SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS OF THE REPRODUCTIVE SYSTEM EFFECTS OF METFORMIN ALONE OR IN COMBINATION WITH CLOMIPHENE CITRATE IN PATIENTS WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME

Abstract
Background: Emerging evidence indicates that insulin resistance is a pivotal defect in polycystic ovary syndrome (PCOS), and this association has led to the use of insulin sensitizing drugs, particularly metformin, to restore ovulation and enhance fertility in PCOS women. The aim of this review is to investigate the effectiveness of metformin, used either as a single agent or in combination with clomiphene citrate (CC), in restoring regular menstrual cycles and ovulation and achieving pregnancy in women with PCOS. Material, methods and results: Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials (RCT) using the Cochrane central register of controlled trials, Medline and Embase. Data from 18 RCTs on predominately obese PCOS women indicate that metformin monotherapy improves patient ovulation rate but not restoration of regular menses, pregnancy or live birth. Metformin combined with CC improves both ovulation and pregnancy rates, but not live birth rate, compared to CC alone. Conclusion: Metformin alone improves ovulation but not pregnancy at this point in time. However, metformin as pre-treatment and co-treatment with CC is superior to CC alone in restoring ovulation and achieving pregnancy.

Key words
Polycystic ovary syndrome, metformin, menses, ovulation, pregnancy, live birth

Artículo completo
Introducción
El síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) se caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo y afecta aproximadamente al 5% a 10% de las mujeres en edad reproductiva.¹ El SOPQ es probablemente la endocrinopatía más frecuente en las mujeres y en gran medida la causa más frecuente de infertilidad anovulatoria.² La etiología primaria del SOPQ es desconocida.³
Sin embargo, la resistencia a la insulina con hiperinsulinemia compensatoria es una característica prominente del síndrome y parece tener un papel fisiopatológico en el hiperandrogenismo asociado con el trastorno, tanto en las mujeres delgadas como en las obesas que padecen SOPQ.⁴
Las mujeres con SOPQ, que no ovulan, con deseos de quedar embarazadas tradicionalmente han sido tratadas con el antiestrógeno citrato de clomifeno (CC) como tratamiento médico de primera línea para inducir la ovulación.⁵ Sin embargo, la resistencia a la insulina como factor asociado que contribuye a la anovulación, ha llevado a una nueva y promisoria terapia consistente en la administración a las mujeres con SOPQ de la droga sensibilizante a la insulina llamada metformina, con el fin de restablecer su ovulación y lograr su embarazo.⁶ Mediante el incremento de la sensibilidad a la insulina, la metformina reduce la resistencia a la insulina y por lo tanto disminuye la secreción de insulina y la hiperinsulinemia.⁷ Se realizaron numerosos estudios sobre la utilización de metformina desde la primera comunicación sobre su uso en pacientes con SOPQ, en 1994; no todos esos estudios demostraron un efecto beneficioso de la metformina sobre los trastornos endocrinos y metabólicos asociados con este síndrome, como lo evidencian dos revisiones sistemáticas previamente publicadas, que evalúan, respectivamente, los estudios publicados hasta junio de 2002 y diciembre de 2002.^8,9
El objetivo de esta revisión actualizada es investigar la efectividad de la metformina, utilizada sola o en combinación con CC para la restauración de los ciclos menstruales normales y la ovulación, así como para el logro del embarazo en mujeres con SOPQ.
