ANGIOTENSIN II AND INFLAMMATION: THE EFFECT OF ACE-INHIBITION AND ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKADE

Abstract
It has recently been shown that angiotensin II (Ang II) exerts a pro-inflammatory effect on leucocytes, endothelial cells and vascular smooth muscle cells. This review discusses the effect of Ang II on inflammation and oxidative stress and the anti-inflammatory effects of ACE inhibitors and Ang II receptor blockers (ARBs). Ang II, acting via at type1 receptor, activates nuclear factor κB (NF-κB, an inflammatory transcription factor) mediated transcription and gene expression and increases adhesion molecules and chemokines, thereby predisposing to a pro-thrombotic state as well as plaque rupture. Ang II also stimulates NADPH oxidase and enhances ROS production. This decreases nitric oxide bioavailability and causes endothelial dysfunction. Valsartan suppresses ROS (O₂•) generation by leucocytes and intranuclear NF-κB binding activity; it increases inhibitory κB (IκB) expression while decreasing plasma CRP concentrations. It is likely that this action of ARBs contributes to their beneficial effects on cardiovascular events in clinical outcome studies.

Key words
Inflammation, oxidative stress, angiotensin II, NF-κB, ROS, valsartan

Artículo completo
La angiotensina II (ANG II) es un vasoconstrictor potente cuya función, en condiciones de hipovolemia o hipotensión, es mantener el tono vascular y así conservar la presión arterial en valores adecuados. Esta fue la primera función reconocida de la angiotensina II y a la cual le debe su nombre.
La angiotensina II presenta distintas propiedades además del efecto vasoconstrictor. Induce la secreción de aldosterona en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. En situaciones de hipotensión, esto provoca retención de agua y sodio con aumento significativo del volumen circulante que junto con el efecto vasoconstrictor eleva o mantiene la presión arterial dentro de límites normales. Los niveles inapropiadamente elevados de ANG II pueden provocar hipertensión mediante la vasoconstricción y la retención de agua y sodio. El mejor ejemplo es la hipertensión renal, en la cual la isquemia del aparato yuxtaglomerular del riñón conduce a la secreción de renina. La renina, a su vez, induce la conversión del angiotensinógeno a angiotensina I; mientras que la enzima convertidora de angiotensina (ECA) es la encargada de convertir la angiotensina I en ANG II. Estos cambios pueden tener lugar en la circulación (plasma) o en los tejidos, especialmente en la pared arterial. También la ANG II ejerce un efecto proagregante plaquetario que disminuye con los inhibidores de la ECA.^1-3
Recientemente se demostró que ejerce un efecto proinflamatorio en los leucocitos y en las células endoteliales; así como efectos mitogénicos y proinflamatorios en las células del músculo liso vascular.^4-10 También se comprobó que interfiere con la transducción de señales de la insulina, lo cual podría contribuir con la resistencia a esta hormona.^11-12 Los efectos mencionados previamente están mediados por los receptores de angiotensina tipo 1 (AT-1). La ANG II también ejerce efectos mediante los receptores de angiotensina tipo 2 (AT-2). Estos efectos son diferentes e incluyen la liberación de óxido nítrico (NO) que es vasodilatador, inhibidor de la agregación plaquetaria y antiinflamatorio y puede facilitar la acción de la insulina.^13-21 Las acciones mediadas por los receptores AT-2 son diametralmente opuestas a las mediadas por los AT-1 y probablemente constituyan los efectos dominantes cuando los receptores AT-1 están inactivos o bloqueados.
Estudios realizados en las células endoteliales y del músculo liso vascular demostraron que la ANG II, cuando actúa por medio de la vía del receptor AT-1, estimula la oxidasa del fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADPH) (distintas investigaciones mostraron acciones en las diferentes subunidades de este complejo) y aumenta la producción de las especies reactivas del oxígeno (ERO).^22-23 Esto disminuye la biodisponibilidad de NO y provoca trastornos en la función endotelial.¹⁴
La ANG II incrementa la unión del factor nuclear κ B (FN-κB) al ADN, la traslocación nuclear de las subunidades p65/p50 y la degradación citosólica del inhibidor κ B (IκB).⁴ Cuando la ANG II actúa por medio de la vía de los receptores AT-1, también activa la transcripción y expresión genética mediada por el FN-κB.⁶ Además, incrementa las moléculas de adhesión, citocinas y quimiocinas mediante la activación del FN-κB y del activador de la proteína 1 (AP-1), lo cual predispone a un estado protrombótico y de ruptura de placas ateromatosas.^5-10 Se cree que todos estos efectos de la ANG II probablemente se deban, en gran medida, al aumento del estrés oxidativo.
La ANG II se encuentra en altas concentraciones en las células endoteliales y los niveles de receptores AT-1 y de ECA están aumentados en los monocitos aislados de las lesiones ateroescleróticas. Los receptores de ANG II también se pueden encontrar en las plaquetas, el endotelio y las células del músculo liso vascular. Debido a que las plaquetas contienen 5 hidroxitriptamina (5-HT), noradrenalina e histamina en sus cuerpos densos y proteína CD40 en sus gránulos alfa, la activación y la agregación plaquetaria llevan a la liberación de factores proinflamatorios. La ANG II probablemente sea un mediador de la inflamación a través de diferentes vías. La ANG II también interfiere con las señales de la insulina. Esto puede inhibir el efecto antiinflamatorio de esta hormona^24-25 y así puede ejercer su acción proinflamatoria.
