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Antecedentes
Los padecimientos atópicos como la rinitis alérgica, el asma bronquial y la dermatitis atópica, entre otros, son un complejo de enfermedades crónicas que incluyen factores ambientales induciendo una respuesta inmunitaria en individuos genéticamente susceptibles.¹ La prevalencia de todos los padecimientos atópicos se incrementó enormemente en los países industrializados en los últimos 20 años. La rinitis alérgica es el problema nasal más común y el sexto padecimiento crónico más frecuente en EE.UU.² Por otro lado, el asma bronquial es el padecimiento crónico más común en la infancia y afecta a más de 15 millones de individuos en ese país.³ Entre los padecimientos atópicos el asma bronquial ocupa el 60%, mientras que la dermatitis atópica ocupa alrededor del 32%.^4-6 Estos padecimientos se caracterizan por un aumento en la capacidad de los linfocitos B para producir inmunoglobulina E (IgE) en respuesta a ciertos grupos de antígenos inocuos del medio ambiente (alergenos), que pueden activar el sistema inmune después de la inhalación, ingestión o penetración a través de la piel. En los últimos años los mecanismos que regulan la síntesis de IgE humana fueron ampliamente estudiados.⁷ Es bien sabido que la síntesis de IgE humana resulta de la colaboración entre el subtipo 2 de las células T cooperadoras (Th2) CD4+ y las células B. Las células Th2 proveen a las células B de IL-4 e IL-13 para inducir la expresión de un ARNm utilizado en la síntesis de la IgE. Además de esta señal soluble se requiere la interacción física de la célula Th2 con la célula B a través del marcador de superficie CD154 (ligando de CD40) con el CD40 expresado en la célula B.^8-9 En contraste, las células T cooperadoras CD4+ tipo 1 (Th1) que producen altas concentraciones de interferón gamma (IFN-γ) no producen IL-4, por lo tanto no contribuyen a la síntesis de IgE.^10-12 Dependiendo de la cantidad de citocina local, las células se pueden diferenciar en Th1, Th2, o Th3, llamadas también células T reguladoras (estas últimas producen la síntesis de IgA en superficie de mucosa a través del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), las cuales pueden tener también efecto inmunosupresor.¹³ En contraste en estudios recientes se observó que la respuesta de linfocitos citotóxicos (CTL) depende típicamente de la activación de Th1.¹⁴ También se observó que otros factores solubles como IL-5, IL-10 IL-12 e IL-13 –al menos in vitro– pueden tener algunos efectos reguladores positivos o negativos en la síntesis de IgE humana.^15-16
La IgE producida contra el alergeno se une a receptores tipo I de alta afinidad (FcεR-I) presentes en la superficie de células cebadas o de basófilos en ausencia del alergeno. Una vez que el receptor de alta afinidad para IgE (FcεRI) se fija en la célula cebada, el contacto con el alergeno libera mediadores vasoactivos, factores quimiotácticos y citocinas que producen inflamación (cascada alérgica). Los eosinófilos también están involucrados en la patogénesis de los padecimientos alérgicos, ya que estas células se acumulan en los sitios de la inflamación y los productos tóxicos que se liberan contribuyen al daño tisular.^15-16
Mosman y col.¹⁷ encontraron que las células T CD4+ podían ser divididas de acuerdo con su perfil de secreción de citocinas, en Th1 y Th2, en un modelo murino. Posteriormente esta descripción fue hecha por Del Prete y col.¹⁸ en humanos. A partir de entonces, los padecimientos alérgicos son un modelo de estudio para la polarización Th2. Los primeros informes que señalaron la presencia de células Th2 y alta producción de IgE fueron observados in vitro en células T estimuladas con fitohemaglutinina en pacientes con síndrome híper IgE y enfermedades atópicas graves (anafilaxia, estado asmático, dermatitis atópica grave) o en infestaciones por helmintos.^10,19-20 En estos estudios, los autores encontraron un desequilibrio en la producción de citocinas con alta producción de IL-4 y decremento de IFN-γ. Asimismo, en otros padecimientos atópicos se observó la presencia células Th2 e inducción de síntesis de IgE en células B autólogas. En biopsias de bronquios o de mucosa nasal de pacientes con asma bronquial o rinitis, 48 horas después de la prueba de provocación bronquial o nasal positiva.²¹ Subsecuentemente, se vio que muchas células T que infiltran la conjuntiva de pacientes con conjuntivitis vernal (alérgica) tienen características similares a las células Th2 ya descritas en el ratón, por su capacidad para producir grandes cantidades de IL-4 con ausencia de IFN-γ.²² Además, se encontraron proporciones altas de células T con perfil similar de citocinas que las detectadas en la piel de pacientes con dermatitis atópica.²³ Para usar una aproximación experimental diferente, con hibridación in situ, las células exhibieron señales especificas para ARNm de IL-5, pero no para IFN-γ, esto se encontró en el sitio de la reacción de fase tardía de 24 horas, en la membrana basal del epitelio de biopsias de mucosa nasal y endobronquial y en fluido broncoalveolar de pacientes con asma extrínseca.^24-25 Estos hallazgos aportan evidencia de que las células Th2 específicas para el alergeno se infiltran en la mucosa de 24 a 48 horas después de la inhalación del alergeno.
