IN SEARCH OF A PARACLINICAL MARKER IN MIGRAINE

Abstract
The present diagnostic criteria of migraine and tension-type headache are based in a combination of symptoms and we have no paraclinical marker to diagnose them. In spite of this, many different complementary tests have been carried out regarding migraines, like for example the transcranial Doppler ultrasonography. In the past few years we have carried out several studies based on this complementary test with the main objective of finding hemodynamic differences (mean velocity and cerebrovascular reserve using the test of breath holding) useful for distinguishing migraine and tension-type headache. In this article the main results of these studies are analysed. Among these we can emphasize that the mean velocity in patients with migraine without aura was greater than in patients with episodic. This find could be very interesting from a diagnosis point of view, as it distinguishes between migraine and tension-type headache with a specificity of 98% for a cut-off of 99.5 cm/second. Given the methodological limitations of our work, other studies are needed in order to obtain a diagnostic application.

Key words
Tension-type headache, Doppler ultrasonography, migraine, mean velocity, cerebrovascular reserve

Artículo completo
En 1988 un comité ad hoc de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS) liderado por el prestigioso neurólogo Jes Olesen culminó con la publicación, en la revista Cephalalgia, del laborioso trabajo de 3 años que constituyó la primera edición de la clasificación internacional de las cefaleas.¹ En ella se propusieron criterios diagnósticos operativos que han supuesto un gran avance en este campo, especialmente en la investigación, ya que han permitido homogeneizar los estudios científicos y profundizar en la comprensión de estas enfermedades.²
El éxito de esta primera clasificación internacional fue indudable y su prueba principal es que toda la comunidad científica la adoptó.³ No obstante, también fue objeto de no pocas críticas y propuestas de modificación,⁴ especialmente en los capítulos dedicados a cefaleas primarias tipo migraña (M) y cefalea de tensión (CT). Por ello, entre 1999 y 2003 otro grupo de expertos, de nuevo comandado por Olesen, elaboró la segunda edición de la clasificación de cefaleas de la IHS;⁵ esta nueva clasificación introdujo algunas modificaciones pero mantiene la línea directriz de la primera.^2,3
En este punto es importante recordar que la clasificación de las cefaleas primarias de la IHS se basa en criterios operativos basados en la combinación de síntomas, de forma similar a la clasificación DSM de las enfermedades psiquiátricas, y que no se apoya en ninguna exploración complementaria. Por consiguiente, se sustenta en datos subjetivos y retrospectivos obtenidos de la anamnesis, que a su vez deben ser interpretados por un observador médico. Estas características son las que mejor definen –y condicionan sus ventajas e inconvenientes– esta clasificación. Expresado de otro modo: en M y CT no disponemos de un marcador biológico independiente del observador que permita el diagnóstico clínico de la enfermedad.⁶
Por ello no debe sorprendernos que se hayan publicado diversos trabajos que muestran que los criterios de la IHS tienen fiabilidad y validez limitadas.^7-9
Así, en el estudio Spectrum, el 37% de los pacientes que fueron clasificados inicialmente como CT fueron posteriormente reagrupados como migraña en función de las anotaciones posteriores del paciente.^8,9 En otro estudio poblacional realizado en Canadá, el 36% de las cefaleas no pudieron ser clasificadas porque sus crisis presentaban características mixtas.¹⁰
Otro ejemplo podemos observarlo en la respuesta los triptanes; así diversos trabajos mostraron cómo sujetos con cefaleas inicialmente clasificadas como de tensión también responden al tratamiento con triptanes; esto indica que probablemente sus cefaleas no eran más que una variante clínica dentro del espectro de la migraña,⁴ y que el problema residía en su mala clasificación.
No obstante, es necesario precisar que la comunidad científica no dispone actualmente de ningún marcador que reúna las condiciones para que la IHS lo incluya en sus criterios, bien sea como complemento⁶ o (más difícilmente) como sustituto de los criterios clínicos, de forma similar a lo ocurrido en otras enfermedades neurológicas.¹¹
A pesar de lo expuesto, las pruebas complementarias estudiadas con este propósito en la M son múltiples y variadas; en ellas se incluyen pupilografía, termografía, electroencefalograma, potenciales evocados, electromiograma, resonancia magnética SPECT y un largo etcétera.¹² Entre éstas se encuentra el Doppler transcraneal (DTC), máxime cuando esta prueba posee muchas de la características idóneas para estudiar un amplio grupo de sujetos, dado que es una exploración no invasiva, económica, accesible y rápida.¹³
Partiendo de estas premisas centramos desde hace varios años nuestra investigación en el estudio mediante DTC de los pacientes con M y con CT. Para entender el diseño de nuestros trabajos debemos conocer que nuestro objetivo fundamental siempre fue meramente clínico y consistió en intentar resolver mediante el DTC uno de los principales problemas a los que se enfrenta el neurólogo que trata pacientes con cefaleas: el diagnóstico diferencial entre M y CT.
