Autor: Cohen, Seth Columnista Experto de SIIC Institución: Puget Sound Psychopharmacology Services Washington, USA Artículos publicados por Cohen, Seth

Conclusión breve
La ziprasidona controló en forma segura las conductas inadaptadas en los adultos con retraso mental y mejoró los estados de ánimo y afectivo.

Resumen

Los antipsicóticos atípicos constituyen la piedra fundamental del tratamiento farmacológico para reducir las conductas inadaptadas en adultos con retraso mental. La risperidona es la única droga que demostró ser efectiva en ensayos a doble ciego, controlados con placebo. Sin embargo, con su uso se observó aumento de peso y anomalías metabólicas. En pacientes que cambiaron de risperidona a ziprasidona, un agente antipsicótico que no provoca aumento de peso, se demostró la eficacia de esta droga, con mejoría en las alteraciones metabólicas. Describimos los resultados de una revisión de historias clínicas de 82 adultos con retraso mental a los que se les administró ziprasidona debido a conductas inadaptadas o alteraciones metabólicas significativas asociadas con otros antipsicóticos atípicos. La edad de los pacientes osciló entre 17 y 68 años; 48 presentaron retraso mental profundo y 33 trastornos convulsivos concomitantes. La duración de la terapia con ziprasidona fue de 1 a 32 meses, con una dosis total diaria de 20 a 280 mg. Además de mejorar las conductas inadaptadas y compulsivas, así como los parámetros metabólicos, la ziprasidona indujo mejoría del estado de ánimo y de la afectividad en 29 pacientes. Esta mejora en el estado de ánimo se expresó como mayor interrelación social, expresividad y comportamiento amistoso. Algunas personas (n = 14) en las cuales mejoró la conducta, experimentaron excitación que generalmente respondió al aumento de las dosis o al uso de betabloqueantes. Se describen en detalle tres pacientes que recibieron ziprasidona por 29 meses o más. La ziprasidona controló en forma segura las conductas inadaptadas en adultos con retraso mental y, todavía más importante, mejoró el estado de ánimo y las relaciones sociales.

Palabras clave
Ziprasidona, retraso mental, humor, conducta

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Farmacología, Neurología, 
Relacionadas: Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, Salud Mental, Salud Pública, 

Enviar correspondencia a:
Seth Cohen, M.D. Medical Director. Puget Sound Psychopharmacology Services. 150 Nickerson Street Suite 108. Seattle, WA USA 98109 Cohen, Seth

Patrocinio y reconocimiento
Reconocimiento: Pfizer Inc. aportó los fondos para este estudio.

THE BRIGHTENING EFFECT OF ZIPRASIDONE IN AN ADULT POPULATION WITH MENTAL RETARDATION

Abstract
Atypical antipsychotics are the pharmacologic mainstay of treatment to reduce maladaptive behaviors in adults with mental retardation. Risperidone is the only such agent noted to be effective in double-blind placebo-controlled trials. However, weight gain and metabolic abnormalities are associated with its use. Ziprasidone, a weight-neutral antipsychotic, has shown efficacy in patients switched from risperidone, with improvement in metabolic disturbances. We describe results of a retrospective chart review of 82 mentally retarded adults given ziprasidone because of maladaptive behaviors or significant metabolic disturbances associated with other atypical antipsychotics. The patients ranged in age from 17-68 years; 48 had severe-to-profound mental retardation, and 33 had concomitant seizure disorders. Duration of ziprasidone therapy was 1-32 months; total daily dosing was 20-280 mg. Besides improving maladaptive and compulsive behaviors, as well as metabolic parameters, ziprasidone induced a “brightening” of mood and affect in 29 patients. Brightening was expressed as greater social engagement, expressiveness, and friendly demeanor. Some patients (n=14) whose behaviors improved experienced agitation, which generally responded to dosage increases or beta-blockade. Three patients given ziprasidone for ≥ 29 months will be described in detail. Ziprasidone safely controls maladaptive behaviors in mentally retarded adults and, importantly, improves mood and social engagement.

