Autor: Pedro Mata López Columnista Experto de SIIC Institución: Unidad de Lípidos Fundación Jiménez Díaz Madrid, España Artículos publicados por Pedro Mata López

Conclusión breve
Estudio de la evolución de la hipercolesterolemia familiar a largo plazo y análisis de los factores predictivos de enfermedad cardiovascular.

Resumen

La hipercolesterolemia familiar (HF) afecta de 80 000 a 100 000 españoles y se asocia con enfermedad cardiovascular prematura. En 1997, se creó la Fundación Hipercolesterolemia Familiar, con los objetivos de realizar diagnóstico precoz a través del diagnóstico genético y de prevenir el desarrollo de la enfermedad cardiovascular prematura. También proporciona información y apoyo a las familias y recientemente ha obtenido la aprobación por el Ministerio de Sanidad español de la reducción en el costo del tratamiento crónico con estatinas. Hasta la fecha, el registro español ha recogido 1 850 casos índices con HF. Un 22% de los casos incluidos presentaban enfermedad cardiovascular prematura (31% en varones y 14.3% en mujeres). Se identificaron 181 mutaciones puntuales diferentes, de las cuales 66 no habían sido descritas previamente. Esto permitió desarrollar una nueva herramienta para el diagnóstico genético más rápido y fiable, que se conoce como “biochip” o “ADN-chip”. Esta prueba genética ya está disponible y se está utilizando en España. En un futuro se puede ampliar a otros países. Finalmente, se comenzó un estudio prospectivo de familias con HF en el que se incluyen familiares afectados y no afectados. El objetivo es estudiar la evolución de la HF a largo plazo y analizar los factores predictivos de enfermedad cardiovascular.

Palabras clave
Hipercolesterolemia familiar, enfermedad coronaria, receptor-LDL, diagnóstico genético, biochip

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Cardiología, 
Relacionadas: Atención Primaria, Bioquímica, Diagnóstico por Laboratorio, Endocrinología y Metabolismo, Epidemiología, Genética Humana, Medicina Familiar, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, Nutrición, Salud Pública, 

Enviar correspondencia a:
Dr. Pedro Mata, Unidad de Lípidos. Fundación Jiménez Díaz. Avda. de los Reyes Católicos 2, 28040 Madrid, España Mata, Pedro

Patrocinio y reconocimiento
Este trabajo cuenta con ayuda de la Fundación Hipercolesterolemia Familiar, Fondo de Investigación Sanitaria (FIS G03/181) y Ministerio de Ciencia y Tecnología (SAF 2001).

FAMILIAL HYPERCHOELSTEROLEMIA PROGRAM IN SPAIN

Abstract
It is estimated that 80 000 to 100 000 people in Spain suffer from familial hypercholesterolemia (FH). This is associated with early development of cardiovascular disease. In 1997, the Spanish Familial Hypercholesterolemia Foundation was established. It aims to provide social support, promote the early diagnosis of FH by DNA testing, and prevent the development of premature cardiovascular disease. So far, 1 850 FH index cases have been included in the Spanish FH registry. Premature cardiovascular disease was present in 22% of cases (31% in males and 14.3% in females). One hundred and eighty one different mutations in the LDLr gene have been found in the samples from the registry, and 66 are novel mutations. This knowledge has allowed the development of a quick and accurate mycroarray system for high-throughput analysis of the LDL receptor gene. This genetic test is available in Spain and could be used worldwide in the future. Recently, a prospective cohort study of FH families has begun to determine the long-term evolution of this disorder and the predictive factors responsible for the development of cardiovascular disease in this population.

Key words
Familial hypercholesterolemia, coronary heart disease, LDL receptor, genetic testing, biochip

