PROGESTERONE CREAMS – ARE THE CLAIMS FOR BENEFITS FACT OR FICTION

Abstract
Over the past 20 years a number of claims have been made regarding the benefits of transdermal progesterone creams. These claims originated in the USA where the first creams containing bio-identical progesterone were compounded. Following favourable anecdotal evidence, some health professionals began to extol the virtue of this cream for a variety of menopausal symptoms. To support the concept for using this delivery system a complex hypothesis was developed in order to counter criticism of the therapy regimen and the inability of other clinicians to detect physiological levels of progesterone in circulating blood. While this unsubstantiated hypothesis has been accepted by those devoted to this therapeutic management of the menopause, a number of scientific studies have been conducted which consistently show that the complex hypothesis is seriously flawed and that the clinical benefits claimed for progesterone creams are no better than achieved with a placebo. This paper reviews the beneficial claims being promoted for progesterone creams and examines the evidence in scientific studies which refutes the validity of the use of transdermal progesterone cream to treat symptoms or hormonal deficiency problems in postmenopausal women.

Key words
Transdermal progesterone, saliva, anecdotes v. science

Artículo completo
Introducción
En los últimos 70 años, la terapia hormonal para las mujeres posmenopáusicas evolucionó desde el uso de compuestos sintéticos con actividad estrogénica sin oposición (dietilestilbestrol) hasta complejos regímenes que contienen estrógenos bioidénticos más un progestágeno e incluso hasta moduladores específicos del receptor de estrógenos (MERE); todos fueron diseñados con el objeto de mejorar la calidad de vida de la mujer luego de su menopausia. Durante los últimos 30 años, el uso de crema de progesterona sin oposición, también fue preconizado como un método adicional a las opciones terapéuticas para estas mujeres. Por múltiples razones, este sistema de administración ha sido objeto de críticas generalizadas que polarizaron determinados sectores de la comunidad médica. Como resultado de estas críticas se postularon complejas hipótesis con el fin de explicar por qué la progesterona administrada a través de la piel tiene efectos terapéuticos diferentes de aquellos obtenidos mediante otros regímenes terapéuticos. La medida del éxito, sin embargo, para cualquier hipótesis o concepto, no es cuán compleja o impresionante pueda parecer sino, simplemente, si en la práctica funciona.
Las cremas de progesterona elaboradas por los farmacéuticos son uno de los muy pocos productos que se han elaborado y comercializado sin haber sido sujetos a un detallado escrutinio por parte de la Food and Drug Administration de los EE.UU. o la Drug Evaluation Authority de Australia. Es por ello que las comunicaciones concernientes a los beneficios proporcionados por el uso de estas cremas, deben ser cuidadosamente evaluadas con el fin de determinar si esas afirmaciones fueron verificadas por ensayos clínicos apropiados.
Este artículo reseña los antecedentes en la materia que llevaron a la elaboración de las cremas de progesterona transdérmica, así como la evidencia disponible en cuanto a su eficacia.
La formulación de las cremas de progesterona
Antecedentes históricos
El uso de las hormonas sexuales para controlar los síntomas de la menopausia comenzó en los inicios de la década de 1930, cuando se prescribieron por primera vez compuestos sintéticos como el dietilestilbestrol para el tratamiento de los sofocos en las mujeres menopáusicas. En 1938, el etinil estradiol fue introducido en la práctica, seguido en 1942 por un estrógeno equino (Premarin). Por casi 20 años, se prescribieron estrógenos sin oposición a las mujeres posmenopáusicas, hasta que se comprendió que estos regímenes terapéuticos estaban asociados con un incremento de 5 a 10 veces en el riesgo de cáncer de útero.^1-3
Para reducir el riesgo de cáncer de útero, se ha aconsejado que un agente progestágeno sea añadido al estrógeno.^4,5 Los hallazgos mostraron que la progesterona oral bioidéntica, aunque idéntica a la progesterona producida por el ovario, es metabolizada rápidamente por enzimas intestinales y hepáticas, con absorción irregular, lo cual representa un poco confiable efecto protector sobre el endometrio. Por tal razón, se han elaborado y utilizado agentes progestágenos sintéticos como el acetato de medroxiprogesterona, la noretisterona y el levonorgestrel.⁶ Si bien se informaron comunicaciones esporádicas de efectos adversos, los progestágenos sintéticos fueron efectivos para la protección del endometrio cuando se utilizaron en regímenes secuenciales o continuos en combinación con sestrógeno equinos o con estradiol.
