenso de los depósitos de hierro según el nivel de ferritina en suero a principios del embarazo también tuvieron reducción de los depósitos a fines de la gestación y casi la mitad de ellas presentaron deficiencia tisular de hierro según el RSTf. Más aun, debido a que tanto la ferritina en suero como el RSTf progresaron hacia un deterioro del estado férrico con cada niño nacido previamente, cada embarazo a término pareció asociarse con un déficit de hierro en la madre. La pérdida de sangre durante el nacimiento (400 ml en promedio; intervalo 100-3 300 ml) se asoció significativamente con el nivel de hierro posparto, incluso hasta 15 meses después del parto. En el muestreo posterior al destete, aproximadamente una cuarta parte de las mujeres tuvieron disminución de los depósitos de hierro y el 10% tuvo deficiencia tisular de hierro. Por lo tanto, el contenido de hierro no vuelve a los valores del primer trimestre de la gestación, fenómeno que demuestra la importancia de comenzar el embarazo con suficiente hierro almacenado.
Calculamos la cantidad de hierro corporal durante el período de estudio, sobre la base de la estimación de un análisis de flebotomía: hierro corporal (mg/kg) = -[log(RSTf_(μg/l)/ferritina_(μg/l)) - 2.829]/0.1207 (figura 2).¹⁹ Un valor positivo expresa un excedente de hierro en los depósitos mientras que un valor negativo indica deficiencia de hierro. Una parte considerable de las mujeres no tenían hierro disponible en la última fase de la gestación.

Figura 2. Hierro corporal expresado como mg/kg durante y después de la gestación. Los casilleros indican los percentilos 25, 50, 75, márgenes mínimo y máximo con exclusión de los valores atípicos.

Si bien este estudio no estuvo diseñado para evaluar el efecto de los suplementos férricos, luego del amamantamiento preguntamos a las pacientes si habían recibido aporte de hierro durante la gestación; más del 80% refirió dicha incorporación, fundamentalmente en dosis bajas. La evaluación de ferritina sérica y RSTf en relación con la referencia de ingesta de aportes de hierro durante la gestación mostró las diferencias más marcadas entre las mujeres que recibieron o no aportes durante del período de lactancia y después de éste.²⁰ Varios estudios mostraron que se requieren suplementos de hierro durante el embarazo para restaurar la concentración de ferritina sérica a los valores que se registran en el primer trimestre de la gestación, durante el período de la lactancia.^43-45 Aparentemente, la cantidad de hierro incorporada en este estudio tuvo poco efecto sobre los niveles de hierro y fue insuficiente para abastecer los depósitos de hierro después del embarazo. Por ende, para evitar las consecuencias negativas del embarazo sobre el contenido corporal de hierro debe considerarse el aporte de hierro luego del nacimiento en mujeres que sangran excesivamente durante el parto y en aquellas que, por cualquier razón, deciden incorporar una dosis baja de hierro –o no ingerirlo– durante la gestación.
Como puede observarse en la tabla 1, los tres marcadores de hierro tendieron a mejorar desde fines de la gestación hasta la primera semana del puerperio. Esto podría explicarse por el pasaje de hierro desde la masa expandida de eritrocitos; sin embargo la evolución temporal de esta liberación no se conoce.⁴⁶ No obstante, no puede excluirse un descenso de la eritropoyesis que conduce a menor concentración de RSTf justo después del nacimiento. Esta posibilidad es avalada por el hecho de que hubo un incremento estadísticamente significativo en los niveles de RSTf desde el puerperio hasta la lactancia pero sin un descenso correspondiente en la ferritina sérica. Asimismo, se obtuvieron concentraciones igualmente bajas de RSTf en el puerperio y en las primeras etapas de la gestación, después del ajuste según los depósitos de hierro. Más aun, sólo hubo valores de RSTf por debajo del intervalo de referencia en estas dos ocasiones. Dado que los datos no son concluyentes en relación con el índice de eritropoyesis durante el puerperio,^30,46-48 este punto requiere mayor evaluación antes de establecerse conclusiones firmes.
La autora no manifiesta “conflictos de interés”.

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