La razón por la que los alergenos solubles promueven la diferenciación de células Th2 no está esclarecida. La presencia en el microambiente de IL-4 en ausencia de IFN-γ, o con bajas concentraciones, parece representar una condición favorable para el desarrollo de células Th2. En algunos estudios en ratones y en humanos se observó que la presencia de IL-4 en los sitios de presentación de antígeno es el factor dominante en la determinación de la polarización de las células Th2 en reposo.^26,27
En la última década algunas moléculas de superficie se consideran asociadas con células Th2 humanas y éstas sufrieron cambios importantes. La CD30 (perteneciente a la familia de receptores de TNF)^28-30 se asocia con un perfil de secreción de citocinas tipo Th2 específicas de alergeno, obtenidas de la circulación sanguínea de pacientes con enfermedad alérgica luego de la exposición del alergeno; a pesar de que la CD30 fue la primera molécula que se informó como asociada con células Th2 su función aún no está dilucidada, se sabe que es un antígeno de superficie de 120 kDa que pertenece al receptor de la familia de los TNF y que participa regulando la diferenciación y supervivencia del linfocito T.³¹ Los mismos autores encontraron que las células Th1 mostraban expresión baja o indetectable de la proteína CD30, mientras que las células Th2 expresaban grandes cantidades de CD30 en su superficie y liberaban cantidades de CD30 soluble detectables por ELISA en el suero de pacientes alérgicos.³² Además, en pacientes asmáticos sensibilizados a polen de pasto con exposición estacional o perenne y con aparición de sintomatología alérgica (Lol 1), se observó que las células T CD4+CD30+ específicas para este alergeno tenían producción de citocinas tipo Th2.^33-35
En otro estudio que analizó la expresión de CD30 en células T CD4+ obtenidas de fluido de lavado broncoalveolar (LBA) de distintos procesos inflamatorios pulmonares no alérgicos, como fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía eosinofílica y sarcoidosis, se encontró correlación entre las células T CD4+ y la expresión de IL-5 en el grupo de pacientes con neumonía eosinofílica, lo que señala la presencia de células Th2.³⁶ La CD30 parece involucrada en la vía de la diferenciación/activación de células Th2 y puede representar un marcador para células T productoras de citocinas tipo Th2.^37,38 La relación de la CD30 con células Th2 surgió de estudios realizados en padecimientos atópicos^39-42 en los que se demostró un incremento de la molécula pero en forma soluble, lo cual correlacionó con la actividad del padecimiento atópico. Esto se asoció más con padecimientos alérgicos con manifestación dermatológica que a padecimientos alérgicos con manifestación respiratoria. Sin embargo, Yamamoto y col.⁴³ demuestran incremento en la expresión de esta molécula en la superficie de células T CD4+ de pacientes con dermatitis atópica.
