LOW RATE OF BLEEDING AND THROMBOTIC COMPLICATIONS OF ORAL ANTICOAGULANT THERAPY IN ATRIAL FIBRILLATION IN THE REAL-PRACTICE OF AN ANTICOAGULATION CLINIC

Abstract
Over the last years, oral anticoagulant treatment (OAT) has become the cornerstone for stroke prevention in patients with atrial fibrillation (AF). Our study was aimed to evaluate the efficacy and safety of OAT management in a real-practice situation. We studied 1 596 consecutive unselected patients [follow-up 3 364 patient-years (pt/yrs)], referred for the control of OAT to our Anticoagulation Clinic. Among these patients, non valvular (NV) AF was the indication for OAT in 558 (35%) (follow-up 958 pt/yrs). Looking at the quality of OAT, time spent within, above and below the intended therapeutic range was 66%, 16% and 18% respectively in the whole population and 71%, 13% and 16% in AF patients. Twelve out of 558 AF patients had major bleeding events (1.2/100 pt/yrs), 2 were fatal. In all the other patients on OAT, we recorded 26/1 038 major bleeding events with a similar incidence (1.1/100 pt/yrs), one was fatal. In both groups females showed a trend to higher risk of bleeding vs males (p = 0.4). Twenty-six out of 558 AF patients had thrombotic events (2.7 x 100 pt/yrs), 17 of which were major (1.7 x 100 pt/yrs), one was fatal. The other patients had 78/1 038 thrombotic events, 46 of which were major (3.2 and 2.2/100 pt/yrs, respectively). In the whole group except NVAF patients, no significant difference was found in the rate of total thrombotic complications in relation to sex. Instead, the rate of thrombotic events in NVAF females was significantly higher than in NVAF males [2.7 and 1.2/100 pt/yrs, RR 2.2(1.1-4.2 95% CI), p = 0.02]. In particular, the rate of stroke in patients with AF was significantly higher in females with respect to males [1.87 and 0.5/100 pt/yrs respectively; RR 3.7 (1.0-22.2 95% CI; p = 0.004)]. This difference was not found in patients on OAT for reasons different from NVAF [RR 1.4 (0.5-3.6 95% CI; p = 0.3)]. In summary, NVAF patients on OAT show a low rate of complications; however, females show a trend to a higher risk of bleeding and are at higher risk of stroke than males in spite of OAT.

Key words
Oral anticoagulant, atrial fibrillation, bleeding and thrombotic complications