Por lo tanto, se puede esperar que:
- la actividad aumentada de la ANG II en forma crónica y continua pueda tener un efecto proaterogénico, debido a que la ateroesclerosis es un proceso inflamatorio de la pared arterial, además de su efecto vasoconstrictor;
- la supresión de la actividad de la ANG II podría tener un efecto antiinflamatorio y antiaterogénico potencial;
- la actividad aumentada de la ANG II en forma crónica también pueda conducir a un estado de resistencia a la insulina que puede solucionarse luego de la supresión de la actividad de la angiotensina.²⁶
Resulta interesante que un estudio reciente acerca del efecto del valsartán, un bloqueante del receptor de angiotensina (BRA), demostró que esta droga suprime la producción de las ERO como el superóxido (O₂•) por los leucocitos y la actividad ligadora intranuclear de FN-κB; aumenta la expresión del IκB; mientras que disminuye las concentraciones plasmáticas de proteína C-reactiva (PCR).²⁷ La supresión de la producción de las ERO puede traer como consecuencia la inhibición de la peroxidación de lípidos, que es esencial para la aterogénesis y de la estimulación de la inflamación mediada por los radicales de O₂•. La supresión de la actividad ligadora intranuclear de FN-κB podría implicar la interrupción de la transcripción de una serie de genes proinflamatorios entre los que se incluyen los de las citocinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral (FNT) alfa y de la interleucina 6 (IL-6), las quimiocinas como la proteína quimioatrayente de los monocitos (MCP-1), las moléculas de adhesión tales como la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión de las células vasculares (VCAM-1) y el de la NADPH oxidasa que es la enzima encargada de generar radicales de O₂•.²⁸
La caída de las concentraciones plasmáticas de la PCR indica la supresión de la inflamación sistémica. Desde que se demostró recientemente que la PCR es un mediador de la inflamación (expresión de MCP-1 e ICAM-1 y supresión de la expresión de la sintetasa del óxido nítrico [NOS] endotelial) su supresión puede ejercer un efecto antiinflamatorio adicional.^29-30 También se observó que la PCR incrementó el tamaño del infarto de miocardio en los experimentos con animales.³¹
Además del estudio que se mencionó anteriormente, otros ensayos también comprobaron la supresión de las citoquinas proinflamatorias y del estrés oxidativo con los BRA. En un estudio cruzado, aleatorizado controlado con placebo,³² el candesartán administrado a sujetos con hipertensión en una dosis diaria de 16 mg durante 2 meses, redujo significativamente los niveles plasmáticos de malondialdehído y mejoró el flujo porcentual mediado por la respuesta dilatadora a la hiperemia (de 5.17% a 6.22%). Además disminuyó los niveles plasmáticos de MCP-1, del FNT-alfa y del activador del inhibidor de plasminógeno (IAP-1). No hubo cambios en los niveles plasmáticos de PCR, metaloproteinasa 9 de la matriz (MPM-9), antitrombina III o fibrinógeno. Tampoco hubo correlación significativa entre los cambios de los mediadores de la inflamación y la reducción de la presión arterial. Un estudio previo con candesartán en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva³³ demostró el descenso de los niveles plasmáticos de ICAM-1, VCAM-1, FNT-alfa e IL-6 luego de dos semanas de tratamiento.
En muestras de tejido mamario interno de pacientes sometidos al injerto de puente arterial coronario, el tratamiento previo por tiempo prolongado con BRA disminuyó en forma significativa la concentración de gp-91phox (la subunidad limitante de la NADPH oxidasa ubicada en la membrana celular) con el consecuente descenso del estrés oxidativo y posiblemente de la inflamación, debido a que las ERO estimulan los mecanismos inflamatorios.³⁴
En otro estudio³⁵ con pacientes normotensos y enfermedad arterial coronaria, el irbesartán, otro bloqueante de los receptores AT-1, administrado durante 4 meses redujo significativamente los niveles séricos de la VCAM-1 en un 36% y del receptor II del FNT-alfa en un 52% en comparación con los valores basales. También los niveles séricos de superóxido descendieron un 54%, pero no hubo cambios en las concentraciones séricas de PCR o de la eritrosedimentación (ERS). Si bien los pacientes con enfermedad arterial coronaria presentaban niveles elevados de VCAM-1, superóxido y del receptor II del FNT-alfa al inicio, en comparación con un grupo control (sin enfermedad coronaria), no se observaron diferencias en los niveles de PCR o de la ERS basales en ninguno de los dos grupos. Es destacable que a lo largo del estudio los niveles de superóxido descendieron en forma continua; mientras que los niveles de VCAM-1 y del receptor II de FNT-alfa fueron máximos a las 12 semanas.