En 1978, el Dr. Ray Peat dio una conferencia acerca del tratamiento con hormonas para las mujeres posmenopáusicas, en ella debatió los problemas asociados con la administración de progesterona bioidéntica por vía oral. Sugirió que si la progesterona pudiera ser absorbida a través de la piel, ella sería capaz de proteger el endometrio sin inducir los efectos adversos asociados con los progestágenos sintéticos. Entre la audiencia se encontraba un médico de familia de California, el Dr. John Lee, a quien el concepto del uso de la progesterona bioidéntica por vía transdérmica le llamó poderosamente la atención.^7,8
El Dr. Lee tenía conocimientos de farmacología, de modo que encontró relativamente fácil la elaboración de una crema que contenía progesterona bioidéntica. Sin realizar, ni publicar, ningún estudio científico referente a la fármacocinética o a los efectos clínicos de la crema de progesterona transdérmica, Lee comenzó a administrar su crema de progesterona a las mujeres posmenopáusicas, la mayoría de las cuales, aparentemente, comunicaron mayor bienestar.^8,9 Sobre la base de estas respuestas anecdóticas, Lee continuó con la prescripción, y más tarde formuló la crema de progesterona como un producto comercial. Enunció el concepto de que la mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia hormonal usual se debían al exceso de estrógenos y consecutivamente elaboró su teoría de la “dominancia estrogénica” para explicar estos efectos adversos. Afirmó que la crema de progesterona aislada era capaz de reducir los síntomas y la incomodidad de los síndromes menopáusico, perimenopáusico y premenstrual.^7-10 La propaganda de esta crema transdérmica enunciaba que la progesterona era capaz de estimular la actividad de las células óseas osteoblásticas y de recomponer la libido, que proporcionaba protección contra la enfermedad fibroquística de la mama, actuaba como agente antidepresivo natural, facilitaba la acción de la hormona tiroidea, normalizaba los niveles de zinc y de cobre, reducía los riesgos de cáncer de mama, facilitaba la metabolizacíon de las grasas para ser convertidas en energía disponible, mejoraba la pautt de sueño, normalizaba la coagulación sanguínea, restauraba los niveles adecuados de oxígeno, era un diurético natural y eliminaba la depresión posparto.
Esta impresionante lista de efectos positivos atribuidos a la progesterona, junto con el fervor entusiasta generado por aquellos trabajadores de la salud que apoyaban el uso de las cremas de progesterona transdérmica, resultó en ventas masivas de estas cremas por parte de aquellas compañías que elaboraban y comercializaban el producto. Durante este período, muchas de esas compañías también empezaron a promocionar el uso de las estimaciones hormonales en la saliva como un método de control de los niveles hormonales en las mujeres posmenopáusicas.
Debido a la escasez de información científica en apoyo de las afirmaciones del Dr. Lee y de aquellos que lo respaldaban y a la ausencia de estudios publicados en revistas con revisión científica externa, algunos médicos especialistas en menopausia y biólogos expresaron su preocupación ante el uso masivo y la aceptación generalizada, sin evidencia confiable, de las cremas de progesterona para el tratamiento de estas mujeres.11-14 El Dr. Lee había sido criticado por haber desestimado las muchas preocupaciones respecto de la falta de estudios farmacocinéticos y de evidencia clínica apropiadamente elaborada que apoyaran sus afirmaciones en apoyo de la progesterona transdérmica. El se defendió de estos comentarios adversos mediante la formulación de una compleja hipótesis basada en las propiedades lipofílicas de la progesterona. Utilizando la evidencia proporcionada por algunos estudios anteriores que hacían referencia a la naturaleza lipídica de la membrana del glóbulo rojo,^15,16 Lee enunció que la progesterona era transportada con preferencia en la membrana de las glóbulos rojos, para ser liberada de acuerdo con un gradiente de difusión, en segundos, cuando alcanzaba su blanco.