Materiales y métodos
La estrategia de búsqueda electrónica aplicada estuvo dirigida a la identificación en la literatura de todos los ensayos controlados aleatorizados (ECA) publicados sobre el tema, en relación con el uso de la metformina en el SOPQ, en términos del restablecimiento de la menstruación, la inducción a la ovulación, el logro del embarazo y la tasa de recién nacidos vivos; se empleó el registro central Cochrane de ensayos controlados (Cochrane Library, Issue 2, 2004) y las bases de datos bibliográficas Medline (enero de 1966 a junio de 2004) y Embase (enero de 1988 a junio de 2004). Además, se realizó una búsqueda manual de todas las referencias y artículos seleccionados para la obtención de referencias adicionales pertinentes. Sólo se consideraron los ECA porque estos estudios generalmente proporcionan las estimaciones menos distorsionadas de la efectividad de los tratamientos y, por lo tanto, son más adecuados para los metaanálisis.¹⁰
Los criterios de inclusión para la selección de los ECA se basaron en la población de pacientes (SOPQ), intervenciones terapéuticas versus comparaciones (metformina versus no tratamiento o placebo, metformina con placebo o sin éste versus CC con placebo o sin él, metformina y CC versus no tratamiento o placebo, metformina y CC versus CC y no tratamiento o placebo) y los resultados de interés (restablecimiento de menstruaciones normales, ovulación, embarazo y tasa de recién nacidos vivos).
Los estándares metodológicos de todos los estudios se evaluaron de acuerdo con aquellos que con más probabilidad proporcionaran resultados válidos.¹¹ Para este metaanálisis los estudios de calidad dudosa no fueron dejados de lado, por considerar tal práctica muy arbitraria, a pesar de que se han publicado criterios de calidad.^12,13 No se solicitó la aprobación de esta revisión sistemática por parte de los consejos institucionales de revisión debido a que sólo se utilizó información previamente publicada.
Análisis estadístico
Para evaluar las tasas alcanzadas de restablecimiento de las menstruaciones normales de las pacientes, de ovulación, de embarazo y de nacimientos vivos, se empleó la prueba de χ² o la prueba exacta de Fisher (para determinar la significación estadística), junto con los odds ratio (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95% (para la estimación de la magnitud del efecto); de este modo se analizó la información de los estudios, tanto individual como combinada (total). La homogeneidad estadística entre los ensayos fue estimada mediante la prueba de Breslow-Day para la homogeneidad, en la cual un valor de p ≥ 0.05 representa homogeneidad estadística. Los valores de p < 0.05 o IC 95% que no contenían 1.00 fueron considerados estadísticamente significativos. El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS, versión 12.
Resultados
En esta revisión, se identificaron 19 ECA que cumplían con los criterios de inclusión y que por lo tanto fueron consultados.^14-32 Un ensayo publicado en formato de resumen, que comparaba el tratamiento con metformina y CC con el de CC más un placebo durante un ciclo, fue desestimado debido a que la información disponible era insuficiente para estimar la relevancia de sus resultados en cuanto a la tasa de embarazos conseguida en las pacientes.¹⁴ Se consideró que los 18 estudios restantes estaban ajustados a estándares metodológicos adecuados, y por lo tanto fueron incluidos en la revisión.¹¹ Sin embargo, uno de esos 18 ensayos se publicó únicamente en formato de resumen.¹⁸ Se incluyó este ensayo a pesar de la limitada información metodológica que proporcionaba, con la intención de tener una perspectiva total en esta revisión.
La presente revisión sistemática y el metaanálisis evalúan, por lo tanto, 18 ECA sobre los efectos de la metformina, sola o en combinación con CC, en pacientes con SOPQ.^15-32 Once de los 18 ensayos fueron pequeños (n < 50);^{15,18,22-24,26,27,29-32} la cantidad de pacientes en los restantes ensayos, más grandes, era de 56 a 94 participantes.^{16,17,19-21,25,28} Solamente en un ECA, el índice de masa corporal (IMC) promedio de las pacientes era menor de 25 kg/m²;²⁶ en 14 ensayos, el IMC promedio de las participantes era ≥ 28 kg/m².^{15-18,19,21,24,25,27-32} Diez de los ensayos tuvieron una duración de tres meses o menos,^{15,18,19,21,24-26,28,30,32} y el período de seguimiento no superó los 6 meses en ninguno de los estudios.