De este modo realizamos inicialmente un estudio piloto¹⁴ en el que intentamos saber si los pacientes con CT episódica tenían anomalías hemodinámicas y valorar si éstas eran similares a las que se observan en migrañosos, tal como otro autor había previamente sugerido.¹⁵ En este trabajo observamos una clara tendencia, aunque no estadísticamente significativa dado el pequeño número de sujetos estudiados, a una mayor velocidad media (VM) en el grupo de pacientes con M con respecto al grupo con CT episódica. Esta diferencia fue similar a la hallada por otros grupos entre M y controles.^16-18 Es más, si hubiéramos incluido más de 44 pacientes en cada grupo se podrían haber obtenido diferencias con significación estadística entre M y CT episódica.
Por ello continuamos nuestra investigación incluyendo un mayor número de sujetos e intentando resolver algunos problemas metodológicos.
En este sentido, las diferencias basales observadas mediante DTC entre los pacientes migrañosos y los controles eran mínimas. Por consiguiente, una posible aplicación clínica debería incluir algún método mediante el cual estas diferencias hemodinámicas –al menos en teoría– sean mayores, como podría ser la valoración de la reactividad cerebrovascular (RC).¹⁹ Con tal objeto incluimos en nuestro estudio la determinación de la RC mediante la prueba de breath holding o apnea voluntaria. Esta prueba fue elegida, entre otras razones, porque no implica la administración de fármacos intravenosos o CO₂ y es fácil de realizar tras una breve explicación al paciente. Como luego veremos, es posible que su elección no fuera la más acertada y quizás otras pruebas como la hiperventilación²⁰ y la estimulación visual²¹ podrían haber permitido obtener mejores resultados.
En segundo lugar, el diseño de nuestro trabajo se enfrentaba a un segundo e importante problema: ¿cuál sería el patrón de referencia para el diagnóstico de M y CT si habíamos asumido que la clasificación de la IHS era imperfecta Por tanto, surgió la paradoja de que había que recurrir a la propia clasificación de la IHS, ya que la opción del diagnóstico basado en una opinión experta²² era todavía más problemática. Por este motivo, en nuestro estudio nos pareció interesante clasificar los pacientes con M y CT en función de varios criterios diagnósticos, ya que no podría excluirse que la ausencia de hallazgos fuera debida a un error de clasificación previo.²³ Además, esto podía explicar también los heterogéneos resultados obtenidos por otros autores en el estudio de la M con DTC.
Obviamente, el criterio principal de clasificación, y de inclusión, no podía ser otro que los de la IHS, pero les añadimos 5 más. El primero de ellos es la presencia de cefalea pulsátil; esta característica es considerada por varios autores como un criterio bastante específico de M,^22,24 e incluso en un estudio se correlacionó con el péptido relacionado con el gen de la calcitonina,²⁵ un posible candidato a ser marcador biológico de la M. Este neuropéptido es uno de los más ubicuos en el sistema nervioso central y se observó que está elevado en pacientes con M durante los períodos crítico e intercrítico, además de que se lo considera un factor implicado en su génesis.^26,27
Ashina y col.²⁴ estudiaron los niveles de este péptido en pacientes con CT y observaron un incremento en un subgrupo de pacientes que además tenían cefalea con características pulsátiles. Los autores concluyeron una vez más que estos pacientes deberían ser probablemente clasificados como M y que la clasificación de la IHS presenta evidentes limitaciones en las que no vamos a insistir.
En un estudio realizado en España la cefalea pulsátil fue uno de los síntomas que mejor discriminó M de CT (82% de sensibilidad y 89% de especificidad).²² Los otros factores que –según ese trabajo– mejor diferenciaron la M y la CT fueron la fotofonofobia, los vómitos y la intensidad. Salvo el primero, que consideramos de poca fiabilidad por su carácter muy subjetivo tanto para el paciente como para el médico y que puede estar presente en el 65% al 70% de los pacientes con CT,^28-30 los demás los incluimos en nuestro estudio como criterios secundarios de M.