^9,10 Por lo tanto, afirmaba Lee, los efectos beneficiosos comunicados por las mujeres en tratamiento con progesterona transdérmica no estaban relacionados con los niveles de progesterona cuantificados en plasma, sino con la progesterona en transporte en la membrana lipofílica del glóbulo rojo. Lee afirmaba en su hipótesis que debido al gradiente de difusión de la progesterona, desde sus altos niveles en la membrana del glóbulo rojo a las bajas concentraciones presentes en los tejidos, la saliva era el mejor fluido para el monitoreo de sus niveles en la mujer.¹⁰
Para defender su hipótesis, el Dr. Lee escribió numerosas cartas a revistas^9,10,17 y publicó numerosos panfletos, pero fracasó en cuanto a conducir la investigación necesaria ni publicó artículo alguno en ninguna revista con revisión científica externa. Para expresar sus creencias, sin embargo, Lee escribió un libro: “What your doctor may not tell you about menopause” (Lo que su médico podría no decirle acerca de la menopausia).¹⁸
Estudios científicos acerca de los efectos clínicos de la crema de progesterona transdérmica
En varias instituciones de todo el mundo se llevaron a cabo diversos trabajos de investigación con el objeto de determinar si la progesterona administrada en forma de crema tenía efectos beneficiosos en las mujeres posmenopáusicas. Los estudios resultantes, que sugieren que las cremas de progesterona aislada son insuficientes para proporcionar mayor bienestar a estas mujeres, se resumen a continuación.
Actividad endometrial
El criterio clínico principal para determinar si una sustancia dada tiene acción progestágena se refiere a su efecto sobre el endometrio. La progesterona, producida durante la vida reproductiva de la mujer normal durante la fase lútea de su ciclo menstrual, es capaz de disminuir la mitosis de las células de las glándulas endometriales, promover la fase secretoria en el endometrio que ha proliferado y disminuir la producción del factor de crecimiento angiogénico. Las modificaciones secretorias en el endometrio, con inhibición de su actividad mitótica, requieren la influencia activa de la progesterona por un mínimo de 5 días.¹⁹ Luego de la ovulación, la secreción de progesterona en la circulación periférica se incrementa desde un nivel de aproximadamente 1 a 2 nmol/l (0.2 a 1.0 ng/ml) en la fase folicular hasta niveles entre 15 y 45 nmol/l (4.7 y 15.7 ng/ml) en la fase lútea del ciclo. Para lograr la protección del endometrio cuando se aplica un régimen secuencial, la progesterona administrada por vía transdérmica también debe alcanzar niveles biológicos similares por 5 a 10 días. Sin embargo, la progesterona administrada cada día con un estrógeno podría no requerir tanta actividad de ligadura para lograr la inhibición de la mitosis como la que necesita cuando es aplicada en un régimen secuencial.²⁰
Un estudio que utilizó una crema transdérmica que contenía progesterona en dosis tales que proporcionaban 16, 32 o 64 mg de progesterona diarios por 14 días cada mes mostró un incremento en los niveles circulantes de progesterona desde un promedio basal de 0.4 nmol/l hasta una media de 1.2 nmol/l, pero luego de 3 meses de terapia este nivel de progesterona fue insuficiente para producir ningún cambio histológico en el endometrio proliferante.²¹ Los estudios de Leonetti y col. obtuvieron resultados que sugieren que luego de la aplicación continua de una crema de progesterona bioidéntica conteniendo 1.5% o 4.0% de progesterona, administrada dos veces por día, se inhibía la mitosis endometrial.²⁰ Lamentablemente, este estudio no proporcionó pruebas que pudieran sugerir una correlación entre los niveles de progesterona presentes en sangre o saliva y la respuesta endometrial.
