THE SIGNIFICANCE OF NEONATAL HYPERTHYROTROPINEMIA IN GESTATIONAL DIABETIC PREGNANCIES

Abstract
Measurement of thyrotropin (TSH) concentration in umbilical cord blood is one of the established screening methods for congenital hypothyroidism. False positive results are not uncommon, but the implications of this finding remain largely unknown. In the literature, transient neonatal hyperthyrotropinaemia has been associated with both intrapartum stress that includes the presence and duration of labour, the fetal presentation and mode of delivery, meconium stained liquor, nuchal cord, fetal acidaemia and low Apgar score; as well as antepartum conditions that can result in fetal hypoxaemia and acidaemia such as fetal growth restriction and pre-eclampsia. In gestational diabetes mellitus (GDM), about 7% of the euthyroid newborns have transient hyperthyrotropinaemia. The incidence of hyperthyrotropinaemia correlates with the degree of glucose intolerance, but not with the degree of glycaemic control amongst women with GDM. Furthermore, the hyperthyrotropinaemic infants have increased morbidity that includes low first minute Apgar score, birth trauma, jaundice requiring treatment, sepsis, respiratory and neurological complications, even after adjusting for confounding factors such as maternal parity, mode of delivery, and infant gender. Neonatal hyperthyrotropinaemia probably represents a neuroendocrine response of the fetus to acute and acute on chronic in-utero stress, and may help to identify a group of high-risk infants for further assessment and monitoring.

Key words
Gestational diabetes mellitus, neonatal complications, cord blood, thyrotropin

Artículo completo
Introducción
La determinación de la concentración de tirotrofina (TSH) en sangre de cordón umbilical realizada en el momento del nacimiento para la detección del hipotiroidismo congénito ya se estableció como prueba de rutina.^1-4 Sin embargo, frecuentemente se encuentran resultados falsos positivos debido a la hipertirotrofinemia neonatal transitoria secundaria en numerosas situaciones intraparto tales como el inicio del trabajo de parto,⁵ la duración del segundo período del trabajo de parto,⁶ circular de cordón,⁷ la presencia de líquido meconial,^6-7 el parto vaginal⁸ y el parto vaginal con presentación de nalgas.⁹ El estrés debido al trabajo de parto y al parto vaginal es por lo tanto una causa importante de los niveles elevados de tirotrofina, y esto se hace extensivo también a la situación de los nacimientos pretérmino.¹⁰ Uno de los mecanismos identificados en la hipertirotrofinemia neonatal son la hipoxemia fetal y la acidosis. Esto puede ocurrir intraútero y antes del comienzo del trabajo de parto, como en los casos de fetos con retraso del crecimiento,¹¹ así como durante el trabajo de parto,¹² y en asociación con un bajo puntaje de Apgar.¹³ Además del retraso del crecimiento fetal,¹¹ hay otras patologías prenatales que pueden producir hipoxemia intraútero y que se asociaron con este fenómeno, como preeclampsia,¹⁴ diabetes mellitus gestacional (DMG)^14-15 y enfermedades maternas.¹⁴ En el caso de la DMG se demostró que la hipertirotrofinemia neonatal transitoria se asocia con complicaciones perinatales y morbilidad neonatal.



