ENDOTHELIAL DYSFUNCTION ASSESSMENT BY BRACHIAL ARTERY FLOW-MEDIATED DILATATION IN PREDICTION OF CORONARY DISEASE

Abstract
Non-invasive, ultrasound based- method of measurement of brachial artery flow-mediated dilatation is a reliable technique to assess endothelial function. The method is accurate and reproducible for measuring small changes in arterial diameter with low rates of interobserver and intraobserver variability In a study in western India population, we measured the flow-mediated dilatation of the brachial artery (endothelium-dependant vasodilatation) in 136 subjects (age group 40-70 years), with or without evidence for coronary artery disease. The brachial-artery diameter was measured on B-mode ultrasound images, with the use of a 7.0-MHz linear-array transducer with Imagepoint Hx ultrasound equipment. Endothelial dysfunction was diagnosed if flow-mediated dilatation was less than 4.5%. Sixty-eight subjects had evidence of CAD and endothelial dysfunction was detected in 90 subjects (66.2%). Prevalence of CAD was higher among subjects with endothelial dysfunction (ED) compared to those without endothelial dysfunction. (57.5% vs. 34.7%, p = 0.013). Prevalence of endothelial dysfunction was significantly higher among subjects with CAD as compared to those without CAD. (76.4% vs. 55.8%, p = 0.012). A cut-off value of FMD 2.5% had a sensitivity of 60% and specificity of 65%, which was marginally better than when FMD 4.5% was used as the cut-off value (AUC = 0.60). Multiple regression analysis using CAD as a dependant variable revealed a statistically significant association with endothelial dysfunction (p = 0.033). Endothelial function will assume a prominent role in the evaluation and treatment of patients at risk of developing coronary arteriosclerosis. Measurement of brachial artery FMD will likely become the clinical technique of choice for the evaluation of endothelial disease.

Key words
Coronary artery disease, endothelial dysfunction, flow-mediated dilatation

Artículo completo
Introducción
La función endotelial puede medirse en las arterias coronarias y en la periferia mediante la evaluación de la función vasomotora luego de la infusión intraarterial de sustancias que aumentan la liberación de óxido nítrico endotelial. Este método invasivo es obviamente inadecuado para estudios a gran escala que involucran sujetos asintomáticos. El método ecográfico no invasivo mide el diámetro arterial en respuesta al estrés de rozamiento que causa dilatación dependiente del endotelio.¹
Método ecográfico de dilatación de la arteria braquial dependiente del flujo
Celermajer y col. describieron un método para evaluar la disfunción endotelial.² El diámetro de la arteria braquial se mide con imágenes ecográficas en modo B, con el uso de un transductor de 7.0 MHz de matriz lineal. El sujeto se abstiene de consumir alcohol, cafeína y tabaco por 8 horas y descansa tranquilamente por al menos 10 minutos antes de la primera medición. Las imágenes se obtienen con el sujeto en reposo, durante la hiperemia reactiva y de nuevo con el sujeto en reposo. La arteria braquial se mide por su sección longitudinal, 2 a 15 cm por encima del codo y el centro de la arteria se identifica una vez que se ha obtenido la imagen más clara de las capas intimales anterior y posterior. La zona de transducción (foco) se ubica en la profundidad de la pared más cercana, por la mayor dificultad para evaluar la línea “m” (la interfaz entre la media y la adventicia) de la pared más cercana en comparación con la de la pared más alejada.³ Los marcos de profundidad y de ganancia se establecen para optimizar las imágenes de la interfaz entre la luz y la pared arterial y las imágenes se magnifican. El funcionamiento de las máquinas no se altera durante el estudio.
Cuando se encuentra una posición satisfactoria del transductor, se marca la piel y el brazo se mantiene en la misma posición durante todo el estudio. Se obtiene una imagen en reposo y se mide la velocidad del flujo arterial con una señal Doppler pulsada en un ángulo de 70 grados del vaso, con la dirección de paso (1.5 mm) en el centro de la arteria. El incremento del flujo es inducido por el inflado del manguito de un esfingomanómetro situado alrededor del antebrazo (distal a la parte examinada de la arteria) a una presión de 200 mm Hg por 4.5 minutos, seguido de liberación. Una segunda determinación se realiza en forma continua por 30 segundos antes y 90 segundos después de desinflar el manguito, incluyendo una grabación repetida de la velocidad del flujo por los primeros 15 segundos luego de la liberación del manguito.