En relación con la intensidad clasificamos los pacientes de acuerdo con las normas de la IHS (leve, moderada o grave) pero en consonancia con la tendencia actual consideramos como criterio de migraña los pacientes con cefalea moderada a grave.
De este modo, Lipton y col.^8,9 opinan que lo que mejor define un paciente con M es ésta lo discapacita y no si la M es pulsátil o unilateral. Esta discapacidad se define de acuerdo con diversas pruebas desarrolladas con posterioridad al inicio de nuestro estudio,^31-33 aunque siempre relacionadas con la intensidad de la cefalea.⁷ La más conocida de todas es el MIDAS o Migraine Disability Assesment,³³ que valora la pérdida de tiempo laboral, social o familiar del paciente con M secundaria a las crisis de cefalea intensas. Por tanto, la característica de la cefalea de la que depende esta discapacidad es la intensidad y no otras, aunque “nuestra” discapacidad no es equivalente a la que utiliza la prueba MIDAS.
El penúltimo criterio adicional de M utilizado fue una combinación de dos criterios anteriores: presencia de cefalea pulsátil y cefalea discapacitante.
Por último consideramos como criterio de M la presencia de cefalea unilateral, que aunque no es considerada una de las características más sensibles y específicas,²² en nuestro estudio presenta la particularidad de que sólo se incluyeron pacientes con cefalea unilateral cambiante. Aunque no hemos encontrado referencias en la literatura sobre la sensibilidad y la especificidad de esta característica, creemos que este síntoma es sumamente específico de M. De este modo, en nuestra serie de pacientes con cefalea de tensión ninguno presentó este síntoma.
Debemos considerar que si el paciente presentaba cefalea estrictamente unilateral no fue incluido en el estudio, por varios motivos: por un lado, para evitar la presencia de pacientes con cefalea secundaria “oculta”, ya que esta característica es una bien conocida señal de alarma de cefalea secundaria y, en segundo lugar, por razones hemodinámicas. Así, la mayoría de los investigadores observaron que las anomalías cerebrovasculares de la M son bilaterales,^17,34,35 pero otros describieron asimetrías interhemisféricas en la VM que podrían estar relacionadas con la localización de la cefalea.^16,36
Un tema controvertido en los trabajos publicados previamente con DTC es incluir en el grupo con M los pacientes con aura y sin aura,^37-41 ya que para algunos investigadores constituyen la misma enfermedad²² y para otros son entidades independientes.^42-44 Este aspecto tiene aun más relevancia si recordamos que de acuerdo con la clasificación de la IHS de 1988 (modificada en la actual) cualquier cefalea que sigue a un aura es migraña con aura.¹ Por tanto, si una CT se precedía de un aura debe ser incluida en el grupo de M. En los estudios con DTC también los criterios de inclusión y los resultados son contradictorios y no concluyentes,^17,18,45 por lo que optamos por hacer (acertadamente, como a continuación comentaremos) dos tipos de análisis: migraña con/sin aura y migraña sin aura exclusivamente.
Otro de nuestros criterios de inclusión fue la presencia de cefalea activa, que englobó pacientes con más de una cefalea al mes. Este término, acuñado por el grupo investigador de Bogousslavsky⁴⁶ en relación con la M (aunque referido a más de dos cefaleas al mes), es de especial interés ya que aproximadamente 75% de los adultos presentan cefaleas recurrentes⁴⁷ y la prevalencia de M y de CT en algunos estudios es incluso del 27.5%^28,48 y 78%,⁴⁹ respectivamente. Para realizar estudios de investigación debemos ser más restrictivos en la definición de estas entidades, y así se recomienda, al realizar ensayos clínicos en migraña⁵⁰ considerar sólo pacientes con más de una cefalea al mes, al igual que en nuestra investigación. En ella incluimos también pacientes con cefalea no activa en el grupo control, lo que creemos aumenta la posible utilidad práctica de nuestros resultados.
Con respecto a otros motivos de exclusión del estudio, consideramos todos los pacientes con cefalea de más de 15 días al mes y aquellos que habían tenido cefalea en las 24 horas previas a la realización del DTC, ya que estos grupos presentan otro tipo de cambios hemodinámicos.
Obviamente excluimos también pacientes con comorbilidad CT y M, circunstancia que puede ocurrir hasta en 22% de los pacientes,¹⁰ y que por tanto dificulta la captación de pacientes. Esta quizá pueda ser una de las causas de la escasez de estudios que comparan M y CT.