Artículo completo
Antecedentes
Durante los últimos años hubo un aumento de las terapias anticoagulantes orales (TAO) a escala mundial, principalmente para la prevención de eventos embólicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV). Llevamos a cabo un estudio para evaluar la eficacia y la seguridad del TAO en pacientes con FANV en condiciones de práctica diaria.¹ Desde el 1 de junio de 1995 al 31 de enero de 2001 hicimos el seguimiento de 903 pacientes consecutivos no seleccionados, 250 de los cuales tenían FANV, derivados para el control de su TAO a la Clínica de Anticoagulación de la Universidad de Florencia, por un período total de 1 679 pacinentes/año. En la primera visita, los pacientes fueron evaluados clínicamente para la definición del intervalo INR terapéutico como recomendara la Federación Italiana de Clínicas de Anticoagulación (FICA).² Se computarizaron los datos demográficos y clínicos, utilizando el PARMA System (Instrumentation Laboratory, Milán, Italia).³ Este sistema permite el registro de las visitas de seguimiento y la prescripción de la dosis diaria que se sugiere automáticamente en aproximadamente dos tercios de los controles;³ de cualquier forma, la decisión final sobre la prescripción de la dosis y la fecha de la próxima visita la toma el médico de la clínica, que le entrega al paciente una prescripción escrita.
En cada una de las visitas de seguimiento se determinó la TAO a través del tiempo de protrombina (TP), expresado como INR y medido en la sangre capilar (Trombotest® Nycomed Pharma AS, Oslo, Noruega) y se preparó una breve historia sobre el cumplimiento, las complicaciones del tratamiento, medicaciones concomitantes, enfermedades intercurrentes y procedimientos quirúrgicos. La mayoría de los pacientes estaban tratados con warfarina (95%), mientras que los pacientes restantes recibían acenocumarol.
Durante el seguimiento se registró la calidad de la anticoagulación y la aparición de eventos adversos. Un programa de software, amablemente provisto por el Dr. F. R. Rosendaal (University Hospital Leiden, Países Bajos) se utilizó para la evaluación de la calidad de la anticoagulación a través de la determinación del porcentaje de tiempo utilizado a diferentes niveles de INR.⁴ El tiempo consumido, por encima y por debajo del rango terapéutico esperado fue de 66%, 16% y 18%, respectivamente, en la población total, y de 71%, 13% y 16%, en pacientes con FANV.
Con relación a la aparición de eventos hemorrágicos durante el TAO, la tasa de sangrados graves fue de 1.2 y de 0.8 por 100 pacientes/año en la población general de pacientes con TAO y de pacientes con FANV, respectivamente. En pacientes con un objetivo de INR ≥ 3 se observó una tasa significativamente mayor de hemorragias (p = 0.02) con respecto a pacientes con un objetivo de INR < 3.
Los resultados de este estudio observacional demuestran baja incidencia de complicaciones hemorrágicas en la prácrtica diaria de la Clínica de Anticoagulación de la Universidad de Florencia. Sin embargo, aunque estos datos confirmaron la fuerte evidencia de que el TAO es efectivo para reducir la tasa de ACV en pacientes con FA, el TAO aún se encuentra subutilizado debido al temor a las hemorragias y a las dificultades relacionadas con el manejo de esta terapia.^5-7 Estudios previos sugirieron mejor evolución de pacientes con TAO controlados por instituciones especializadas, comparado con otras posibilidades. Este estudio le agrega un mayor peso al papel de la unidad de clínica dedicada específicamente al manejo de los pacientes con TAO, ya que disminuye las complicaciones en estos pacientes.
Actualización
Durante los últimos tres años continuamos el seguimiento de los pacientes con TAO. En abril de 2004, fueron observados 1 596 pacientes (942 hombres y 654 mujeres, edad promedio 64 ± 13.1 años, para un total de 3 364 pacientes/año). La indicación para TAO fue FANV en 558 pacientes (345 hombres y 213 mujeres, edad promedio 73.4 ± 14.5 años, 958 pacientes/año) (tabla 1). La evaluación de la calidad del TAO confirmó los resultados previos. Asimismo, la tasa de eventos hemorrágicos fue similar a la del informe previo (tabla 2). En realidad, 12/558 pacientes con FANV presentaron eventos hemorrágicos graves (tasa 1.25/100 pacientes/año), 2 fueron fatales. En todos los demás pacientes que fueron seguidos registramos 26/1 038 eventos hemorrágicos graves con una tasa de incidencia similar (1.1/100 pacientes/año), una fue fatal. La incidencia de complicaciones por hemorragias graves no fue diferente en relación con el sexo, en pacientes con TAO, por otras razones que no fueran FANV. Entre los pacientes con FANV, las mujeres demostraron tendencia a mayor riesgo de sangrado, pero esta diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0.4) (tabla 3).



En esta actualización evaluamos también la aparición de eventos trombóticos durante el TAO. Fueron clasificados como eventos trombóticos graves la trombosis de venas profundas, el ACV, el infarto agudo de miocardio, el tromboembolismo de arterias periféricas o viscerales, la trombosis de válvulas cardíacas reemplazadas y la necesidad de procedimientos de revascularización o de cirugía debido al empeoramiento clínico de enfermedad arterial periférica. Los ataques cerebrales isquémicos transitorios fueron considerados leves.¹⁰ La muerte se consideró como evento trombótico si fue consecuencia de una complicación tromboembólica grave. La muerte súbita no fue considerada consecuencia de la trombosis, excepto que hubiera sido confirmado por autopsia.¹¹



Durante el período de seguimiento, 35/558 pacientes con FANV presentaron eventos trombóticos, 17 de los cuales fueron clasificados como graves (tasa 3.3 y 1.7/100 pacientes/año, respectivamente), uno fue fatal. En todos los otros pacientes registramos 91/1 038 eventos trombóticos, 46 de los cuales fueron graves (tasa 3.8 y 2.2/100 pacientes/año, respectivamente). Los ataques isquémicos transitorios se registraron en 9/558 pacientes con FANV y en 32 de los 1 038 pacientes en TAO por otras razones (tasa 0.9 y 1.3/100 pacientes/año, respectivamente) (tabla 2). Los eventos trombóticos en pacientes con FANV fueron diferentes en relación con el sexo, con una tasa significativamente mayor entre las mujeres (2.7 y 1.2/100 pacientes/año, para mujeres y hombres, respectivamente; RR 2.2 (95% IC 1.1-4.2; p = 0.02). En particular esta diferencia se vinculó con la incidencia de ACV que afecta más frecuentemente a las mujeres, con un riesgo relativo de 3.7 (95% IC 1.5-7.7; p = 0.004) (tabla 3). No se observó diferencia significativa con relación a la incidencia de eventos trombóticos asociada al sexo entre pacientes en TAO por razones diferentes de la FANV (RR 0.9 (95% IC 0.6-1.3; p = 0.4).