Los estudios fueron agrupados y tabulados en forma resumida de acuerdo con la intervención, comparaciones y resultados de interés, como se detalla en los criterios de inclusión en la sección métodos (tablas 1 a 7).
Metformina aislada versus no tratamiento o placebo para el restablecimiento de menstruaciones normales, ovulación, embarazo y tasa de recién nacidos vivosTabla 1La tabla 1 resume los resultados de tres ECA que evaluaban la efectividad de la monoterapia con metformina para la restauración de menstruaciones normales en mujeres con SOPQ. Sólo dos de los ensayos, que evaluaban 53 mujeres con SOPQ, tuvieron un seguimiento de 3 a 6 meses y fueron por lo tanto adecuados para el metaanálisis.^15,23 No existieron diferencias en cuanto al restablecimiento de las menstruaciones normales entre los grupo tratados con metformina o placebo, pero hubo una tendencia a favor de la metformina (36%) en comparación con el placebo (14%) que casi alcanzó significación estadística (OR 3.4; IC95% 0.9-12.8; p = 0.065). Sin embargo, se detectó heterogeneidad en los valores estadísticos, y por lo tanto los resultados deben ser interpretados con cautela. Las posibles explicaciones para esta heterogeneidad observada entre los dos ensayos son las diferencias entre las poblaciones de pacientes (el SOPQ es un trastorno heterogéneo, diferencias en el patrón menstrual de referencia de las pacientes, en el IMC y en la insulina en ayunas), las dosis terapéutica y la duración, lo cual tuvo como consecuencia las diferencias en los efectos del tratamiento observadas entre los distintos estudios.
Tabla 2La tabla 2 muestra un incremento considerable en el índice de ovulación de las pacientes en tratamiento con metformina (46%), comparado con placebo (24%) (OR 2.7; IC95% 1.6-4.3; p < 0.001), sin heterogeneidad, basado en los resultados de siete ensayos que evaluaban más de 300 mujeres con SOPQ en un lapso de entre uno y cuatro meses.^{17,19,24-26,31,32} En términos del número necesario a tratar (NNT), éste corresponde a cinco pacientes que necesitarían ser tratadas con metformina para que una paciente suplementaria lograra la ovulación, en comparación con el placebo (NNT = 4.6; IC95% 3.2-8.8).
Tabla 3Se identificaron siete estudios, que comprendían casi 300 mujeres con SOPQ, que evaluaban la efectividad de metformina versus placebo en lo que respecta al embarazo logrado; los resultados se resumen en la tabla 3.^{17,20,21,24,26,28,32} No hubo diferencias en el índice de embarazos obtenidos entre las pacientes en tratamiento con metformina y el grupo placebo, en un período de seguimiento comprendido entre uno y cuatro meses.
Tabla 4No se encontraron diferencias en la tasa de recién nacidos vivos entre las mujeres tratadas con metformina y las del grupo placebo, tanto en los dos estudios individuales como en el metaanálisis^26,32 (tabla 4).
Metformina aislada versus CC aislado en el restablecimiento de las menstruaciones normales, ovulación, embarazo y tasa de recién nacidos vivos
No se identificaron ensayos.
Metformina y CC versus no tratamiento o placebo en el restablecimiento de las menstruaciones normales, ovulación, embarazo y tasa de recién nacidos vivos
No se identificaron ensayos.
Metformina y CC versus CC y placebo o no tratamiento en el restablecimiento de la ovulación, embarazo y tasa de recién nacidos vivos
No se identificaron ensayos que compararan los efectos de la metformina combinada con CC, con los del CC, en el restablecimiento de las menstruaciones normales.