La hipertirotrofinemia neonatal en niños de madres con diabetes gestacional
En embarazos únicos complicados por DMG tratada con dieta en mujeres sin antecedentes de enfermedad tiroidea, se halló un aumento en la frecuencia de hipertirotrofinemia neonatal transitoria, a pesar del incremento significativo en la incidencia de cesáreas en el grupo de DMG.¹⁵ En este ensayo retrospectivo, la hipertirotrofinemia, definida como la concentración de TSH en sangre de cordón > 16 mUI/l (valores de referencia de laboratorio), se encontró en el 7.2% de los embarazos con DMG contra 2.1% en el grupo control (p < 0.001). No hubo diferencias en el peso al nacer, en la edad gestacional, en la TSH ni en las concentraciones de tiroxina libre (fT4) entre los neonatos con hipertirotrofinemia de madres con DMG y el grupo control. Sin embargo, se observó un incremento progresivo en la concentración de TSH neonatal con aumento en la gravedad de la intolerancia a la glucosa, lo cual se vio asociado también con un aumento similar en la incidencia de un bajo puntaje de Apgar en el primer minuto y en el quinto minuto de vida. Asimismo, la concentración de TSH se correlacionó con el valor de la glucemia a las 2 horas en la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) (rho = 0.0948, p = 0.029) y con el puntaje de Apgar a los 5 minutos (rho = -0.1197, p = 0.009). La falta de correlación entre las concentraciones de TSH y fT4, con los valores de fT4 dentro de parámetros normales en los neonatos hipertirotrofinémicos sugirió que la hipertirotrofinemia no se debía al hipotiroidismo congénito. Como las concentraciones de TSH y la hipertirotrofinemia neonatal transitoria fueron similares entre el grupo de DMG y el grupo control, la hipertirotrofinemia probablemente representó una respuesta al estrés por hipoxia fetal al aumentar su valor a medida que aumentaba la intolerancia a la glucosa, más que una respuesta a la DMG per se.
Dentro del grupo de DMG, las características maternas similares, los valores de PTOG, el tipo de parto y la evolución del niño entre los embarazos con TSH normal y con TSH elevada sugirieron que estos parámetros no eran lo suficientemente sensibles para identificar aquellos embarazos con cambios significativos, aunque subclínicos en el entorno fetal, porque los recién nacidos hipertirotrofinémicos tenían mayor incidencia (p = 0.017) de ictericia neonatal. Debido a que la ictericia neonatal en esta situación se atribuye al aumento del hematocrito y de la hemoglobina neonatales, los cuales son a su vez secundarios a la hipoxia crónica intraútero de estos fetos,^16-18 es probable que la concentración elevada de TSH permita identificar un subgrupo de niños recién nacidos que fueron sometidos a un aumento del estrés hipóxico intraútero.
En un estudio extendido de 1 578 embarazos únicos complicados por DMG tratada con dieta y seguidos en forma similar,¹⁹ la incidencia de la hipertirotrofinemia fue del 6.5%, aun si se considera que hubo más partos instrumentales y menos cesáreas en este grupo de niños. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en las características maternas o en los niveles de intolerancia a la glucosa, y el control glucémico fue similar, excepto por el último resultado de la hemoglobina glucosilada, que fue significativamente menor en el grupo hipertirotrofinémico. Una vez analizadas las complicaciones perinatales, se encontraron diferencias significativas en la incidencia de un puntaje bajo de Apgar al primer minuto, parto traumático, ictericia neonatal que requiere tratamiento, sepsis neonatal, complicaciones respiratorias y la morbilidad perinatal total. Luego de corregir por los factores de confusión tales como cantidad de partos, parto instrumental, cesárea y sexo del bebé, la hipertirotrofinemia neonatal se mantuvo asociada en forma significativa con un puntaje de Apgar bajo al primer minuto (OR 3.31, IC95% 1.78-6.16), parto traumático (OR 3.44, IC95% 1.11-10.69), ictericia neonatal que requiere tratamiento (OR 2.08, IC95% 1.30-3.32), sepsis neonatal (OR 2.34, IC95% 1.24-4.42), complicaciones respiratorias (OR 3.45, IC95% 1.37-8.70), complicaciones neurológicas (OR 8.01, IC95% 1.9133.60) y morbilidad perinatal total (OR 2.41, IC95% 1.58-3.67). Estos hallazgos confirman, por lo tanto, la asociación entre hipertirotrofinemia neonatal y morbilidad perinatal, y sugieren que la concentración elevada de TSH en sangre de cordón identifica los recién nacidos de alto riesgo con morbilidad aumentada en embarazos con DMG.