Actividad vasomotora y metabólica
Lee manifestó que la progesterona aislada, administrada en crema, es suficiente para prevenir los trastornos relacionados con la menopausia, como la osteopenia, los síntomas vasomotores o las disfunciones psicosexuales.^7-10 A pesar de las comunicaciones anecdóticas, estas afirmaciones no fueron convalidadas, aunque existe un estudio que sugiere que la progesterona transdérmica podría tener efectos positivos sobre los síntomas vasomotores. Leonetti y col.22 convocaron a 102 mujeres para un estudio que consistía en la adjudicación aleatoria a uno de dos grupos: placebo o crema de progesterona activa. Luego de un año, se encontró que no hubo modificaciones aparentes en ninguno de los parámetros lipídicos evaluados en sangre, pero hubo una caída leve en la densidad de la mineralización ósea en ambos grupos, el de tratamiento y el placebo, aunque estas diferencias no fueron significativas. Ocho mujeres que recibían crema de progesterona comunicaron leve sangrado intercurrente y la biopsia endometrial confirmó que en tanto que los tejidos de siete de ellas eran insuficientes como para hacer un diagnóstico, una mujer que recibía progesterona transdérmica tenía endometrio proliferativo. Leonetti también encontró que los sofocos habían remitido en 83% de las mujeres en tratamiento con crema de progesterona, en tanto que solo 19% de aquellas tratadas con placebo habían experimentado alivio luego de los 12 meses. Esta baja tasa de remisión entre las mujeres tratadas con placebo está muy por debajo de la que es generalmente esperada (40% a 70%) y deja algunas dudas en cuanto a la validez de estas observaciones.
En otro estudio,²³ se investigó la crema de progesterona transdérmica (32 mg diarios) para determinar los efectos que este método de administración tenía sobre los síntomas vasomotores, el estado de ánimo, la respuesta sexual, los niveles de lípidos con injerencia en el sistema cardiovascular y el metabolismo óseo. Se eligieron 80 mujeres posmenopáusicas al azar para un estudio prospectivo, a doble ciego, que comparaba la administración continua de la crema de progesterona con una crema placebo. Luego de 3 meses no existía ninguna evidencia de que la dosis de progesterona administrada en la crema hubiera tenido algún efecto discernible sobre alguno de los parámetros que se estaban investigando. Los niveles de colesterol total, de lipoproteínas de baja densidad, de lipoproteínas de alta densidad, de triglicéridos y de lipoproteína (a) no sufrieron modificaciones estadísticamente significativas entre el grupo placebo y el grupo de terapia activa con progesterona luego de 3 meses de tratamiento. Los marcadores de la actividad mineral ósea, como los valores de los telopéptidos N, la osteocalcina y el telopéptido C tampoco fueron afectados por causa de la administración transdérmica de progesterona. Los síntomas climatéricos como sofocos, dolores musculares e incomodidad, ansiedad, depresión y disminución de la libido no mejoraron mediante el uso de progesterona transdérmica.
Sangre y plasma
Aunque se realizaron numerosos estudios sobre las cremas de progesterona transdérmica, los niveles de progesterona circulante en sangre que se lograron mediante esta vía de administración nunca alcanzaron valores equivalentes a los que se observan en la fase lútea ni tampoco niveles suficientes como para lograr supresión biológica sostenida del endometrio.²¹ Todos los estudios de investigación mostraron uniformemente una elevación marginal de la progesterona en plasma, pero insuficiente para alcanzar una respuesta fisiológica cuantificable.
Cooper y col.,¹¹ realizaron un pequeño estudio aleatorizado utilizando crema de progesterona y no pudieron detectar elevación significativa de los niveles de progesterona circulante. Wren y col. realizaron dos estudios,^21,23 ambos verificaron un incremento en los niveles de progesterona, de 0.11 ng/ml a 0.31 ng/ml en un estudio, y de 0.4 nmol/l a 1.2 nmol/l, en el otro. En tanto que los dos incrementos verificados en los niveles de progesterona eran estadísticamente significativos, en ningún caso se alcanzaron valores que pudieran inducir respuesta fisiológica. Sin embargo, en ambos estudios los niveles de progesterona detectados en saliva fueron varios cientos de veces superiores a los encontrados en sangre. Esto sugiere que las hormonas son más probablemente concentradas y excretadas por las glándulas salivales que filtradas pasivamente y de acuerdo con un gradiente desde los glóbulos rojos a la saliva. Lewis y col.¹⁴ llevaron a cabo un estudio que comprendió 24 mujeres posmenopáusicas que habían recibido placebo o una crema que contenía 20 o 40 mg de progesterona; la crema se administraba dos veces por día. Posteriormente se cuantificaron los niveles de progesterona en glóbulos rojos, en plasma y en saliva. Encontraron que no hubo incrementos significativos en los niveles de progesterona en glóbulos rojos ni en plasma como consecuencia de esta administración de crema de progesterona y manifestaron que no había evidencia de que la progesterona fuera transportada en cantidades significativas en la membrana de los glóbulos rojos. Sin embargo, debido a que los niveles de progesterona en la saliva eran mayores pero también variables, se presentaba una paradoja cuando se intentaba evaluar los valores de progesterona cuantificados en ella. Lewis y col., por lo tanto, advirtieron contra el uso de la saliva para el monitoreo de la absorción de la progesterona.