Key words
Ziprasidone, mental retardation, mood, behavior

Artículo completo
Introducción
Las conductas violentas, autoagresivas y destructivas de la propiedad en personas con retraso mental representan un gran desafío para los tratamientos psiquiátricos. Los antipsicóticos atípicos constituyen generalmente la terapia psicofarmacológica de primera línea. En estudios a doble ciego, controlados con placebo, la risperidona fue la única droga de esta clase que demostró ser eficaz en este tipo de población.^1-3 Antes de la realización de estos ensayos, encontramos resultados similares en un estudio abierto con risperidona en 39 adultos con retraso mental.⁴ Desafortunadamente, nuestros pacientes presentaron aumento de peso significativo que no respondió a la restricción calórica⁵ y cambiamos al tratamiento con ziprasidona. En las primeras 40 personas que cambiaron de otros agentes antipsicóticos (risperidona en 28 casos) a ziprasidona por al menos 6 meses, encontramos una reducción significativa del peso, del colesterol y de los triglicéridos. En los pacientes en los que se evaluaron las conductas inadaptadas, el 72% mostró mejoría o ausencia de cambios en la frecuencia mensual de tales comportamientos.⁶
Subsecuentemente hallamos que un subgrupo específico de 10 adultos con autismo tuvo respuestas similares cuando se pasó de una terapia con otros antipsicóticos a ziprasidona por al menos 6 meses.⁷ Siete pacientes tuvieron mejoría o ausencia de cambios en sus conductas inadaptadas, 8 presentaron pérdida de peso (5.9 ± 3.2 kg), 80% disminución en el colesterol total y 60% reducción en los niveles de triglicéridos. McDougle y col., en un grupo de 12 niños y adolescentes (11.61 ± 4.38 años) con autismo, cambiaron de una terapia con otras drogas antipsicóticas a ziprasidona.⁸ El cambio de medicación se produjo en 9 de 12 niños debido a incremento de peso, que osciló entre 20 y 100 libras con el agente anterior; 8 de los cuales habían recibido risperidona u olanzapina. Seis de 12 pacientes respondieron al tratamiento con ziprasidona; la media de la pérdida de peso fue de 5.83 ± 12.52 libras en un período terapéutico de 14.14 ± 8.29 semanas.
Nuestro objetivo principal con el cambio de tratamiento a ziprasidona en adultos con retraso mental y alteraciones conductuales fue mantener los beneficios obtenidos en la conducta antes del cambio de medicación y lograr mejoría en el peso y el estado metabólico. Cuando notamos que muchos de estos pacientes mostraron mejoría en el estado de ánimo y en la afectividad, estudiamos más a fondo este fenómeno y también describimos estos hallazgos en los párrafos siguientes.
Métodos
Se realizó una revisión de las historias clínicas de los pacientes ambulatorios e internados en Fircrest, un centro de atención de cuidados intermedios para adultos con retraso mental en Seattle, Washington, EE.UU., a fin de identificar a aquellos con conductas inadaptadas (violencia, autoagresión y destrucción de la propiedad). Se estudiaron las personas que cambiaron de una terapia con otros agentes antipsicóticos a ziprasidona debido a ausencia de respuesta, aumento significativo del peso (de 7% o más) o incremento en los niveles lipídicos o de glucosa y a aquellas que comenzaron tratamiento antipsicótico con ziprasidona (nunca habían recibido drogas o no estaban actualmente bajo terapia antipsicótica). Diariamente, se siguieron las conductas inadaptadas y se registraron al final de cada mes. El estudio fue de tipo abierto y todo el personal de salud conocía el tratamiento. Se obtuvo el consentimiento informado para el uso de ziprasidona y las intervenciones conductuales de los cuidadores legales y el comité de derechos humanos de la institución aprobó el plan terapéutico.Resultados
Ochenta y dos pacientes recibieron ziprasidona y se analizaron sus datos. La edad osciló entre 17 y 68 años y el 54.9% fueron hombres. La tabla 1 describe los hallazgos demográficos. Cuarenta y seis personas tuvieron diagnóstico de autismo, trastorno persistente del desarrollo no especificado o trastorno del estado de ánimo o psicótico. Todos excepto 6 pacientes recibieron un agente estabilizador del estado del ánimo, drogas antiepilépticas, antipsicóticos atípicos, neurolépticos convencionales, ansiolíticos o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina antes del comienzo del tratamiento con ziprasidona (figura 1). Cuarenta individuos cambiaron de una terapia con otros agentes antipsicóticos a ziprasidona debido a obesidad, hiperlipidemia o diabetes, 7 debido a inadecuada respuesta terapéutica o intolerancia; 24 nunca habían recibido medicación antipsicótica y 11 tenían antecedentes de haber sido tratados con agentes antipsicóticos, pero no los recibían al momento del inicio del tratamiento con ziprasidona (figura 2).

Figura 1. Frecuencia de uso de medicación psicotrópica a nivel basal (antes de la ziprasidona). Algunos pacientes recibieron más de un medicamento al momento del inicio de la terapia con ziprasidona.

Figura 2. Razones para el cambio de medicación o el inicio del tratamiento con ziprasidona.

La dosis de ziprasidona osciló entre 20 a 280 mg/día (media = 104.6 mg) y la duración del tratamiento fue de 1 a 32 meses (media = 18.6 meses). Cuarenta y dos de 47 pacientes (89%) que habían cambiado de una terapia con otros agentes antipsicóticos a ziprasidona tuvieron una respuesta conductual positiva (CGI-I de 1 o 2: muchísima o mucha mejoría). Treinta y dos de los 35 individuos (91%) que no estaban bajo terapia antipsicótica al comienzo del tratamiento con ziprasidona tuvieron una declinación pronunciada en la frecuencia mensual de conductas inadaptadas cuando comenzaron a recibir ziprasidona (figura 3).