Consecuencias de la hipertirotrofinemia neonatal en la diabetes mellitus gestacional
La hipertirotrofinemia neonatal en la DMG es probablemente consecuencia de más de un mecanismo, ya que la asociación con la morbilidad perinatal comprende procesos tanto agudos como crónicos. Un mecanismo posible es la hiperestimulación simpática del feto en respuesta al estrés fetal intrauterino agudo y crónico, ya que se observó una correlación positiva entre la TSH y las concentraciones de noradrenalina en sangre de cordón.²⁰ Se cree que la noradrenalina tiene una influencia estimulante sobre la secreción de TSH en el eje hipófiso-tiroideo. En los casos de diabetes materna se halló un aumento en las concentraciones de adrenalina y noradrenalina en sangre de cordón de los niños de mujeres tratadas con insulina, en comparación con los hijos de mujeres no diabéticas.²¹ El aumento en las concentraciones fetales de adrenalina y noradrenalina probablemente refleje la hipoxia crónica intrauterina, ya que la acidosis y la hiperlactacidemia halladas por medio de la cordocentesis se correlacionan con la p0₂ en la sangre de fetos de mujeres insulinodependientes en el tercer trimestre.²² Asimismo, estos niños también mostraron indicios de insuficiencia medular suprarrenal, la cual se manifestó como una disminución paradójica en la excreción urinaria de noradrenalina luego de la hipoglucemia, así como también fue menor la excreción de las restantes catecolaminas urinarias en comparación con los niños del grupo control durante la primera semana de vida.²³ Los hallazgos de este último estudio implican que la capacidad fetal para responder a un mayor grado de estrés agudo o agudo crónico, especialmente durante el período intraparto, podría estar comprometida, lo cual predispone a los recién nacidos a diversas complicaciones perinatales. Otro mecanismo es un efecto directo de la diabetes materna, que puede afectar la secreción fetal de triyodotironina (T3) y la conversión de T4 a T3.²⁴ La acidosis metabólica debida a cetoacidosis diabética en lactantes y niños se asocia con un descenso de T4, T3 y fT4.²⁵ En ratas con diabetes inducida por estreptozocina, el nivel hormonal tiroideo fetal se vio afectado gravemente con una reducción en la concentración total extratiroidea de T4 y T3 a un tercio del valor normal; mientras que el límite inferior cerebral de T3 mejoró exclusivamente con el adecuado tratamiento materno con insulina.²⁶ Estos hallazgos sugieren la posibilidad de una disponibilidad disminuida de los depósitos intracelulares de energía en los fetos, producto de un embarazo diabético, como se demuestra en el descenso de las concentraciones tisulares de T3 y T4 hallado en ratas.²⁶ Esta bien podría ser una de las explicaciones para los efectos adversos de la diabetes materna sobre la función neurológica normal en niños en edad escolar.²⁷
Un tercer mecanismo posible es el aumento de la perfusión cerebral diferencial y la subperfusión de la glándula tiroidea en respuesta a la hipoxia intrauterina, que en determinado momento produce una disminución de T4 y un aumento en la producción de TSH, como en el caso de los fetos con bajo peso para la edad gestacional (BPEG). Aún faltan pruebas para sostener o refutar esta hipótesis en los fetos producto de un embarazo diabético. Sin embargo, a diferencia de los fetos con acidosis y BPEG, no hay una redistribución demostrable del fluido sanguíneo cerebral en estudios Doppler de la circulación fetal en embarazos diabéticos²⁸ y es poco probable que la redistribución del flujo sanguíneo tiroideo e hipofisiario cumpla un papel significativo en la hipertirotrofinemia en la DMG.
Conclusión
Las complicaciones perinatales asociadas a la hipertirotrofinemia neonatal incluyeron tanto las causas como las consecuencias de estrés agudo y crónico. Es poco probable que el factor subyacente haya sido el poco control glucémico, ya que el promedio del perfil glucídico, el nivel de HbA1c, y el percentilo de peso al nacimiento no fueron mayores en este grupo de embarazos. Podría especularse que la hipertirotrofinemia neonatal encontrada en los lactantes eutiroideos de embarazos con DMG representa una respuesta neuroendocrina al estrés por la DMG, y podría también reflejar los efectos de la programación fetal intrauterina en embarazos diabéticos con posibles efectos a largo plazo sobre el desarrollo neuropsicológico de los niños nacidos de embarazos con DMG.
Los autores no manifiestan conflictos.

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