PROTECTION AGAINST MYOCARDIAL DAMAGE DURING CORONARY INTERVENTION. THE ARMYDA (ATORVASTATIN FOR REDUCTION OF MYOCARDIAL DAMAGE DURING ANGIOPLASTY) TRIAL IN PERSPECTIVE

Abstract
Small myocardial necrosis frequently occurs during coronary interventions and are associated with higher risk of cardiac events during follow-up. Several possible treatments have been proposed to address this issue, but at present the only effective preventive measure used in clinical practice is IIb/IIIa inhibitors. In a recent prospective and randomised study (the ARMYDA trial) published on Circulation, we confirmed the hypothesis that statin treatment before coronary intervention may have a protective effect. The ARMYDA trial included 153 patients with stable angina who, irrespective of cholesterol levels, were randomized to atorvastatin 40 mg/day or placebo 7 days before coronary interventions. Atorvastatin treatment significantly reduced the incidence of myocardial infarction after coronary intervention (5% vs. 18% in atorvastatin and placebo group, respectively, p = 0.025). Post-procedural peak levels of creatine kinase-MB (2.9 ± 3 vs. 7.5 ± 18 ng/ml, p = 0.007) and troponin-I (0.09 ± 0.2 vs. 0.47 ± 1.3 ng/ml, p < 0.001) were also significantly lower in the atorvastatin group. The results of the ARMYDA trial demonstrate that pre-treatment with atorvastatin 40 mg/day for 7 days significantly reduces the occurrence of procedural myocardial injury in patients with stable angina undergoing elective coronary intervention. Thus, all patients with suspected coronary disease should start a statin treatment before undergoing coronary angiography with possible interventions.

Key words
Coronary intervention, myocardial necrosis, statins, therapy

Artículo completo
Pequeñas necrosis miocárdicas durante las intervenciones coronarias: ¿curiosidad de laboratorio o suceso clínico
Tras una intervención coronaria se produce frecuentemente una pequeña liberación de creatinquinasa-MB (CK-MB) que tiene lugar en 40% de los casos.^1-4 En esta revisión se trata la importancia de este fenómeno así como las posibles medidas preventivas, particularmente teniendo en cuenta los resultados del reciente ensayo ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty).
El significado clínico de la pequeña liberación de la CK-MB (también conocida como infarctlet) durante la angioplastia es tema de debate entre los cardiólogos intervencionistas. Es más, en casi todos los casos, los pacientes presentan un pequeño incremento de los niveles de CK-MB sin síntomas o cambios electrocardiográficos y con excelentes resultados angiográficos. Sin embargo, un estudio reciente con imágenes de resonancia magnética contrastadas,⁵ demostró que aun la liberación de pequeñas cantidades de CK-MB es secundaria a una necrosis parcial o muy pequeña, pero detectable, del miocardio. Por lo tanto, el aumento de la CK-MB es siempre un signo de necrosis miocárdica, aun cuando las consecuencias clínicas sean pequeñas o aparentemente inexistentes. Sin embargo, los grandes estudios epidemiológicos muestran que la liberación leve de la CK-MB se asocia con un aumento de la mortalidad durante el período de seguimiento.⁶ Los esfuerzos para identificar un valor límite por debajo del cual el pronóstico es seguro han sido infructuosos. Aun cuando un pequeño aumento de la CK-MB no parece tener efecto directo sobre el pronóstico a corto plazo, puede identificar un subgrupo de pacientes con riesgo aumentado para desarrollar eventos cardíacos durante el seguimiento. El motivo de esta elevación del riesgo no está completamente aclarado, ya que las pequeñas elevaciones de la CK-MB no se asocian con el empeoramiento de la función ventricular izquierda. Se ha postulado que las pequeñas mionecrosis pueden mostrar efectos negativos sobre la estabilidad electrofisiológica o que el aumento de la CK-MB puede reflejar una carga ateroesclerótica mayor (con riesgo aumentado para nuevos eventos).