Tabla 5La tabla 5 resume los resultados de nueve ECA que comparan la metformina combinada con CC, con CC solo.^{16,19,21,22,25,26,28,30,31} En todos excepto dos de los ensayos,^16,22 las pacientes habían sido tratadas previamente con metformina o placebo por un lapso de entre uno y tres meses, anteriormente al comienzo de su tratamiento con CC. La tabla 5 fue subdividida en subgrupos de acuerdo con la exposición previa al CC; se realizó un metaanálisis separado en los diferentes subgrupos, además de un metaanálisis combinado total. En general, la metformina combinada con CC tuvo como resultado un mayor índice de ovulación (72%), comparado con el CC aislado (37%) (OR 4.4; IC95% 2.8-6.7; p < 0.001) (NNT = 2.9; IC95% 2.3-3.9) según se comprobó mediante la observación de 393 mujeres con SOPQ que fueron seguidas durante un período de entre uno y seis ciclos. Sin embargo, esos resultados deben ser interpretados con cautela dado que se presentó heterogeneidad en los valores estadísticos. En el subgrupo resistente al CC, un metaanálisis de cinco ensayos que comprendían casi 150 mujeres con SOPQ, mostró un incremento en el índice de ovulación con metformina en combinación con CC (65%) comparado con el CC (24%) (OR 5.7; IC95% 2.8-11.9; p < 0.001) (NNT = 2.5; IC95% 1.9-4-1). Nuevamente se encontró heterogeneidad en los valores estadísticos. Las posibles razones de la mencionada heterogeneidad pueden ser las diferencias entre las poblaciones de pacientes (es decir, diferentes criterios de selección y grupos raciales), entre las dosis y la duración de las terapias, las cuales incluyen el tratamiento previo y el diagnóstico de la ovulación.
Tabla 6Se identificaron ocho ECA que analizaban los efectos de la metformina combinada con CC, comparado con el CC aislado, sobre el índice de los embarazos logrados^{16,18,21,22,28-31} (tabla 6). Nuevamente, las pacientes en todos los ensayos habían sido sometidas a un período de tratamiento previo de entre uno y tres meses con metformina o placebo, antes de comenzar con el CC, salvo en dos ensayos.^18,22 La tabla 6 también se dividió en subgrupos de acuerdo con la exposición previa a CC, con metaanálisis subtotales y totales de igual modo que en la tabla 5. Los metaanálisis del total de los ocho estudios, que comprendían 311 mujeres con SOPQ demostraron mayor índice de embarazos entre las mujeres en tratamiento con metformina combinada con CC (27%), en comparación con las tratadas solo con CC (7%) (OR 5.1; IC95% 2.5-10-2; p < 0.001) (NNT = 5.0; IC95% 3.9-8.4), durante uno a seis ciclos de tratamiento. Esta mejoría en el índice de embarazos que se logró mediante la combinación de metformina con CC fue también evidente en el grupo resistente al CC (34% versus 6%) (OR 7.7; IC95% 2.5-24.1; p < 0.001) (NNT = 3.6; IC95% 2.8-6.8).
Tabla 7No existieron diferencias en la tasa de recién nacidos vivos entre las mujeres en tratamiento con metformina combinada con CC y las tratadas solo con CC ni en los dos estudios individuales identificados ni en el metaanálisis^29,31 (tabla 7).
Discusión
Esta revisión sistemática y metaanálisis que incluye 18 ECA de mujeres predominantemente obesas con SOPQ, más de la mitad de los cuales son de corta duración, con seguimiento de tres meses o menos, demuestra que la monoterapia con metformina incrementa el índice de ovulación en las pacientes pero no restablece las menstruaciones normales, el embarazo ni la tasa de recién nacidos vivos. Por otra parte, la metformina combinada con CC incrementa los índices tanto de ovulación como de embarazo, pero no la tasa de recién nacidos vivos, en comparación con el tratamiento con CC solo. En términos del número necesario a tratar, éste corresponde a cinco pacientes con SOPQ que necesitarían ser tratadas con metformina para que una paciente suplementaria lograra la ovulación, en comparación con el placebo, y a tres y cinco mujeres que necesitarían metformina combinada con CC para que una mujer suplementaria lograra la ovulación y la concepción, respectivamente, en comparación con el tratamiento mediante CC solo.