En conclusión, confirmamos el bajo riesgo de hemorragias con el TAO cuando es llevado a cabo por un servicio (de hematología) particularmente dedicado. Los pacientes con FANV también presentan bajo riesgo de eventos adversos, lo que no se correlaciona con la edad de esta cohorte. Las pruebas relacionadas con la seguridad y eficacia del TAO en los pacientes con FANV están en aumento^12-13 y nuestros hallazgos remarcan que debe estimularse ampliamente el uso de anticoagulantes orales para la prevención de eventos tromboembólicos en la FANV. Este estudio confirma que el TAO es efectivo y seguro, más allá de lo establecido por los ensayos clínicos, cuando el TAO es manejado por una clínica de anticoagulación o por un médico experto dedicado.¹⁴ La decisión de comenzar un tratamiento con anticoagulantes orales debe tener en cuenta el perfil de riesgo tromboembólico de cada paciente determinado. El cumplimiento estimado del tratamiento por el paciente o por quien lo asiste debe guiar hasta la decisión final. Cuando se comienza con el TAO, debe asegurarse un adecuado manejo de laboratorio y de los aspectos clínicos del TAO para reducir el riesgo de hemorragias. Sin embargo, este estudio destaca que, a pesar del TAO, en relación los hombres las mujeres con FANV tienen una alta tasa de eventos trombóticos, en particular ACV. Además, las mujeres con TAO demostraron también una tendencia a mayor tasa de eventos hemorrágicos. Debe considerarse un análisis cuidadoso del perfil tromboembólico y hemorrágico en esta cohorte de pacientes de alto riesgo.
Los autores no manifiestan conflictos.

Bibliografía del artículo

1. Poli D, Antonucci E, Lombardi A et al. Low incidence of hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation in the daily practice of an anticoagulation clinic.Ital Heart J. 2003;4:44-47.
2. Italian Federation of Anticoagulation Clinics. A guide to oral anticoagulant therapy. Haemostasis 1998; 28: 1-46.
3. Mariani G, Manotti C, Dettori AG. A computerized regulation of dosage in oral anticoagulant therapy. Res Clin Lab 1990; 20:119-125.
4. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJM, et al. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993; 69: 236-239.
5. Sudlow M, Thomson R, Thwaites B, et al. Prevalence of atrial fibrillation and eligibility for anticoagulants in the community. Lancet 1998;352:1167-1171.
6. Bungard TJ, Ghali WA, Teo KK, et al. Why do patients with Atrial Fibrillation not receive warfarin Arch Intern Med 2000;160:41-46.
7. Samsa GP, Matchar D, Goldstein L, et al.. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2000;160:967-973.
8. Chiquette E, Amato MG, Bussey HI. Comparison of an anticoagulation clinic with usual medical care. Arch Intern Med 1998; 158: 1641-1647.
9. Ansell J, Hirsh J, Dalen J, et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2001; 119: 22S-38S.
10. Palareti G, Manotti C, D’Angelo A, et al. on behalf of the ISCOAT (Italian Study on Complication of Oral Anticoagulant Therapy) Study group. Thrombotic events during oral anticoagulant treatment: results of the inception-cohort, prospective, collaborative ISCOAT study. Thromb Haemost 1997; 78: 1438-1443.
11. Kuller LH. Sudden death - definition and epidemiologic considerations. Prog Cardiovasc Dis 1980, 23:1-12
12. Man-Son-Hing M, Laupacis A. Anticoagulant-related bleeding in older persons with atrial fibrillation: physicians' fears often unfounded.Arch Intern Med. 2003 14;163:1580-1586.
13. Hart RG. Atrial fibrillation and stroke prevention.N Engl J Med. 2003 11;349:1015-1016.
14. Go AS, Hylek EM, Chang Y, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice JAMA. 2003 ; 290:2685-2692.