Posibles tratamientos preventivos
Los tratamientos propuestos para prevenir el daño miocárdico durante la intervención coronaria incluyen la infusión de nitratos,⁷ betabloqueantes intracoronarios,^8,9 inhibidores IIb/IIIa¹⁰ y adenosina.¹¹ Es más, los datos de las estrategias terapéuticas posibles para prevenir la necrosis miocárdica son escasos e inconclusos y solamente los inhibidores IIb/IIIa han sido incluidos en la práctica clínica.¹⁰
Muchos estudios retrospectivos observacionales mostraron que los pacientes en tratamiento con estatinas poseen riesgo menor de necrosis miocárdica durante las intervenciones coronarias.^12,14 Sin embargo, estos hallazgos, aunque muy interesantes, provienen de análisis de datos retrospectivos. De esta manera, condujimos recientemente el ensayo ARMYDA, un estudio controlado, aleatorizado y prospectivo diseñado para confirmar las observaciones previamente citadas.¹⁵ El estudio evaluó los efectos de la atorvastatina 40 mg/día, iniciada una semana antes del procedimiento, sobre la liberación de marcadores de daño cardíaco (creatinquinasa-MB, troponina-I y mioglobina) luego de la revascularización percutánea en pacientes con angina estable.¹⁵
Ensayo ARMYDA: diseño y métodos
Los criterios de inclusión del ARMYDA fueron: presencia de angina estable típica al esfuerzo e indicación de angioplastia coronaria. Los criterios de exclusión fueron: infarto agudo de miocardio reciente, angina inestable, cualquier aumento de CK-MB, troponina-I o mioglobina por sobre el valor límite normal al momento de la aleatorización, fracción de eyección ventricular izquierda < 30% y signos de insuficiencia renal o hepática. Es importante remarcar que todos los pacientes en tratamiento previo o actual con estatinas fueron excluidos del estudio; por lo tanto, los resultados no están influidos por dicho tratamiento previo y reflejan el efecto absoluto real de la administración de atorvastatina durante los 7 días. Es más, los pacientes fueron aleatorizados sin tener en cuenta sus niveles de colesterol. Además, debido a que la mayor parte de los pacientes con colesterol elevado estaban en tratamiento con estatinas y fueron excluidos por este motivo, el estudio incluyó casi en su totalidad pacientes con valores normales de colesterol (más de 60% de los pacientes presentaron valores de colesterol total < 200 mg/dl).
Se incluyeron 153 pacientes (edad 64 ± 10 años, 107 varones), de los cuales 77 (65 ± 10 años, 87% varones) fueron asignados para recibir placebo y 76 (64 ± 10 años, 82% varones) para recibir atorvastatina.
Todos los pacientes fueron tratados con aspirina y ticlopidina o clopidogrel antes del procedimiento. Así, la mayoría de los pacientes (97% de ambos grupos) tuvieron pretratamiento con ticlopidina y clopidogrel antes de la intervención coronaria. Los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa fueron permitidos según el criterio del operador y fueron utilizados en el 16% de los pacientes del grupo placebo y en el 24% del grupo atorvastatina. Esta baja utilización de los inhibidores IIb/IIIa refleja tanto la experiencia europea como el bajo riesgo del procedimiento (todos fueron procedimientos electivos en pacientes estables).