Dos revisiones sistemáticas previamente publicadas sobre los efectos de la metformina en combinación con CC o sin éste en pacientes con SOPQ, evaluaron 17 estudios observacionales y 10 ECA⁸ y 12 ECA, respectivamente.⁹ La revisión sistemática realizada por Costello y col., no realizó un metaanálisis formal pero analizó separadamente información controlada y no controlada, en tanto que la de Lord y col. realizó un metaanálisis de los ECA. La revisión Cochrane de Lord y col.⁹ fue también publicada como versión editada.³³ Estas dos revisiones previas incluyeron los estudios publicados hasta junio de 2002⁸ y diciembre de 2002,⁹ en tanto que la presente revisión actualizada incluyó estudios publicados hasta junio de 2004; de este modo incorpora 8 y 6 nuevos ECA, respectivamente.Estudios observacionales no controlados indican que la metformina restablece las menstruaciones normales en aproximadamente 62% de las mujeres con SOPQ que presentan oligomenorrea o amenorrea por un período de entre 1 y 24 meses; la mayoría de los estudios tienen una duración de 6 meses.⁸ Sin embargo, ni el metaanálisis de Lord y col. ni el presente demuestran que la metformina sea superior al placebo en cuanto al restablecimiento de las menstruaciones normales en las mujeres en tratamiento; de todos modos, existe una tendencia a favor del grupo en tratamiento con metformina, que casi alcanza significación estadística. El pequeño tamaño de las muestras en cada uno de los dos ensayos y la gran diferencia en los porcentajes de mujeres con SOPQ que experimentaron el restablecimiento de sus menstruaciones normales con la metformina, en comparación con el grupo placebo, sugieren que la falta de poder estadístico es la explicación más probable para estos hallazgos (tabla 1).
En las dos revisiones sistemáticas previas^8,9 se confirmaron nuestros hallazgos de un incremento en el índice de ovulación entre las pacientes en tratamiento con metformina durante uno a cuatro meses (tabla 2); se observa un índice de ovulación del 60% en las mujeres con SOPQ en los estudios no controlados y de 46% en los ECA. Las variaciones de los resultados entre los estudios observacionales y los ECA podrían ser explicadas por las diferencias, tanto conocidas como desconocidas, de importantes variables de valor pronóstico en las pacientes de las respectivas poblaciones, y por la mayor duración de los tratamientos en los estudios de observación. Además, sólo pocos ECA consiguen resultados tan buenos como los obtenidos en estudios observacionales o colecciones de registros.³⁴
Se debe ser cauto al interpretar los índices de embarazo y de recién nacidos vivos en las mujeres en tratamiento aislado con metformina, dado que ningún ensayo tuvo un criterio de valoración tal como una cuantificación de los resultados primarios; sólo cuatro de los siete ensayos que evaluaban el índice de embarazos excluyeron la infertilidad tubárica (trompas de Falopio) o masculina asociadas, en tanto que cinco de los siete ensayos tuvieron una duración menor a 4 meses (tablas 3 y 4). No existieron diferencias entre la metformina y el placebo en términos de índices de embarazos logrados y de recién nacidos vivos, y estos hallazgos son congruentes con aquellos de las dos revisiones sistemáticas previas.^8,9 Sin embargo, como se observó con la metformina en su efecto de restablecimiento de la menstruación, no existió una tendencia hacia un incremento en el índice de embarazos mediante el tratamiento con metformina (8% versus 3%; OR 2.7; CI95% 0.9-7.7; p = 0.059), lo cual, nuevamente, tiene su explicación más probable en la falta de poder estadístico del estudio.