Artículo completo
Introducción
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno genético frecuente que afecta a 1 de cada 400 a 500 personas en la población general. Se caracteriza por aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), presencia de enfermedad cardiovascular prematura –especialmente coronaria– y con frecuencia se acompaña de depósitos lipídicos extravasculares (xantomas tendinosos y arco corneal). Generalmente, la HF se debe a mutaciones en el gen que codifica el receptor de las LDL (rLDL) localizado en el cromosoma 19. Se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia completa. Por lo que al menos el 50% de los familiares de primer grado de un sujeto diagnosticado con HF presentaran este trastorno. La importancia del diagnóstico de la HF radica en la elevada frecuencia de enfermedad coronaria prematura. Se estima que sin diagnóstico precoz y sin tratamiento adecuado, 85% de los varones y 50% de las mujeres con HF presentarán un episodio coronario antes de los 65 años, lo que reduce su expectativa de vida en 20 a 30 años respecto de la población general.
No existen criterios clínicos específicos para el diagnóstico de HF, por lo que se emplean criterios arbitrarios. Recientemente, el programa Make Early Diagnosis to Prevent Early Death (MedPed), en Holanda, describió un sistema de puntuación clínica para el diagnóstico de HF. Estos criterios incluyen las concentraciones de LDLc, la historia personal y familiar de enfermedad cardiovascular prematura (coronaria, carotídea y periférica), la presencia de arco corneal antes de los 45 años y de xantomas.¹ Mediante este sistema de puntuación se puede encontrar una mutación en el gen del rLDL en 85% de los casos con diagnóstico clínico de certeza (puntuación ≥ 8 puntos).
Organización de pacientes
Se estima que en España existen de 80 000 a 100 000 personas con HF. Dada la magnitud del problema, en diciembre de 1997 se estableció la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar, con el objetivo principal de hacer un diagnóstico precoz de la HF, y de prevenir la enfermedad cardiovascular prematura.
La Fundación está formada por pacientes y profesionales sanitarios. Cuenta con el apoyo de instituciones públicas y privadas y proporciona información y apoyo a las familias con HF mediante una página web (www.colesterolfamiliar.com), una línea telefónica y boletines informativos.
Un logro importante de la Fundación ha sido la aportación reducida al tratamiento crónico con estatinas para estas personas. Esto significa un ahorro considerable en el costo del tratamiento, ya que pasa a costar un máximo de 3 euros mensuales. Esto significa que un mayor número de personas con HF podrán tratarse adecuadamente y, por tanto, con mejor adhesión al tratamiento.
Registro de hipercolesterolemia familiar
La Fundación creó en 1999 un registro de HF en España, inicialmente para casos índice (uno por familia) con la finalidad de identificar las mutaciones en el gen del receptor LDL y en el gen de la apo B100. Posteriormente, se extendió a familiares de los casos ya diagnosticados genéticamente. En este registro participaron 80 Unidades de Lípidos de España, recolectando los datos clínicos y muestras de sangre para la obtención de ADN, con un protocolo de diagnóstico clínico de sospecha, basado en el sistema de puntuación holandés (MedPed) adaptado a España (tabla 1). Hasta la fecha, se incluyeron 1 850 casos índice y más de 500 familiares. Con estos datos se describieron las características clínicas de esta población,² que son similares a las de otras poblaciones.³

Sólo la respuesta afirmativa puntúa para el diagnóstico clínico. Familiar de primer grado: padre, madre, hermanos(as), hijos(as). Enfermedad coronaria (infarto de miocardio, angina de pecho, angioplastia, revascularización coronaria) o vascular (claudicación intermitente; enfermedad carotídea sintomática, ictus, crisis isquémica transitoria; aneurisma de aorta abdominal, estudio de imagen vascular positivo, angioplastia vascular, cirugía de revascularización) precoz: es cuando ocurre antes de los 55 años en varones y antes de los 65 años en mujeres. La presencia de xantomas tendinosos no incluye los xantelasmas palpebrales. La concentración de colesterol LDL para el cálculo de la puntuación es sin tratamiento farmacológico. Modificado de Defesche J. Familial Hypercholesterolemia. In Lipids and Vascular Disease 2000.

La importancia del diagnóstico precoz de la HF radica en la elevada frecuencia de enfermedad coronaria en edades tempranas de la vida. En el Registro Español, el 22% de los casos incluidos tenían evidencia de enfermedad cardiovascular prematura (ECVP), especialmente coronaria (83%), seguida de enfermedad carotídea sintomática y enfermedad vascular periférica (17%). La ECVP fue más frecuente en varones que en mujeres (31% vs. 14.3%, respectivamente; p < 0.001). En la década del ’50, el 55% de los varones y el 22% de las mujeres tenían enfermedad cardiovascular prematura (figura 1). Por otra parte, el 50% de los casos con enfermedad cardiovascular habían presentado un segundo episodio coronario antes de su inclusión en el registro.

Figura 1. Enfermedad cardiovascular en la hipercolesterolemia familiar en España. Reproducida de Med Clin (Barc) 2002; 118(13):487-92, con autorización de Ediciones Doyma S. L.

