TRANSDERMAL DELIVERY OF HORMONE THERAPY FOR THE MANAGEMENT OF THE MENOPAUSAL WOMAN

Abstract
The recent publication of the initial outcomes from the Women’s Health Initiative (WHI) study of menopausal management have cast concern on the safety of oral hormone therapy, despite the lack of new or increased risks associated with the use of hormone therapy. As with any study there are biases that limit our ability to use the clinical outcomes and apply them to all menopausal women. In particular, the WHI studies recruited asymptomatic women and evaluated only a single dose of a daily oral regimen of conjugated equine estrogen (0.625 mg) and medroxyprogesterone acetate (2.5 mg). The failure to evaluate symptomatic women and non-oral regimens precluded the evaluation of hormone delivery systems that have been shown to provide similar symptom relief to oral regimens but with a considerably different physiological impact. A recent evaluation of the clinical efficacy and safety of a transdermal combination hormone therapy for the menopause will be reviewed in this article.

Key words
Transdermal, hormone therapy, menopause

Artículo completo
Introducción
La menopausia es el resultado de la pérdida gradual (natural) o rápida (quirúrgica) de los niveles fisiológicos de estrógenos y otros esteroides sexuales que se asocia con una variedad de síntomas y el aumento de los riesgos para la salud. Desde las últimas décadas, la terapia hormonal (TH) es la piedra fundamental del tratamiento menopáusico. Además, una amplia variedad de regímenes están disponibles para tratar los síntomas de la menopausia y prevenir algunos de los riesgos asociados con el inicio de esta etapa, como la osteoporosis y la atrofia urogenital.
Muchos de los estudios observacionales que evaluaron estas terapias también valoraron el impacto de los tratamientos con estrógenos, solos o en combinación estrógeno-progestágeno, sobre otros resultados clínicos tales como el riesgo cardiovascular, la aparición de cáncer mamario y la discapacidad cognitiva. Muchos de estos estudios demostraron un impacto generalmente positivo o neutro sobre numerosas variables clínicas; de hecho, fuera de un aumento del riesgo de eventos tromboembólicos y un posible pero pequeño aumento del riesgo de desarrollar cáncer mamario, las terapias hormonales son consideradas beneficiosas en relación con numerosos aspectos de la salud de las mujeres que elegían utilizarlas.
El impacto positivo de las variadas TH orales y no orales para la prevención y el tratamiento de los síntomas vasomotores y la atrofia urogenital y la prevención de la osteoporosis, fueron bien documentados en ensayos rigurosos. Lo que estaba faltando era una evaluación minuciosa de la TH y su impacto sobre los así llamados “beneficios emergentes”: la reducción de los eventos cardiovasculares, la prevención de la demencia tipo Alzheimer, la degeneración macular, la pérdida dentaria y las arrugas de la piel, entre otros. Con este fin se diseñaron y realizaron estudios prospectivos para evaluar algunos de estos importantes resultados clínicos.Estudio Women’s Health Initiative
El estudio Women’s Health Initiative (WHI) es un estudio de 15 años, multicéntrico que incluyó 168 000 mujeres posmenopáusicas con edades comprendidas entre 50 y 79 años. El WHI está formado por tres estudios clínicos principales con tres orientaciones centrales: la modificación dietaria, la suplementación con calcio y vitamina D, y la terapia estrogénica (TRE) o terapia hormonal combinada (TRH). El WHI asignó aleatoriamente 16 608 mujeres posmenopáusicas (edad media = 65 años, intervalo = 50-79 años) con útero intacto a TRH (8 506 pacientes) o placebo (8 102 mujeres). La formulación oral para TRH empleada en el WHI consistió en 0.625 mg de estrógenos conjugados más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
Con el fin de que el ensayo fuese aleatorizado, todas las pacientes tenían que ser asintomáticas, ya que los estrógenos son bien conocidos por su efectividad para el tratamiento de los síntomas vasomotores menopáusicos. De este modo, la edad promedio de las participantes era de 63 años, y la mayoría de ellas llevaban transcurridos 10 años desde su menopausia o desde el último uso de una terapia hormonal. El estudio con TRH demostró un aumento del riesgo de eventos tromboembólicos y cardiovasculares generales, una tendencia hacia el aumento del riesgo de detección de cáncer mamario y empeoramiento de los resultados cognitivos. Existió un riesgo significativamente disminuido de fracturas osteoporóticas y de detección de