En una investigación reciente,³⁶ 112 pacientes con enfermedad arterial coronaria con valores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) menores de 100 fueron asignados en forma aleatoria para recibir tratamiento con quinapril, irbesartán o placebo durante 24 semanas junto con su tratamiento con atorvastatina y aspirina. El irbesartán y el quinapril redujeron los niveles séricos de IL-6 y la unión de los monocitos a los anticuerpos monoclonales CD11b.
Con esto queda claro que los BRA ejercen una acción antiinflamatoria aguda dentro de los 7 días desde el inicio del tratamiento y durante un período más largo. Este efecto es muy importante en el contexto de la aterogénesis y la insuficiencia cardíaca congestiva, que se caracterizan por el estrés oxidativo y la inflamación. Es probable que las dos acciones de los BRA (la supresión del estrés oxidativo y de la inflamación) contribuyan a los efectos beneficiosos sobre los eventos cardiovasculares observados en los estudios clínicos. Es destacable que en dichos estudios los BRA también redujeron la incidencia de diabetes tipo 2, si se considera que la inflamación contribuye con la resistencia a la insulina y que la ANG II interfiere con la transducción de señales de esta hormona.³⁷
Con relación a los inhibidores de la ECA, hay estudios que demostraron que su uso puede disminuir en forma significativa los eventos cardiovasculares y la incidencia de diabetes mellitus tipo 2.^38-40 A pesar de que los datos disponibles con respecto al efecto antiinflamatorio específico de la inhibición de la ECA son escasos, es probable que puedan ejercer dicha acción. En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo, el ramipril administrado durante 14 días en pacientes con infarto agudo de miocardio de pared anterior, descendió los niveles de PAI-1 en un 44% en dos semanas, en comparación con el placebo.⁴¹ En nuestra investigación, en la cual se demostró que el valsartán posee efecto antiinflamatorio, el quinapril administrado en dosis de 40 mg diarios durante una semana no demostró este efecto. Es posible que con el quinapril y otros inhibidores de la ECA el tiempo requerido para que ejerzan sus acciones biológicas sea mayor, a diferencia de los BRA que bloquean rápidamente la actividad de la ANG II. La inhibición significativa de la ECA en los tejidos y en el plasma por los inhibidores de esta enzima puede llevar más tiempo. Se estima que en los seres humanos, el 40% de la ANG II se produce mediante vías diferentes de la ECA, lo cual sugiere que los BRA podrían presentar mayor potencial para bloquear el sistema renina angiotensina que los inhibidores de la ECA.^42,43 Esto puede explicar los resultados observados en nuestra investigación. En este mismo estudio, la simvastatina en dosis altas de 80 mg no demostró el efecto antiinflamatorio. Al igual que con los inhibidores de la ECA, es posible que el tiempo requerido para obtener el efecto antiinflamatorio de las estatinas sea mayor.
Como se analizó previamente, los BRA disminuyeron la resistencia a la insulina y la inflamación.²⁶ Los agentes que activan el receptor gamma activado por proliferadores de perixosomas (PPARγ, conocidos como tiazolidinedionas) se usan con frecuencia para tratar la diabetes mellitus tipo 2 y el síndrome de ovario poliquístico (SOP, un estado de resistencia a la insulina) debido a que mejoran la sensibilidad a esta hormona. Demostramos que las tiazolidinedionas (TZD) también presentan efecto antiinflamatorio claro.^44,45 En este sentido, es interesante que se haya podido demostrar que las TZD demoraron la aparición de hipertensión y mejoraron la disfunción endotelial en ratas que recibieron una infusión de ANG II y, asimismo, disminuyeron la expresión de los receptores AT-1 en cultivos de células de músculo liso vascular.^46,47
En vista del rápido efecto antiinflamatorio y la supresión de las ERO, los BRA podrían convertirse en agentes de suma utilidad en situaciones clínicas en las que se necesita un rápido efecto antiinflamatorio, por ejemplo en el infarto agudo de miocardio. Ante la ausencia de efectos colaterales importantes, esta clase de drogas se podrían utilizar para evitar la aparición de enfermedad cardiovascular en los adultos de edad mediana en general. También otro uso potencial podría ser la prevención de la diabetes tipo 2 en pacientes obesos, la resistencia periférica a la insulina o el síndrome metabólico. La ausencia de efectos adversos y la cantidad de efectos beneficiosos comprobados en estudios clínicos con relación a los eventos cardiovasculares y la manifestación de diabetes tipo 2 sugieren que estas drogas podrían ser utilizadas en el futuro en preparaciones que contengan varias drogas. Estas clases de drogas podrían ser ideales en la presentación de “polipíldoras” que contengan aspirina, estatinas, BRA e inhibidores de la ECA.
Estos datos iniciales sugieren la necesidad de llevar a cabo investigaciones mecánicas similares con otras clases de drogas cardiovasculares con las que se hayan comprobado mejoras en los resultados clínicos con relación a las complicaciones ateroescleróticas. Estas investigaciones podrían revelar las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de estas drogas. Incluso se especula que sería interesante realizar estudios adicionales que utilicen combinaciones de estas drogas.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

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