Se calcula la dilatación dependiente del flujo y se registran los resultados promedio de las dos observaciones. La dilatación mediada por flujo (DMF) se presenta como el porcentaje del cambio entre la línea de base y la hiperemia. Los criterios para definir la disfunción endotelial no han sido estandarizados con diferentes valores de corte en varios estudios. Schroeder y col.⁴ definieron la disfunción endotelial (DE) como la DMF < 4.5% en un estudio piloto para determinar el valor predictivo en comparación con la angina de pecho, el electrocardiograma de esfuerzo y la perfusión miocárdica.
Resultados del estudio de DMF
En un estudio en la población de India occidental,⁵ medimos la DMF de la arteria braquial (vasodilatación dependiente del endotelio) en 136 sujetos (entre 40 y 70 años), con prueba de enfermedad coronaria (EC) o sin ella. Se estudió la arteria braquial derecha en todos los sujetos. El diámetro de la arteria braquial se midió con imágenes ecográficas en modo B, con el uso de un transductor de 7.0 MHz de matriz lineal con equipo de ultrasonido Imagepoint Hx (Agilent Technology, India). El sistema de software se diseñó para la grabación en línea, que se evaluó visualmente, para asegurar la obtención de la mejor grabación posible y para minimizar los artefactos. No se llevó a cabo la localización automática. Durante las determinaciones se monitoreó el electrocardiograma y se midió el diámetro arterial al final de la diástole. Se diagnosticó disfunción endotelial si la dilatación mediada por flujo era menor de 4.5%. Sesenta y ocho sujetos presentaron indicios de EC, por diagnóstico durante la internación por infarto de miocardio o síndrome coronario agudo, por angiografía coronaria o por evaluación cardiaca no invasiva. La DE fue detectada en 90 sujetos (66.2%). La variabilidad entre observadores fue de 1.6% y la variabilidad para cada observador fue de 2.2%. Este método es preciso y reproducible y sirve para medir pequeños cambios en el diámetro arterial⁶ con bajos índices de error entre observadores para medir la DMF. La prevalencia de EC fue mayor en sujetos con DE en comparación con aquellos sin DE (57.5% vs. 34.7%, p = 0.013). La prevalencia de disfunción endotelial fue significativamente mayor en sujetos con EC en comparación con aquellos sin EC (76.4% vs. 55.8%, p = 0.012). El odds ratio para DMF < 4.5% fue de 3.90 en aquellos con EC en contraste con aquellos sin EC obvia, convirtiéndola en un marcador importante de EC preclínica y clínica. El área bajo la curva (ABC) de eficacia diagnóstica –cuando se usó un valor de DMF de 2.5% como punto de corte para el diagnóstico de EC– fue 0.62 (intervalo de confianza 95%: 0.52-0.71, p = 0.018). Un valor de corte de DMF de 2.5% tuvo una sensibilidad del 60% y una especificidad del 65% en el presente estudio de población. El ABC fue marginalmente mejor que cuando la DMF de 4.5% se usó como valor de corte (ABC = 0.60).
El análisis de regresión múltiple se llevó a cabo usando la EC como variable dependiente y los factores como IMC, hábito de fumar, hipertensión, FBS, colesterol sérico, triglicéridos, HDLc, LDLc, como variables independientes. El análisis de regresión usando la EC como variable dependiente reveló una asociación estadísticamente significativa con disfunción endotelial (p = 0.033).