Figura 3. Media de la frecuencia mensual de conductas inadaptadas en pacientes que nunca habían recibido medicación antipsicótica o que la habían utilizado en el pasado, a nivel basal y luego de 3 meses de tratamiento con ziprasidona (n = 35).

De los 74 pacientes que respondieron, en 29 (39%) se notó una mejora en el estado de ánimo y en la afectividad con el tratamiento con ziprasidona. Estos efectos fueron descritos subjetivamente por los enfermeros o personal de salud en contacto directo con los pacientes como una mejoría en el nivel de alerta, en la interrelación social, en la expresividad, el comportamiento (más amistoso), el nivel de actividad, la productividad en los talleres y en la capacidad de su cuidado personal (alimentación, higiene). Este grupo de 29 individuos en los que se describió esta mejoría en la sociabilidad, incluyó 14 que inicialmente fueron descritos como vivaces, impacientes o frenéticos. La mejora en su estado de excitación hacia el estado de sociabilidad con la terapia con ziprasidona se produjo con el incremento en la dosis de ziprasidona o la adición de una benzodiazepina o un betabloqueante o la administración de ziprasidona en forma más frecuente, pero con dosis menores.
Con el cambio de otros agentes antipsicóticos al tratamiento con ziprasidona, también se produjo una mejora en el nivel lipídico y en el peso (tabla 2). La media de la pérdida de peso, luego de 6 meses de terapia, fue de 8.6 libras, la media de la reducción en el colesterol total fue de 27.9 mg/dl y la media de la disminución de triglicéridos fue de 28.6 mg/dl.