cáncer colónico.3 En el brazo de TRE, en el cual las pacientes fueron aleatoriamente asignadas para recibir un régimen oral diario de 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados o placebo, no existió aumento del riesgo de eventos cardiovasculares globales o de detección de cáncer mamario; de hecho, los datos muestran una marcada tendencia hacia la reducción de los riesgos de estos eventos, especialmente en aquellas mujeres que emplearon TRH en etapas más tempranas de su vida. Si bien se observó la esperada reducción de fracturas osteoporóticas en el estudio TRE, no hubo impacto sobre la detección de cáncer colónico y, nuevamente, se identificó una tendencia hacia el aumento de riesgo de deterioro cognitivo.4
Entre los sesgos bien descritos del ensayo WHI, quizás el más rápidamente identificable sea la falta de terapias hormonales alternativas. No se evaluaron otros estrógenos y progestágenos orales y no se incluyeron regímenes no orales en los ensayos. De hecho, los autores del brazo de TRH del WHI señalaron que “el ensayo evaluó sólo un régimen de drogas... es posible que el estradiol transdérmico con progesterona hubiese simulado más precisamente la fisiología normal y el metabolismo de las hormonas sexuales endógenas y que produjese un perfil diferente de riesgo/beneficio”.3
Terapias transdérmicas
Cierta cantidad de estudios evaluaron el efecto de la TRE o de varias formulaciones de TRH sobre los síntomas posmenopáusicos, la calidad de vida o ambos. Skarsgard y col.5 asignaron aleatoriamente 40 mujeres posmenopáusicas (con edades entre 45 y 59 años) a tratamiento enmascarado con 17β-estradiol transdérmico (50 μg/día) o placebo. Este estudio mostró que la TRE no mejora la calidad de vida de las mujeres posmenopáusicas que no tienen su calidad de vida comprometida por la presencia de síntomas vasomotores, lo cual explica posiblemente alguno de los hallazgos del WHI. Von Holst y Salbach6 llevaron a cabo un estudio en el cual 179 mujeres (con edades comprendidas entre 40 y 60 años) con trastornos menopáusicos fueron aleatoriamente asignadas a dos semanas de tratamiento con un parche con estradiol (50 μg/día) seguido de dos semanas con un parche combinado (50 μg/día de estradiol más 10 μg/día de levonorgestrel) o placebo. Hacia el final de las 12 semanas de la fase de tratamiento, en comparación con el grupo placebo, las mujeres que habían recibido tratamiento activo presentaron una reducción significativamente mayor del índice de Kupperman, que mide la presencia y magnitud de los síntomas menopáusicos, y de la frecuencia semanal de sofocos. La declinación del valor medio del índice de Kupperman fue de 16.8 en el grupo de tratamiento, en comparación con 11.2 en el grupo placebo (p < 0.0001). La diferencia entre grupos en cuanto a la frecuencia de sofocos fue estimada en 21.47 sofocos por semana (p = 0.0002; 95% de intervalo de confianza 10.56-32.38). Notelovitz y col.7 llevaron a cabo un estudio de 12 semanas a doble ciego con 220 mujeres posmenopáusicas sanas que padecían sofocos diarios moderados a graves y sudoración. Las pacientes fueron aleatoriamente asignadas a tratamiento con parche transdérmico de placebo o a parches transdérmicos que liberaban 50 μg de 17β-estradiol por día los días 1 a 14 del ciclo, y 50 μg de 17β-estradiol más 1 a 3 dosis de acetato de noretindrona (140, 250, 400 μg) en los días 15 a 28 del ciclo. Hacia la segunda semana, las mujeres de los tres grupos tratadas con TRH habían experimentado una reducción significativa (p < 0.001) respecto de los valores basales en la cantidad promedio de sofocos diarios y reducción significativa (p < 0.001) de la intensidad media de los sofocos y la sudoración, en comparación con el placebo. Los grupos de tratamiento y placebo mostraron incidencias comparables de efectos adversos.
Nuestro grupo8 evaluó varios regímenes con parches transdérmicos continuos semanales que liberaban variadas dosis de 17β-estradiol y levonorgestrel. Hallamos que todas las dosis eran efectivas para reducir rápidamente la frecuencia e intensidad de los sofocos y que, además, reducían significativamente todas las categorías de calidad de vida del Women’s Health Questionnaire. Además, ninguno de los regímenes transdérmicos evaluados se asoció con caso alguno de hiperplasia endometrial, impacto adverso sobre los niveles del colesterol o los lípidos, y todos se asociaron con tasas crecientes de amenorrea a lo largo del estudio. De hecho, los regímenes transdérmicos combinados se asociaron con la reducción de los niveles de triglicéridos comparables con el aumento esperado observado en usuarias de estrógenos y progestágenos orales. Finalmente, la combinación de estradiol/levonorgestrel 0.045 mg/0.015 mg fue elegida para el producto comercial (Climara Pro®) debido a su impacto saludable general y comparativo sobre numerosas variables clínicas como el sangrado vaginal y los efectos secundarios dependientes de hormonas.