Análisis genético
A nivel mundial se han descrito más de 800 mutaciones diferentes en el gen del rLDL causantes de HF.⁴ Uno de los objetivos de la Fundación ha sido conocer las mutaciones más frecuentes que causan HF en España. Hasta la fecha se analizaron más de 1 100 muestras del registro, encontrándose una mutación en el gen del rLDL en 757 casos. Se describieron 181 mutaciones puntuales diferentes, de las cuales 66 son autóctonas (no descritas previamente en otras poblaciones). Se encontraron mutaciones en todos los exones del gen, excepto en el 18, y la mayoría corresponde a cambios de aminoácidos. España comparte numerosas mutaciones con los países de Europa y del norte de Africa. Así, 40 de las mutaciones descritas en España se encontraron también en Holanda, 16 en Alemania, 15 en Francia, 14 en Italia y Reino Unido, y 8 en el Norte de Africa, etc. Por lo tanto, es de suponer que compartiremos muchas mutaciones con Iberoamérica. Hasta el momento, se analizaron algunos casos procedentes de Chile, y las tres mutaciones encontradas en 6 pacientes son muy frecuentes en España.
La mutaciones se distribuyen por todo el territorio español; sin embargo, algunas son más específicas de algunas regiones. Además, se encontraron 17 casos de mutaciones en el gen de la Apo B que causa el defecto familiar de Apo B100, localizadas preferentemente en Galicia.⁵ La mutación en el gen que codifica la apolipoproteína B100 es frecuente en el centro de Europa, su prevalencia en esta zona es similar a la de la mutación en el receptor LDL. Es muy rara entre las personas de origen no europeo y también es rara en el norte y sur de Europa. En nuestro estudio se identificaron 17 casos, lo que representa 1.4 % de los casos con sospecha clínica de HF. Sin embargo, 14 de los 17 casos procedían de Galicia, lo que representa cerca de 15% de los casos con diagnóstico clínico de HF en la población gallega.
Desarrollo de una herramienta para el diagnóstico genético
Como se mencionó anteriormente, no existen criterios clínicos con valor predictivo absoluto para el diagnóstico de la HF. La caracterización de las bases moleculares de la HF ha hecho posible el diagnóstico mediante el análisis del ADN en una gran mayoría de los casos. La demostración de un defecto funcional en el gen del receptor LDL constituye de hecho la confirmación definitiva del diagnóstico.⁶ Aunque el diagnóstico seguro de HF es posible por medio de métodos moleculares, actualmente su uso está limitado debido a la heterogeneidad en las mutaciones del gen del receptor LDL en la mayoría de las poblaciones. Por tanto, se recomienda el diagnóstico genético en las siguientes situaciones:
- cuando sólo unas pocas mutaciones son responsables de la mayoría de los casos de HF en una población;
- cuando se conoce la mayor parte de las mutaciones causales en la población y se dispone de métodos de diagnóstico genético rápidos y fiables.
Dado el amplio espectro de mutaciones encontradas en España, se diseñó un microarray o “biochip” que incluye todas las mutaciones puntuales descritas hasta el momento en España y la mutación en el gen de la apoB.
El principio en el que se basa es la capacidad que tiene el ADN para reconocer su secuencia complementaria. Básicamente, es una superficie de vidrio modificada químicamente en la que está depositado un gran número de secuencias génicas complementarias a cada una de las mutaciones. Sobre esta superficie, se coloca la muestra del paciente marcada con una molécula fluorescente. La posterior iluminación con láser permitirá identificar a cuál de las sondas se ha unido con más intensidad la muestra problema. Este método de detección genética permite incorporar las nuevas mutaciones que se vayan encontrando en España. En el futuro se podrá utilizar a nivel internacional.
El “biochip” diseñado es capaz de identificar las 181 mutaciones, 9 polimorfismos en el gen del rLDL descritos en la población de hipercolesterolemia familiar en España, y la mutación R3500Q, en el gen de la apolipoproteína B. Se realizó una validación con un gran número de muestras de pacientes con mutaciones conocidas, la especificidad y la sensibilidad son cercanas al 100%. Debido a que el procedimiento puede ser automatizado desde la extracción del ADN hasta el análisis de los datos, se puede reducir considerablemente el tiempo del diagnóstico a menos de dos semanas, en comparación con la secuenciación, que puede tardar varios meses. Este “biochip” ya está disponible y se está utilizando en algunos hospitales españoles para el diagnóstico genético de la HF.
Recomendaciones internacionales para el diagnóstico y tratamiento de la HF
Está demostrado que la reducción del LDLc en personas con hipercolesterolemia y elevado riesgo cardiovascular reduce la morbimortalidad cardiovascular. A pesar de la importancia de la reducción del LDLc en el manejo de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, las recomendaciones internacionales para el tratamiento de la hipercolesterolemia en la población general no pueden ser aplicadas en la HF por varias razones. En primer lugar, la valoración del riesgo global en la población general no es aplicable a los individos con una concentración de colesterol total superiores a 300 mg/dl, que es lo más frecuente en la mayoría de las personas con HF. Por otra parte, la evolución en el tiempo de la enfermedad coronaria en la HF tiene un patrón diferente, su aparición es más temprana, por lo que se requiere estrategias diferentes y criterios específicos para el inicio y la intensidad de tratamiento.