Otros estudios son contradictorios, por ejemplo, el de Petkova y col.⁴⁴ comparó la expresión de CD30 en células recuperadas del LBA de un grupo de pacientes con diversos padecimientos pulmonares considerados como Th2; estos investigadores no incluyendo el asma bronquial, no encuentran la expresión de CD30 en células Th productoras de IL-4 en el padecimiento pulmonar intersticial, representativo –según los autores– de una respuesta inmunitaria tipo Th2. Biswas y col.,⁴⁵ en un estudio similar, encuentran que las células T CD4+ que producen IL-4 son células CD3γδ específicas de antígeno. Otros autores sugieren que la expresión de CD30 se encuentra en células T y B activadas, aunque su función no se esclareció, se sugiere también que las señales celulares que involucran la CD30 pueden incrementar la susceptibilidad a sufrir apoptosis en las células efectoras. Entre estas señales celulares se encuentran las moléculas como el ligando de Fas (FasL), la caspasa 8, las perforinas, la granzima B y los dominios de muerte asociados a TNF (TRAD) y asociados a Fas (FADD). Otras señales celulares relacionadas con CD30 incluyen a la molécula c-myc, la cual regula la proliferación celular y la expresión de FasL y de CCR7, lo cual sugiere un papel importante del CD30 en el proceso de “homing” y apoptosis de linfocitos a los ganglios linfáticos.^46-48
La CD62L (selectina L) fue propuesta por Kanegane y col.⁴⁹ como otro marcador para Th2, utilizando un modelo murino, la mayor expresión en células T CD4+ se encuentra relacionada con las células Th2. Yamashita y col.⁵⁰ determinaron mediante citometría de flujo la expresión de CD62L en células T CD4+ en sangre periférica de un grupo de pacientes con distintos procesos atópicos (asma alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica) y los resultados mostraron que los pacientes con asma o con dermatitis expresan mayor proporción de CD62L. Mitra y col.,⁵¹ en un modelo de lepra, encoentraron células T CD4+ CD45RA- y CD11a^dim asociadas con mayor expresión de CD62L en el tipo lepromatoso (predominio de células Th2), que en el tipo tuberculoide (predominio de células Th1). Las células T CD4+CD45RA- son CD11a^brigth y CD62L son negativas, por lo cual los autores sugieren que la diferencia en la expresión de CD62L en células T CD4+ está relacionada con el fenotipo Th2.
La expresión de CCR3 también ha sido asociada con células Th2. Gerber y cols.,⁵² al analizar la expresión de este receptor en clones de linfocitos T, encontraron que de 13 clones CCR3+, nueve de ellas secretaron niveles importantes de IL-4, de IL-5 o de ambas, lo que indica que el CCR3 predomina en células Th2. En este infrome, las células T CCR3+ fueron detectadas por citometría de flujo e inmunohistoquímica en un grupo de pacientes con dermatitis alérgica, poliposis nasal o con colitis ulcerativa y no se detectaron en piel normal o en tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea.
Actualidad
Los marcadores de superficie celular propuestos con el fenotipo funcional Th1 y Th2 por diversos autores en los últimos dos años incluyen, para Th1: CD26, LAG-3, CCR5 y CXCR3; mientras que para Th2 se incluyen CD62L, CD30, CCR3, CCR4, CCR8, CXCR4 y, más recientemente, TRH2. Hasta la fecha no se encontró un marcador específico para las células Th2. Cabe señalar que en la mayoría de los casos se encontraron moléculas asociadas con células Th2 humanas durante ciertas fases en su proceso de diferenciación/activación y en ciertos padecimientos atópicos.^53-56 Es importante enfatizar que la distinción entre los subtipos de células Th1 y Th2 fue derivada de muchos estudios in vitro o de estudios con clones predefinidos.^19-21,57-59 Los protocolos basados en drogas que sean capaces de bloquear las señales coestimulatorias (familia B7 y CTLA4, CD28, CD40, CD40L) son ideales para inducir tolerancia, pero pueden ser difíciles para adaptar a un uso rutinario debido a la biodistribución de las moléculas administradas.⁶⁰
Controversias
Estudios recientes sugieren que los receptores de quimiocinas son los marcadores más relacionados con células Th2. Cosmi y col.⁵⁶ señalan que la combinación de varios de los receptores de quimiocinas puede ser marcador de células Th2, tanto in vivo como in vitro. Estos mismos autores,⁶⁰ en una revisión, refieren que CXCR3 no es capaz de discriminar entre células Th1 y Th2 y que CXCR4 no solamente está limitada a células Th2 sino también que se expresa en células Th1 y que CCR3 sólo se encontró ocasionalmente en una pequeña proporción de células Th2 que tuvieron contacto con el alergeno, lo cual sugiere una participación efectora, más que un marcador fenotípico. Con respecto al receptor CCR3, no es exclusivo de células Th, ya que también se encuentra en eosinófilos, basófilos y células cebadas.⁶¹ Sin embargo, algunos informes sobre alergia⁶² señalan que este receptor de quimiocinas CCR3 inicia la respuesta aguda eosinofílica y la expresión de un gen denominado “Th2”. Estos datos sugieren que las quimiocinas relacionadas con el tipo Th2, directa o indirectamente, pueden contribuir a la infiltración celular con cambios tisulares irreversibles en la denominada remodelación de la vía aérea en el asma bronquial.