A continuación se describen con mayor detalle tres casos representativos.
Paciente 1
El paciente 1 es un hombre de 46 años con retraso mental grave (cociente intelectual de 28) y autismo. Presentaba conductas violentas e inadaptadas (por ejemplo huidas de su hogar o irrupción en otras casas) en su búsqueda obsesivo compulsiva de periódicos.
El tratamiento inicial con fluovoxamina no produjo beneficios significativos. Se agregó risperidona hasta una dosis de 8 mg/día, lo que provocó una disminución significativa en sus conductas obsesivo compulsivas y agitadas. Sin embargo, luego de un ciclo terapéutico de 5 años, el paciente se volvió crecientemente letárgico, aumentó 25 libras y presentó hipercolesterolemia, la cual fue subsiguientemente tratada con estatinas.
Después de dos meses del cambio de tratamiento a ziprasidona (60 mg dos veces por día), el individuo mostró mayor reducción en sus conductas compulsivas e inadaptadas; aunque presentó insomnio, excitación y marcha. La excitación se resolvió con el incremento de la dosis de ziprasidona a 100 mg dos veces por día y luego, por la adición de propranolol hasta 40 mg tres veces por día.
Actualmente se encuentra en buen estado después de 31 meses de tratamiento con este régimen terapéutico. Su búsqueda obsesivo compulsiva de periódicos es mínima y duerme bien. Su peso disminuyó en 15 libras, pero aún requiere terapia con estatinas por su dislipidemia.
Paciente 2
La paciente 2 es una mujer de 41 años con retraso mental grave y microcefalia, hipotonía generalizada y gesticulaciones y un trastorno auditivo grave. Las conductas inadaptadas comprendieron excitación episódica (por ejemplo zapatear, marchar, búsquedas frenéticas, fugas), autoagresiones y aislamiento (por ejemplo esconderse en su habitación). El único agente antipsicótico prescrito con anterioridad fue tioridazina.
El tratamiento con ziprasidona hasta una dosis de 40 mg dos veces por día mejoró los síntomas luego de dos meses. La mujer se volvió significativamente más relajada y socialmente adaptada y su excitación episódica se produjo con menor frecuencia.
Si bien la excitación (por ejemplo marchas, insomnio, zapateo) recurrió con el tiempo, fue más leve y no se acompañó de conductas autoagresivas. El aumento de ziprasidona a 80 mg dos veces por día redujo significativamente la inquietud y el insomnio. Después de 33 meses, la paciente continuó en buen estado con 80 mg dos veces por día de ziprasidona, 1 mg dos veces por día de benztropina (para controlar los temblores) y 0.1 mg de levotiroxina cuatro veces por día (para el hipotiroidismo). Permanece socialmente más comprometida y cesó su conducta autoagresiva.
Paciente 3
El paciente 3 es un hombre autista de 36 años con antecedentes de conductas inadaptadas como ataques, desnudos en público, golpeteos con su cabeza, excitación y aislamientos desde su infancia. Presentaba taquicardia supraventricular de larga data que se trató con verapamilo a 120 mg/día. El intervalo QTc fue de 414 mseg antes del comienzo de la terapia con ziprasidona. Los ensayos terapéuticos previos con tioridazina, gabapentina y quetiapina con buspirona fueron ineficaces en la reversión de sus conductas inadaptadas.
Se inició el tratamiento con ziprasidona a 60 mg dos veces por día. Luego de pocas semanas las conductas violentas y autoagresivas cesaron y el paciente se tornó menos agitado y más locuaz. No obstante, aparecieron formas leves de excitación tales como balanceos, patadas, risas sin motivo e hiperventilación.
Luego de 29 meses, el paciente continúa bien con el tratamiento con ziprasidona a 60 mg dos veces por día y verapamilo, sin cambios en el estado cardíaco o en el intervalo QTc. Permanece más conectado socialmente y no manifiesta conductas violentas o autoagresivas. Ocasionalmente presenta hiperventilación, se balancea y patea sin razón aparente.
Discusión
El uso de ziprasidona se asoció con mejoría en las conductas inadaptadas en 74 de 82 adultos (90%) con retraso mental. Además, en 29 de 82 (35%) se encontró mejora en el estado de ánimo y en la afectividad. Catorce de estas 29 personas que no obstante fueron descritas como en estado de excitación respondieron al aumento de la dosis de ziprasidona, al incremento en la frecuencia de administración de ziprasidona o a la adición de benzodiazepinas o betabloqueantes. También se observaron mejoras significativas después del cambio a ziprasidona en los niveles lipídicos y en el peso. En comparación con los agentes neurolépticos convencionales, los antipsicóticos atípicos pueden producir menos síntomas extrapiramidales y, por ende, menos discinesia tardía. Los agentes antipsicóticos atípicos también pueden ser más efectivos en mejorar los síntomas negativos de esquizofrenia, así como las alteraciones cognitivas. Sin embargo, estas ventajas deben considerarse en el contexto de la salud integral de cada paciente. Recientemente, un consenso de la American Diabetes Association, la American Psychiatric Association, la American Association of Clinical Endocrinologist y la North American Association for the Study of Obesity determinó que hay diferencias significativas en la capacidad de los antipsicóticos atípicos para producir aumento de peso, diabetes y alteraciones lipídicas.⁹ Concluyeron que la clozapina y la olanzapina presentaron el mayor riesgo, seguidas por la risperidona y la quetiapina, mientras que el aripiprazol y la ziprasidona no presentaron ese riesgo. Los últimos dos medicamentos son las drogas más nuevas con menos datos de seguimiento a largo plazo.
Fontaine y col. utilizaron el conjunto de datos de Framingham y las estadísticas nacionales sobre los datos demográficos de la población para estimar el efecto esperado de aumento de peso sobre el número de muertes, la aparición de casos nuevos de intolerancia a la glucosa e hipertensión por un período de 10 años a partir de 1999.¹⁰ Estimaron que hay aproximadamente 4 millones de adultos en los EE.UU. medicados con agentes antipsicóticos. Si esos 4 millones reciben antipsicóticos que pueden producir un incremento de peso de 4 kg, habrá 24 560 muertes, 92 720 casos nuevos de intolerancia a la glucosa y 120 760 casos de hipertensión adicionales en un período de 10 años, versus una droga con poco o nulo efecto sobre el peso. Esto constituye la base racional para considerar el cambio hacia un tratamiento con ziprasidona o aripiprazol en pacientes en los cuales otros agentes antipsicóticos provocaron dichas alteraciones metabólicas y es la última recomendación realizada por el consenso del panel de expertos.⁹
Nuestra experiencia con el cambio terapéutico en una población con retraso mental y alteraciones conductuales indicó que, a nivel grupal, las alteraciones conductuales continuaron bajo control adecuado, mientras que mejoraron las alteraciones con gran impacto sobre la salud como las anomalías metabólicas y del peso. Además, encontramos un efecto de “sociabilización” en el 35% de nuestros pacientes con el cambio de medicación. Recientemente, Loebel y col. informaron que la función cognitiva mejoró en una población con esquizofrenia que cambió hacia un tratamiento con ziprasidona, seguida por una mejoría en el funcionamiento prosocial. Es posible que la mejora en el funcionamiento prosocial comunicada por Loebel y col. en pacientes con esquizofrenia que cambiaron hacia una terapia con ziprasidona sea análoga al efecto de “sociabilización” notado en nuestros enfermos con retraso mental. Se requieren más estudios para evaluar los beneficios de la ziprasidona en pacientes con retraso mental y alteraciones conductuales y para dilucidar los mecanismos del efecto de “sociabilización”.
El autor no manifiesta conflictos.

Bibliografía del artículo

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