Conclusión
Los estudios recientes acerca de la terapia hormonal fueon publicados en todo el mundo como probatorios de la ausencia de beneficios y de los posibles y considerables riesgos que conlleva para las mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, una evaluación de estos y otros estudios no sólo muestra la terapia hormonal como una opción segura y confiable para el tratamiento de los síntomas menopáusicos y muchas de las morbilidades de la menopausia como la osteoporosis y la atrofia urogenital; muchos de los así llamados “beneficios emergentes” de la terapia hormonal, como la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular y la prevención de la demencia tipo Alzheimer se producirían cuando aquélla se inicia inmediatamente después del comienzo de la menopausia. Por ejemplo, el ensayo Cache County Cohort9 mostró que cuanto más prolongadamente utilizaba una mujer terapia hormonal, más probable era que presentase el menor riesgo de desarrollar demencia tipo Alzheimer.
Además, ninguno de los estudios recientes añadió otros efectos adversos a la lista bien documentada de variables clínicas (por ejemplo, eventos tromboembólicos) recopiladas a lo largo de los últimos 50 años. Sin embargo, el uso de regímenes no orales, como los sistemas transdérmicos, podría de hecho reducir la lista de eventos adversos. Un reciente estudio realizado por Scarabin y col.10 demostró que las usuarias de terapias estrogénicas transdérmicas no mostraban aumento del riesgo de eventos tromboembólicos, incluida la embolia pulmonar. La frecuencia de eventos tromboembólicos entre las usuarias de estrógenos transdérmicos fue la misma que la observada entre usuarias de placebo, mientras que se observó un marcado y esperado aumento del riesgo de eventos entre usuarias de estrógenos orales.
La utilización de regímenes transdérmicos como terapia menopáusica por parte de las mujeres es cada vez más popular, ya que los resultados clínicos con ellos son similares a los de los regímenes orales y porque los tratamientos transdérmicos se caracterizan por una posología considerablemente más fácil de cumplir, ya que no requiere el uso diario ni oral. Futuros estudios con estrógenos transdérmicos y regímenes combinados, en particular ensayos prospectivos y aleatorizados, delimitarán mejor los beneficios y riesgos clínicos de la liberación transdérmica de esteroides sexuales para el tratamiento de la menopausia.
La elección de la terapia hormonal ideal requiere el análisis de las necesidades de la paciente, así como una exhaustiva evaluación de los datos disponibles acerca de los variados regímenes de terapia hormonal. Dado que todos los regímenes de TRH combinada proveen alivio similar de los síntomas vasomotores y protección contra la osteoporosis y la hiperplasia endometrial es importante considerar distinciones entre los progestágenos y los sistemas de liberación al seleccionar un régimen de terapia hormonal. Los datos concernientes a los efectos adversos y los riesgos asociados con los progestágenos, así como el impacto de los aspectos del cumplimiento sobre la calidad de vida y la continuación del tratamiento ilustran la necesidad de que los médicos elijan un régimen de terapia hormonal que se adapte lo mejor posible a la destinataria, para proveerle un perfil óptimo de efectos adversos, beneficios para su estilo de vida y un impacto positivo sobre los parámetros fisiológicos (por ejemplo, el perfil lipídico), sobre la base de los factores de riesgo individual, los componentes progestacionales de la terapia hormonal combinada y los deseos y necesidades particulares de cada paciente individual.
El autor no manifiesta conflictos.

Bibliografía del artículo

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8. Shulman LP, Yankov V, Uhl K. Safety and efficacy of a continuous once-a-week 17β-estradiol/levonorgestrel transdermal system and its effects on vasomotor symptoms and endometrial safety in postmenopausal women: the results of two multicenter, double-blind, randomized, controlled trials. Menopause 2002; 9:195-207.
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10. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA 2002; 288:2123-9.