Una vez finalizada la discusión de algunos aspectos metodológicos de nuestra investigación pasaremos a resumir nuestros resultados.^51,52
En primer lugar debemos reconocer que no fueron los esperados a priori, ya que sólo observamos diferencias significativas entre M y CT (según la IHS) en VM y no en la reactividad cerebrovascular como a priori nos planteamos. Asimismo, sólo hubo significación estadística al comparar pacientes con M sin aura y CT a pesar de que el número de sujetos analizados era menor que al incluir todos los pacientes con M (con aura y sin aura); este hallazgo no es sorprendente si consideramos estas dos formas de M como enfermedades distintas.^42,44 En segundo lugar, debemos destacar que las distintas subclasificaciones de M y CT no aportaron, salvo una excepción, resultados distintos y así la VM del grupo con M fue superior a la del grupo CT cuando se tuvo en cuenta el criterio principal de clasificación (IHS) y en 4 de los 5 criterios secundarios utilizados, aunque curiosamente sólo alcanzó significación estadística con los criterios de la IHS.
La excepción a la que nos referimos fue el estudio de reserva cerebrovascular entre cefalea unilateral cambiante y cefalea bilateral, ya que en el primer grupo el índice de breath holding fue menor. Es decir, parece existir un subgrupo de pacientes con migraña con reserva cerebrovascular disminuida y que no se correlaciona con los cambios basales de la velocidad media. No obstante, creemos que este hallazgo tiene únicamente interés fisiopatológico, ya que es un argumento en contra de la teoría de la vasodilatación arteriolar como génesis de las alteraciones hemodinámicas de la migraña y de cuya discusión no nos vamos a ocupar en este artículo.⁵³
A pesar de estos “reveses” creemos que nuestra investigación globalmente fue positiva, ya que es el primer estudio en comprobar diferencias hemodinámicas basales sin la administración de ninguna sustancia exógena,²³ entre la VM de M sin aura y la de CT episódica, lo que abre expectativas de una posible aplicación clínica.
A la hora de intentar buscar esta aplicación los resultados son alentadores, ya que si consideramos como punto de corte una VM mayor de 99.5 cm/segundo la razón de probabilidad positiva (sensibilidad/1- especificidad) fue de 10, en función de una especificidad de 0.98 y una sensibilidad de 0.20.
Por tanto y pesar de una S muy baja, esta razón de probabilidad muestra que nuestros resultados con esta prueba complementaria son mejores que la mayoría de los síntomas clínicos evaluados aisladamente.²²
En cualquier caso no podemos olvidar que el DTC no puede sustituir los síntomas en el diagnóstico de M, sino que se trata de una ayuda complementaria. Además debemos hacer hincapié en que sus resultados no están basados en ningún dato subjetivo derivado de la anamnesis (ni interpretado por un médico) sino en los obtenidos por una prueba complementaria rápida y de amplia disponibilidad.
Otras enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple¹¹ podrían servir de ejemplo ya que el diagnóstico se sustenta en una combinación de síntomas, signos y pruebas complementarias.
¿Por qué no podría en un futuro considerarse migraña la cefalea de un paciente que cumpla al menos tres de las siguientes características: unilateral, pulsátil, moderada a grave, se agrava con actividad física o presenta un resultado concreto en una prueba complementaria
No podemos olvidar importantes limitaciones metodológicas de nuestro trabajo, aunque quizá la principal sea que el estudio DTC y la evaluación y clasificación de las cefaleas fue realizada por el mismo investigador. Aunque éste no conocía los resultados del DTC a la hora de estudiar los pacientes con cefalea, no puede catalogarse el trabajo como ciego y por ello debe ser replicado en estas condiciones.
En cualquier caso, creemos que nuestro trabajo es un ambicioso intento en busca de un objetivo que no debemos olvidar: buscar una prueba complementaria que ayude al diagnóstico clínico de M y de CT y se incluya en un futuro en la clasificación de la IHS, ya que de lo contrario ésta no dejará de ser una “opinión de expertos”⁵⁴ sujeta a infinitas modificaciones subjetivas. Baste como ejemplo que ya se han sugerido propuestas de modificaciones para una hipotética tercera edición de la IHS (¡en el mismo año de la publicación de la segunda edición!).⁵⁵
Por todo ello esperamos que nuestra aportación suponga al menos un impulso para fomentar la investigación con DTC u otras pruebas complementarias en este campo.
El autor no manifiesta conflictos.

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