Recientemente estudiamos la estimación no invasiva de la rigidez de la pared arterial mediante la velocidad de la onda de pulso (VOP) y su correlación con la disfunción endotelial. Realizamos este estudio en 102 pacientes de alto riesgo. La VOP se correlaciona bien con la distensibilidad arterial y la rigidez y es un índice no invasivo útil para determinar ateroesclerosis. La disfunción arterial endotelial es uno de los eventos tempranos clave en la aterogénesis y precede los cambios estructurales ateroescleróticos. La VOP fue medida con el sistema de evaluación vascular y análisis de forma de onda Vascular Profiler 1000 (PV-1000), un dispositivo de detección automatizado no invasivo. La VOP media de las extremidades derecha e izquierda y la VOP más alta de ambas mostraron una correlación negativa significativa con la DMF de la arteria braquial (coeficiente de correlación r = 3.2, p = 0.001; r = -4.0 p < 0.0001; r = -3.7 p = 0.001, respectivamente). Proponemos que las modalidades no invasivas de estimación de la velocidad de la onda de pulso y la estimación de la función endotelial por DMF de la arteria braquial sean usadas en la práctica clínica para determinar la ateroesclerosis preclínica.
Discusión
Disfunción endotelial como marcador de EC
La determinación de la DE es una prueba de detección específica y sensible para predecir la presencia de EC. Los pacientes en el tercilo más bajo de reactividad arterial braquial (< 2%) sufren, en forma significativa, más eventos que aquellos en el grupo combinado de los tercilos más altos y medios.⁷ En un reciente estudio realizado por Fathi y col.,⁸ la DMF fue muy predictiva de EC, con un odds ratio de 1.32 por cada descenso porcentual de la DMF (p = 0.001).
En un estudio realizado por Schroeder y col.,⁴ los pacientes con EC tenían un porcentaje de DMF significativamente menor que los pacientes sin EC. Se calculó una sensibilidad del 71%, una especificidad del 81% con un valor predictivo positivo de 0.95 y un valor predictivo negativo de 0.41. En comparación con la angina de pecho (sensibilidad de 95%, especificidad de 47.6%), con el electrocardiograma de esfuerzo (sensibilidad de 82.4%, especificidad de 57.1%) e imágenes de perfusión miocárdica (sensibilidad del 100%), se encontró la mejor especificidad y la mayor sensibilidad para el porcentaje de la DMF. La DMF deteriorada en pacientes con EC también ha mostrado correlación con la extensión de la EC y máximo porcentaje de estenosis del diámetro en una de las coronarias mayores.⁹ En uno de nuestros más recientes estudios en una población de India occidental,¹⁰ notamos una mayor frecuencia de DE en sujetos con EC (75% vs. 53.5%, p < 0.048). La prevalencia de EC fue 2.61 veces más alta en aquellos con DE detectada por DMF de la arteria braquial. El análisis de las curvas de eficacia diagnóstica demostró que el valor de corte para DMF para detectar la presencia de EC fue de 6%, con una sensibilidad de 0.93 y una especificidad de 0.88 en un estudio realizado por Teragawa H y col.¹¹ Este ha sido mucho mayor que el valor de corte de 2.5% en nuestro estudio.
La DE se demostró en pacientes con angina inestable.¹² El seguimiento a largo plazo de 28 meses en sujetos con disfunción endotelial grave en ausencia de EC obstructiva se asoció con incremento de eventos cardíacos. La disfunción endotelial coronaria puede tener un papel en la progresión de la aterosclerosis coronaria.¹³ El HDLc sérico se correlaciona con la extensión de la DMF en análisis univariado y multivariado en sujetos con EC.¹⁴
Se observó que la vitamina C, un antioxidante, revierte la función endotelial presente en sujetos con angina variante, lo que apoya la teoría de que los pacientes con angina variante podrían presentar inactivación sistémica del óxido nítrico debido al estrés oxidativo.¹⁵
Conclusión
El estado estructural y el estado funcional de la vasculatura son predictores independientes de eventos coronarios como se demuestra por la medición no invasiva de la función endotelial y de la carga de ateroma carotídea en pacientes con EC. La función endotelial preservada atenúa el riesgo de eventos futuros asociados con una gran placa.¹⁶
La función endotelial puede ser ahora medida en seres humanos y es una herramienta de estudio muy útil para determinar el efecto de los factores de riesgo y de su tratamiento sobre la función vascular. La función endotelial asumirá en el futuro un papel prominente en la evaluación y tratamiento de pacientes en riesgo de sufrir ateroesclerosis coronaria y sus secuelas. Las limitaciones actuales de este procedimiento incluyen la falta de consenso en la definición de la DMF normal y la variabilidad entre diferentes centros en cuanto a la técnica de realización y el análisis de las imágenes.¹⁷ Sin embargo, es probable que estas limitaciones se superen con la mayor experiencia y con los avances en la tecnología y, con más refinamientos, la medición de la DMF de la arteria braquial probablemente se convierta en la técnica clínica de elección para evaluar la enfermedad endotelial.