La combinación de metformina y CC, comparada con el CC aislado, incrementa tanto el índice de ovulación como el de embarazo, pero no la tasa de recién nacidos vivos, en las mujeres con SOPQ (tablas 5, 6 y 7). Este mismo hallazgo también corresponde a las mujeres resistentes al CC, quizás aún más cuando se comparan estos efectos entre el grupo total (OR 4.4 para la ovulación, 5.1 para el embarazo) y el grupo de mujeres resistentes al CC (OR 5.7 para la ovulación, 7.7 para el embarazo). Esto no llama la atención, dado que se podría esperar que los índices de ovulación en las mujeres en tratamiento con CC más placebo sean inferiores en los ensayos realizados sobre los grupos resistentes al CC, lo cual en realidad sucede. Los datos referidos a la tasa de recién nacidos vivos son obtenidos de sólo dos ensayos pequeños, que sumados no totalizan más de 50 mujeres.
Limitaciones
Esta revisión tiene ciertas limitaciones. El valor de cualquier metaanálisis depende totalmente de la calidad y de la ausencia de distorsiones en los estudios primarios que lo componen. De ahí la importancia de las restricciones para incluir solamente los ECA, idealmente con la intención de realizar un análisis de los tratamientos, obtener información completa de los seguimientos y evaluar los resultados de manera objetiva o en calidad de ciego.¹³ Desgraciadamente, muy pocos ECA incluidos en esta revisión satisfacían todos esos criterios. Otra inquietud importante cuando se considera cualquier metaanálisis, es que los métodos metaanalíticos pueden ser usados incorrectamente para combinar estudios distorsionados y desiguales. La cuidadosa evaluación de la validez y heterogeneidad del estudio es esencial para minimizar este riesgo.¹⁰
El hecho de basarse en los estudios publicados únicamente podría distorsionar los resultados de un metaanálisis, dado que los estudios positivos (estadísticamente significativos) tienen más probabilidad de ser publicados que los negativos (no significativos), con el consiguiente riesgo de que la revisión estime excesivamente la eficacia del tratamiento.³⁵ El síndrome de ovario poliquístico es un trastorno heterogéneo y por lo tanto resulta difícil comparar los estudios provenientes de distintos centros que utilizan diferentes puntos de partida.
Repercusiones en la práctica clínica
Hasta la fecha, la monoterapia con metformina parece incrementar las posibilidades de ovulación en las pacientes con SOPQ, principalmente entre aquellas con sobrepeso u obesidad, pero no sus posibilidades de embarazo. Dado que aún no se publicó ningún ensayo que compare los resultados conseguidos con la metformina con aquellos del CC, los resultados obtenidos con la metformina utilizada como tratamiento previo y asociado al CC son superiores a los del tratamiento con CC solo, a los fines de restablecer la ovulación y lograr el embarazo, fundamentalmente en las pacientes con sobrepeso u obesidad que padecen SOPQ, resistentes o no al CC.
Repercusiones en futuras investigaciones
Se requieren nuevos ECA bien diseñados y con la capacidad adecuada para evaluar importantes resultados clínicos como la tasa de recién nacidos vivos. Sería importante además evaluar los diferentes subgrupos de mujeres que sufren el SOPQ o clasificar a las mujeres en dichos subgrupos, antes de su asignación aleatoria (es decir, obesas o no obesas, normoinsulinémicas o hiperinsulinémicas, perfil androgénico normal o incrementado, adolescentes o adultas, etc.), con el objeto de identificar las pacientes que responderán a la metformina, en vista de que no todos los investigadores parecen hacer esto. Hasta ahora, la dosis óptima de metformina en términos de eficacia y efectos colaterales tampoco es clara.
Además, se requieren ensayos comparativos para determinar si el tratamiento médico de primera línea con metformina, CC o metformina combinada con CC, es el más efectivo para inducir la ovulación en las pacientes con SOPQ. Se ha comunicado la iniciación de un ensayo multicéntrico de equivalencia, que tiene esas características.³⁶
El autor no manifiesta conflictos.

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