Discusión
A pesar de la incapacidad de la progesterona transdérmica de alcanzar niveles sanguíneos biológicamente activos, quienes se inclinan por esta modalidad terapéutica sugieren que debido a que la progesterona es transportada por un sistema diferente al de otras hormonas, proporciona una respuesta clínica también diferente a la de otras hormonas funcionales. Sin embargo, estudios científicos cuidadosamente elaborados^11,14,21,23 fracasaron uniformemente en sus intentos de validar estas afirmaciones. Se comunicaron muchos otros éxitos asociados con el uso de progesterona transdérmica para el manejo de los síntomas de la posmenopausia, pero la evidencia para apoyar esas afirmaciones siempre ha sido insuficiente en lo que respecta a pruebas científicas sólidas.
Entonces, esta controversia, ¿dónde deja al médico que prescribe y a la paciente
Si en una mujer en tratamiento con una combinación de un estrógeno y progesterona transdérmica aparece un cáncer endometrial, ¿puede ella demandar a su médico por no haber seguido la práctica aceptada ¿Puede una mujer en tratamiento con una crema de progesterona que posteriormente sufre una fractura por osteoporosis, afirmar que le fue administrado un tratamiento médico que se encontraba por debajo de los estándares aceptados
Es fundamental, en el manejo de la mujer posmenopáusica, discutir el hecho de que, hasta la fecha, se observa que los niveles sanguíneos de progesterona alcanzados mediante la vía transdérmica son insuficientes para lograr modificaciones secretorias o para inhibir firmemente la proliferación del endometrio. Por lo tanto, el uso de crema de progesterona para proteger el endometrio o para prevenir la pérdida ósea podría ser un factor de riesgo de cáncer muy importante o podría ocasionar indirectamente la pérdida de calcio óseo.
Aunque la progesterona bioidéntica es un agente terapéutico lógico para adicionar al número de regímenes de tratamiento que están disponibles para la mujer, toda la evidencia señala el hecho de que la progesterona en crema transdérmica no es absorbida en cantidades suficientes para lograr repercusiones psicosexuales o biológicamente confiables en las mujeres posmenopáusicas. Así es que cualquier médico que continúe apoyando o prescribiendo esta vía de administración para la progesterona natural podría, como consecuencia de ello, ser demandado por el uso de una preparación farmacéutica que es actualmente reconocida como inefectiva para los propósitos por los cuales es prescrita.
Una de las preocupaciones más importantes con respecto a la prescripción de la crema de progesterona es que muy pocos de los médicos que la indican realmente conocen la fármacocinética del producto, los resultados de los estudios o los temas relacionados con su seguridad. Por lo tanto, estos médicos son fácilmente confundidos por la jerga seudocientífica de los entusiastas preconizadores de su uso. El entusiasmo por esta modalidad terapéutica obedece en mayor medida a médicos y personal sanitario con inversiones monetarias en este campo, a las farmacias que venden el producto, a los proveedores de los servicios de patología o a comunicaciones periodísticas confusas que estimulan las expectativas del paciente.
Conclusión
Se halló que las afirmaciones con respecto a las cremas de progesterona transdérmica están basadas más en la esperanza y el entusiasmo anecdótico que en una investigación científica sólida. En estudios aleatorios prospectivos a doble ciego, cuidadosamente realizados, se demostró que estos compuestos no son diferentes de los preparados placebo en cuanto a su capacidad de controlar los síntomas vasomotores, psicosexuales o del estado de ánimo. No modifica el epitelio vaginal ni mejora el sistema genitourinario y parece no modificar los marcadores biomecánicos de la actividad metabólica del hueso.
Las cremas que contienen progesterona en las dosis actualmente recomendadas para el uso de las pacientes no cumplen con los criterios necesarios para ser apreciadas como agentes terapéuticos para el tratamiento de la deficiencia hormonal de la menopausia.
El autor no manifiesta conflictos.

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