Debido a la ausencia de recomendaciones internacionales se elaboraron guías que tratan los principales aspectos al que se enfrentan los médicos en el manejo de la hipercolesterolemia familiar. Estas recomendaciones han sido promovidas desde España junto con un grupo de trabajo internacional.⁷ Se revisa la evidencia científica en el manejo clínico de la HF, con especial énfasis en el uso de criterios clínicos para identificar la HF en niños y adultos y las recomendaciones para el diagnóstico genético. También se analizan los procedimientos para la detección de aterosclerosis subclínica en este grupo de personas de alto riesgo, la estratificación del riesgo cardiovascular, el objetivo en la concentración de LDLc, los fármacos disponibles para la reducción del LDLc, cuándo iniciar el tratamiento farmacológico y las indicaciones de la LDL-aféresis.
Para prevenir la enfermedad cardiovascular en la HF, el objetivo en LDLc en la mayoría de los pacientes con HF adultos es inferior a 130 mg/dl. Para conseguir este objetivo, se necesitan reducciones medias en LDLc superiores al 50%. Hasta ahora, este objetivo era difícil de alcanzar en la mayoría de los pacientes debido a la eficacia limitada de los fármacos hipolipemiantes. Actualmente, la disponibilidad de una nueva estatina (rosuvastatina) en monoterapia y de ezetimibe en coadministración con estatinas, permite conseguir reducciones en LDLc superiores al 60%. La utilización de estas guías puede ayudar a prevenir la elevada morbimortalidad cardiovascular en la HF.
Apoyo social
Uno de los problemas más importantes en las personas con HF es el costo del tratamiento crónico con fármacos hipolipemiantes. En España estas personas pagaban 40% del costo total de los fármacos, lo que suponía aproximadamente unos 30 euros mensuales. La creación de la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar en España en 1998, formada por pacientes y profesionales sanitarios, logró que el Parlamento español aprobara recientemente una ley que permite la introducción de una reducción en el costo del tratamiento crónico. Ahora, los pacientes con HF pagan sólo de 2 a 3 euros mensualmente por el tratamiento con estatinas. Este logro permitirá mejor adhesión al tratamiento y, lo que es más importante, prevenir adecuadamente la aparición de enfermedad cardiovascular.
Estudio de seguimiento de familias con HF
En 2003 comenzó el Estudio de Seguimiento de Familias con HF. A partir de los casos índices diagnosticados genéticamente en el registro español se procedió a contactar con sus familiares afectados y no afectados, y se los invitó a participar en este estudio. Se hace una historia clínica completa, especialmente enfocada en los factores de riesgo y en la presencia de enfermedad cardiovascular. Además, se hace una encuesta dietética y de actividad física, junto con un cuestionario de calidad de vida. Tanto a los sujetos afectados como no afectados se les extrae una muestra de sangre para análisis genético y se almacenan numerosas alícuotas para el estudio futuro de otros marcadores bioquímicos e inflamatorios que puedan modular el riesgo cardiovascular.
Hasta la fecha, 32 centros del Sistema Nacional de Salud comenzaron a incluir familias en este estudio de seguimiento. Se incorporaron 501 sujetos correspondientes a 126 familias distintas, es decir unos 4 familiares por cada persona ya diagnosticada genéticamente. Las visitas se realizaran cada 3 años y el objetivo es estudiar la evolución de la HF a largo plazo y analizar los factores predictivos más importantes de enfermedad cardiovascular.
Los autores no manifiestan conflictos.

Bibliografía del artículo

1. Defesche J. Familial Hypercholesterolemia. In: Betteridge J, ed. Lipid and Vascular Disease. London: Martin Dunitz; 2000:6:65-76.
2. Alonso R, Castillo S, Civeira F et al. Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota en España. Estudio descriptivo de 819 casos no relacionados. Med Clin 2002;118:487-492.
3. Hill JS, Hayden MR, Frohlich J, Pritchard PH. Genetic and enviromental factors affecting the incidence of coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb 1991;11:290-297.
4. Villeger L, Abifadel M, Allard D, Rabes JP, Thiart R, Kotze MJ, Beroud C, Junien C, Boileau C, Varret M. The UMD-LDLR database: additions to the software and 490 new entries to the database. Hum Mutat 2002; 20:81-7.
5. Castillo S, Tejedor D, Mozas P et al. The Apolipoproetin BR3500Q gene mutation in Spanish subjects with a clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2002;165:127-135.
6. World Health Organization. Human Genetic Program. Familial Hypercholesterolemia, a Global Perspective. WHO/HGN/FH/CONS/99.2. Geneva: World Health Organization; 1999.
7. International panel on management of familial hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004;173:55-68.