OBSTETRICS AND PERINATAL OUTCOME OF MULTIPLE PREGNANCIES WITH VANISHING EMBRYO PHENOMENOM IN A OOCYTE DONATION PROGRAM

Abstract
The vanishing embryo (VE) is a frequent phenomen in oocyte donation program. In our study the most common complications among pregnancies with VE were first trimester bleeding, spontaneous rupture of membranes and a reduction of incidence of preeclampsia. We would ckeck these findings in another actual retropective study and in group of patiens with selective embryo reduction.

Key words
Vanishing embryo, spontaneous embryo reduction, obstetric and perinatal outcome, selective embryo reduction

Artículo completo
Introducción
Desde la aplicación y el desarrollo clínico de las técnicas de reproducción asistida (TRA) se observó un incremento significativo de las gestaciones múltiples.¹ Este incremento lleva consigo un aumento tanto de la patología maternofetal como de la perinatal.² Entre esas complicaciones encontramos la pérdida espontánea de algunos de los sacos gestacionales en una gestación múltiple, cuya incidencia y sobre todo su etiología no están definidas. En 1945, Stoeckel se percató de que la tasa de gestación gemelar era mayor que la tasa de parto gemelar y aunque en esa época no existía la posibilidad de la evidencia clínica por ecografía, la reabsorción de uno de los fetos (foetus papiraceous) ya estaba descrita.³
Con la incorporación de la ecografía transvaginal y el desarrollo de las TRA se descubre que el efecto de la gestación o embrión evanescente (vanishing embryo) no es un fenómeno infrecuente. Poco se conoce sobre su fisiopatología e incluso algunos autores lo han definido como un mecanismo de adaptación natural.⁴ Algunos factores etiológicos como las aneuploidias^5-9 o las anormalidades congénitas¹⁰ también han sido relacionadas. Dadas las dificultades existentes tanto en su definición como en el diagnóstico, la frecuencia de este fenómeno varía en un rango entre el 3.7% al 100%.^11,12 La gran variedad de la población estudiada y las limitaciones técnicas en su diagnóstico contribuyen al incremento de la confusión existente en torno de este particular fenómeno.
Definimos el fenómeno de "vanishing" como la pérdida espontánea de uno o más embriones tras haber observado actividad cardíaca fetal. Con el fin de reducir los errores interpretativos, definimos la existencia de gestación intrauterina en función de varias de sus características ecográficas: doble contorno, identificación de la vesícula vitelina y reconocimiento de frecuencia cardíaca fetal tras la sexta semana de gestación.¹³
Tras la obtención de gestación en nuestro programa de donación ovocitaria, y su identificación clínica y ecográfica con frecuencia cardíaca fetal positiva, la pérdida gestacional precoz es de 20%.¹⁴ Esta tasa de pérdida de gestación precoz incluye tanto gestaciones simples como múltiples. La tasa de gestación múltiple en el programa de donación ovocitaria se sitúa entre 25% y 30%.¹⁵ La pérdida precoz gestacional se produce normalmente entre la octava y la novena semanas de gestación.¹⁶El fenómeno vanishing se considera que se produce en 21% de las gestaciones gemelares dicoriónicas y en 50% de las gestaciones gemelares monocoriónicas.¹⁷ En las gestaciones triples, la reabsorción espontánea de uno de los embriones se produce en 90% de los casos durante las primeras siete semanas de gestación.¹⁸ El sangrado vaginal o spotting es el signo clínico más frecuentemente observado (15% a 25 % de los casos).¹⁹ Este sangrado se asocia con la pérdida gestacional precoz entre 7.8% y 76.5% de los casos.²⁰ Cuando se estudia la placenta, el embrión evascente se describe como quiste placentario,²¹ vellosidades coriales degeneradas,⁸ depósito de fibrina,²⁰ nódulos o embriones macerados.¹³
Con el fin de evitar al máximo realizar una reducción selectiva embrionaria en las gestaciones múltiples se estudiaron distintas variables. Sin embargo, ni los niveles séricos de gonadotrofina coríonica humana,²² la longitud cráneo-caudal embrionaria,²³ la bradicardia fetal¹⁹ o el sangrado vaginal en el primer trimestre mostraron ser predictivos del fenómeno de evanescencia embrionaria.
La donación ovocitaria ofrece un excelente modelo para evaluar el desarrollo de las gestacionales múltiples desde su inicio. Nuestro objetivo es triple. Por un lado, analizar la incidencia del fenómeno de la evanescencia embrionaria en la población de pacientes infértiles sometidas a este tipo de tratamiento y describir las complicaciones perinatales que este fenómeno podría implicar. Comparar esas complicaciones con las determinadas en estudios previos y, si estas complicaciones fueran similares, determinar si también tendrían lugar en casos de reducción embrionaria selectiva.Material y método
Pacientes
Desde enero de 2000 hasta abril de 2003 se estudiaron de forma retrospectiva 1 223 gestaciones procedentes de nuestro programa de donación ovocitaria. Se incluyeron 2 010 ciclos de donación ovocitaria, la media de ovocitos donados y de embriones transferidos fue de 7.4 ± 1.9 y 3.2 ± 1.5, respectivamente. La edad media de las pacientes receptoras fue de 37.9 ± 6.1 años. Aquellas gestaciones múltiples con evidencia de evanescencia de alguno de sus embriones constituyeron el grupo I (grupo estudio). El grupo II (grupo control) lo constituyeron las gestaciones únicas o las gestaciones múltiples sin reducción espontánea (figura 1). La evolución obstétrica de las gestaciones se realizó comparando respectivamente las gestaciones simples y dobles con reducción espontánea con aquellas gestaciones inicialmente simples y dobles que no presentaron reducción espontánea. El fenómeno vanishing fue diagnosticado cuando al menos un embrión se reabsorbió tras la visualización previa de frecuencia cardíaca fetal. Los casos de gestaciones anembrionadas, reducción embrionaria selectiva o de gestaciones triples evolutivas fueron excluidos de este análisis.
Figura 1No se observaron diferencias entre los grupos establecidos en función de la edad de la receptora, causa de esterilidad o características de las pacientes donantes (tabla 1). El protocolo de estimulación ovárica, la terapia hormonal sustitutiva, la punción-aspiración folicular y el manejo de los gametos en un laboratorio de fecundación in vitro has sido previamente descritos.²⁴