El autor no manifiesta conflictos de interés.

Bibliografía del artículo

1. Raitakari OT, Celermajer DS. Flow-mediated dilation. Br J Clin Pharmacol 2000; 50(5):397-404.
2. Celermajer DS. Testing endothelial function using ultrasound. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32(3):29-32.
3. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spieghalter DJ, Miller OI, Sullivan ID, Lloyd JK, Deanfield JE. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-1115.
4. Schroeder S, Enderle MD, Ossen R et al. Noninvasive determination of endothelium-mediated vasodilation as a screening test for coronary artery disease: pilot study to assess the predictive value in comparison with angina pectoris, exercise electrocardiography, and myocardial perfusion imaging. Am Heart J 1999; 138:731-739.
5. Jadhav U M, Kadam N N. Non-Invasive assessment of endothelial dysfunction by brachial artery flow-mediated dilatation in prediction of coronary artery disease in Indian subjects. Indian Heart Journal 2003; 55(1):44-48.
6. Sorensen KE, Celermajer DS, Spiegel halter DJ. Non-invasive measurement of endothelium-dependent arterial responses in man: accuracy and reproducibility. Br Heart J 1995; 74:247-253.
7. Kuvin JT; Patel AR; Sliney KA; Pandian NG; Rand WM; Udelson JE; Karas RH Peripheral vascular endothelial function testing as a noninvasive indicator of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2001; 38(7):1843-9.
8. Fathi R; Haluska B; Isbel N; Short L; Marwick TH The relative importance of vascular structure and function in predicting cardiovascular events. J Am Coll Cardiol 2004; 43(4):616-23.
9. Neunteufl T, Katzenschlager R, Hassan A et al. Endothelial dysfunction is related to the extent and severity of coronary artery disease. Atherosclerosis 1997; 129(1):111-118.
10. Jadhav U M, Kadam N N. Noninvasive assessment of endothelial function in prediction of coronary artery disease. Proceedings & Abstracts of the VIIIth Annual Conference of India College of Cardiology. Bhubaneshwar. India. 6-7, 2001.
11. Teragawa H; Kato M; Kurokawa J; Yamagata T; Matsuura H; Chayama K Usefulness of flow-mediated dilation of the brachial artery and/or the intima-media thickness of the carotid artery in predicting coronary narrowing in patients suspected of having coronary artery disease. Am J Cardiol 2001; 88(10):1147-51.
12. Esper RJ, Vilarino J, Cacharron JL et al. Impaired endothelial function in patients with rapidly stabilized unstable angina: assessment by noninvasive brachial artery ultrasonography. Clin Cardiol 1999; 22(11):699-703.
13. Suwaidi J A, Hamasaki S, Higano ST et al. Long term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000; 101(9):948-954.
14. Zhang X, Zhao SP, Li XP, Gao M, Zhou QC. Endothelium-dependant and independent functions are impaired in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis 2000; 149(1):19-24.
15. Hamabe A, Takase B, Uehata A et al. Impaired endothelium-dependent vasolidation in the brachial artery in variant angina pectoris and the effect of intravenous administration of Vitamin C Am J Cardiol 2001; 87(10):1154-1159.
16. Chan SY; Mancini GB; Kuramoto L; Schulzer M; Frohlich J; Ignaszewski A. The prognostic importance of endothelial dysfunction and carotid atheroma burden in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003; 42(6):037-43.
17. Faulx MD; Wright AT; Hoit BD Detection of endothelial dysfunction with brachial artery ultrasound scanning. Am Heart J 2003; 145(6):943-51.