^63-65 Además, la quimiocina derivada del macrófago (MCD) producida por células Th2 y por células dendríticas interactúa con sus mismos receptores CCR4 de manera dependiente de IL-4 e IL-13, lo cual puede resultar en otro mecanismo de amplificación para la inflamación alérgica.^60,66 Esto también fue encontrado por otros autores, con las quimocinas MCD y TARC al sobreexpresarse su receptor CCR4 en células Th2.^67-69Los informes anteriores contribuyen a la idea de que el reclutamiento de subtipos celulares Th2 por las quimiocinas mencionadas es un mecanismo dinámico y regulado temporalmente en los procesos que involucran la producción de citocinas tipo Th2. El mecanismo concuerda con la transmigración endotelial, en la que la eotaxina tiene un potente efecto como quimioatrayente de células Th2 mostrando así un papel fundamental en el proceso inflamatorio alérgico.^70,71 Berin y col.⁷² encontraron un incremento significativo de los niveles de la quimiocina TARC en LBA de pacientes con asma bronquial alérgica, cuyo ligando es CCR4 y fue detectado mediante el ARNm en células Th2 del mismo fluido del LBA. Por otra parte, en una comparación de las células que expresaban receptores de quimiocinas, las células Th2 que expresaban CCR4 fueron consistentemente detectadas en circulación sanguínea de sujetos sanos, mientras que las células que expresaban CCR3 fueron detectadas en menor proporción y la molécula CRTH2 expresada en células T correspondió a células Th2 o Tc2, pero no a células Th0 o Tc0. Finalmente, los autores propusieron tras incluir padecimientos como dermatitis atópica y pacientes infectados con VIH, que el CRTH2 es el marcador más confiable para la detección de células Th2.⁵⁶ Cabe señalar que el mecanismo de reclutamiento de células T en el tejido inflamado se comprende vagamente, se sugirió que la quimiotaxis de subtipos celulares Th se genera por las quimiocinas y éstas a su vez por el tipo de alergeno.⁷³ Sin embargo, en esta compleja regulación de la quimiotaxis preferencial de células Th1 o Th2 es dependiente de una extravasación potencial que a su vez constituye un aspecto crítico de estos subtipos celulares para el “homing”, a través de señales hasta el momento desconocidas del tráfico celular.⁷⁴ Por lo anterior, desafortunadamente el paradigma Th1 vs. Th2 no es tan claro en el humano como en los modelos murinos. De hecho existe asociación entre la subpoblación de las células T de memoria CD4+ CD45RO+ para la producción de IgE y su implicación sobre el impacto en el sistema inmune humano que necesariamente presenta una visión de un esquema contemporáneo distinto.⁷⁵
Discusión
Con respecto a los factores responsables de la polarización de la respuesta inmunitaria hacia la respuesta Th1 o Th2 se sugiere en primer término que el resultado del desarrollo de modelos animales de las enfermedades humanas no sólo soporta la teoría Th1-Th2 sino que provee una terapia novedosa, al emplear antígenos parasitarios, para estimular respuesta Th2 como terapia antinflamatoria, para restaurar el desequilibrio Th1.⁷⁵
Otro grupo celular importante son las llamadas células tipo toll (grupo de células que no requieren una señal para activarse). Los receptores de estas células (TLR) han sido involucrados como moléculas clave en la inmunidad innata. Su activación por distintos ligandos endógenos y exógenos presentes en el microambiente celular juega un papel crítico en la defensa antimicrobiana. Sobre la base de estudios epidemiológicos y datos recientes se estableció además que los TLR juegan un papel en el desarrollo de respuesta Th2; sin embargo, es necesaria más información para entender el mecanismo por el cual los TLR participan en esta respuesta y su implicación en los perfiles de citocinas.⁷⁶
Por otro lado, las células Th1 y Th2 no derivan de distintos linajes celulares sino que pueden derivarse del mismo precursor Th y, bajo la influencia de factores genéticos y medioambientales, polarizarse.^75-76 En relación con los factores genéticos recientemente se identificó la localización cromosómica de genes involucrados en la susceptibilidad al asma: McIntire y col.,⁷⁷ mediante una comparación de la homología entre el genoma humano y el murino, encontraron en el cromosoma humano 5, un locus de susceptibilidad para el asma bronquial y, dentro de la región denominada Tarp, localizaron la susceptibilidad a la producción de citocinas Th2. En la clonación de esta región los autores hallaron una familia de genes denominada TIM (1 al 3) que son glicoproteínas de superficie celular que pueden conferir susceptibilidad a desarrollar hiperreactividad bronquial mediada por células Th2, aunque se desconocen por ahora las vías de regulación.⁷⁸
Las tendencias actuales para la comprensión del perfil Th2 se encaminan a los estudios genéticos, en el intento de encontrar grupos de genes específicos que codifiquen para estos subtipos celulares y su asociación con padecimientos alérgicos específicos; además de seguir explorando el papel que juegan otros grupos celulares como las células tipo toll en esta compleja respuesta.
Los autores no manifiestan conflictos.

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