Se tomaron muestras de sangre antes del procedimiento y a las 8 y a las 25 horas de realizado para analizar la CK-MB (masa), troponina-I (masa) y mioglobina. Se realizaron determinaciones adicionales si los pacientes desarrollaban síntomas posprocedimiento sugestivos de isquemia miocárdica. El punto final primario fue el infarto de miocardio, definido como el aumento de la CK-MB dos veces por encima del límite superior normal, de acuerdo con los consensos europeos y estadounidenses.¹⁶
Resultados del ensayo ARMYDA
Los dos grupos (placebo vs. atorvastatina) presentaron características similares de edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular, presentación clínica (todos los pacientes tuvieron angina estable, de acuerdo con el diseño del estudio), función ventricular izquierda y tratamiento médico. También resultaron similares la anatomía coronaria, tipo de lesión, características del procedimiento, diámetro y tamaño de la prótesis endovascular implantada así como la infusión con inhibidores IIb/IIIa. El procedimiento resultó exitoso en todos los pacientes del grupo placebo y en todos menos uno (98%) de los medicados con atorvastatina. Ningún paciente presentó ausencia de reflujo o cierre significativo de la rama colateral (≥ 2 mm) durante el procedimiento. Ningún paciente presentó complicaciones importantes durante la internación (muerte o necesidad de procedimientos de revascularización urgente).
El punto final primario del estudio, infarto de miocardio (definido como el aumento de la CK-MB > 3 veces el límite superior normal) tuvo lugar en 5% de los pacientes medicados con atorvastatina y en 18% de los que recibieron placebo (p = 0.025).
Los valores máximos de los marcadores luego del procedimiento fueron significativamente más bajos en los pacientes tratados con atorvastatina comparados con los que recibieron placebo: CK-MB 2.9 ± 3 versus 7.5 ± 118 ng/ml (p = 0.007), troponina-I 0.09 ± 0.2 versus 0.47 ± 1.3 ng/ml (p < 0.001) y mioglobina 58 ± 36 versus 81 ± 49 ng/ml (p < 0.001), respectivamente.¹⁵
El ensayo ARMYDA visto en perspectivaLos hallazgos del estudio ARMYDA demostraron que el pretratramiento con atorvastatina disminuye la incidencia del daño miocárdico durante la intervención coronaria en comparación con el placebo.
Las estatinas tienen efectos benéficos sobre la incidencia de los sucesos cardiovasculares a largo plazo en sujetos con hipercolesterolemia, enfermedad coronaria y en aquellos sometidos a intervención coronaria.^17-20 Sin embargo, ningún estudio previo suscribió la hipótesis de que las estatinas pueden disminuir el daño miocárdico durante la angioplastia, independientemente de los niveles de colesterol. Es importante apuntar que el estudio ARMYDA mostró un efecto beneficioso solamente con un tratamiento de 7 días con atorvastatina, incluso sobre una población con valores normales de colesterol.¹⁵ De acuerdo con los datos de un metaanálisis reciente, se observó una reducción absoluta del 20% en la liberación de la CK-MB, como se constató en el estudio ARMYDA, que se traduce en 6 vidas salvadas por año cada 1 000 pacientes tratados.¹⁵ Por lo tanto, los resultados de este estudio avalan la estrategia de comenzar un tratamiento con estatinas durante la primera consulta médica de pacientes con diagnóstico probable de enfermedad coronaria, sin esperar los resultados del angiograma coronario.
Los mecanismos responsables de los efectos beneficiosos de las estatinas no están muy claros. Se ha sugerido que quizá se deben a una propiedad antiinflamatoria de estas drogas,²¹ lo que puede contribuir a reducir la necrosis del miocardio debida a la microembolización durante la intervención coronaria. Es interesante que una dosis única de 80 mg de atorvastatina sea capaz de mejorar rápidamente la función endotelial coronaria, independientemente de los efectos sobre el metabolismo lipídico.²²
En conclusión, el ensayo ARMYDA mostró que el pretratamiento con atorvastatina 40 mg/día durante la semana previa a la intervención coronaria puede disminuir el daño miocárdico en torno del procedimiento en los pacientes con angina estable. El bajo costo de esta terapéutica y su muy bajo riesgo pueden sostener esta rutina en los pacientes sometidos a procedimientos de revascularización percutánea.
Los autores manifiestan que no existen conflictos de intereses de acuerdo con las normas de Vancouver.

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