Método
El protocolo de terapia hormonal sustitutiva para las pacientes receptoras también fue descrito previamente.²⁵ De forma abreviada señalamos que las pacientes con función ovárica fueron desensibilizadas con la administración depot de acetato de leuprolina (Ginecrin depot; Abbott SA, Madrid, España) en la fase secretora del ciclo previo. La terapia hormonal sustitutiva se inició en el día 1 del ciclo con la administración de 2 mg/día de valerianato de estradiol (Progynova; Schering Spain, Madrid, España) desde el día 1 al día 8; 4 mg/día desde el día 9 al 11, y 6 mg/día desde el día 12 en adelante. Tras 13 días de administración de valerianato de estradiol, las pacientes receptoras ya estaban preparadas y en espera de una donación ovocitaria. El día de la punción-aspiración folicular y obtención ovocitaria, la paciente iniciaba la administración adicional de 800 mg/día de progesterona micronizada por vía vaginal (Progeffik; Laboratories Effik SA, Madrid, España). La transferencia embrionaria fue realizada 48 horas después de la captación ovocitaria, por vía transcervical. La administración diaria de 6 mg/día de valerianato de estradiol y de 800 mg/día de progesterona se mantuvo durante 15 días, hasta conocer el resultado de hCG sérica. Tras la positividad de la hCG, la evolución de la gestación fue controlada semanalmente por ecografía transvaginal (Siemens Sonoline SI 410). El primer control ecográfico se realizó tras 7 días de la positividad de la prueba gestacional. Tanto el valerianato de estradiol como la progesterona se mantuvieron en las mismas dosis hasta el 80º día de gestación.²⁶
Análisis estadístico
Los datos continuos fueron expresados como media ± desviación estándar. Los valores categóricos fueron expresados como n (%). Las pruebas t de Student, χ² y exacta de Fisher fueron usados para establecer la significación estadística, considerándose como tal un valor de p < 0.05. Para el cálculo estadístico se empleó Sigmastat para Windows, versión 2.0 (Jandel Scientific Corporation, San Rafael, CA, EE.UU.).
Resultados
De un total de 1 223 gestaciones obtenidas tras donación ovocitaria y controladas en nuestra institución, 474 fueron gestaciones múltiples (38.7%). La reducción embrionaria espontánea se observó en 86 casos (18.1%) (figura 1). Su incidencia se incrementó con el aumento del número de sacos gestacionales que se visualizaron inicialmente (tabla II) (p < 0.03). Sesenta y una pacientes (70.9%) experimentaron reducción espontánea antes de la octava semana de gestación y sólo en 25 pacientes (29%) se observó entre la novena y la undécima semanas de gestación. La media de la edad gestacional en la que la reducción embrionaria espontánea fue visualizada se situó en 7.1 ± 1.7 semanas de gestación, sin que hubieran diferencias entre gestaciones dobles, triples o cuádruples. La incidencia de la reducción embrionaria espontánea no se vio influida por la edad de la paciente, ni por el número de embriones transferidos u otra característica de las pacientes donante y receptora, exceptuando el nivel sérico de estradiol de ésta última en el día 15 de terapia hormonal sustitutiva (tabla 1).



El sangrado vaginal fue el signo clínico significativamente más común entre las gestaciones con reducción espontánea frente al grupo control (p < 0.005). Sin embargo, no hubo diferencias significativas con respecto a la tasa de aborto entre ambos grupos (p = NS) (tabla 3).



La evolución y el desarrollo perinatal de las gestaciones que habían experimentado reducción espontánea también se compararon con aquellas gestaciones que no lo habían presentado (tabla 4). Las gestaciones simples o gemelares con reducción espontánea, lo fueron desde el final del primer trimestre de gestación. La incidencia de hipertensión inducida por la gestación fue menor en gestaciones con reducción espontánea frente al grupo control (p < 0.03). Por otra parte, la rotura prematura de membranas fue siempre ligeramente mayor en el grupo con reducción espontánea, pero no de forma significativa. Sólo se observó una incidencia significativamente mayor de rotura prematura de membranas a término en gestaciones gemelares con reducción embrionaria espontánea (p < 0.005). La edad gestacional en el momento del parto, el modo de parto y el peso del neonato fueron similares entre el grupo de estudio y el grupo control (p = NS).



En el estudio de los 53 casos en los que se realizó reducción embrionaria selectiva de un embrión (evolución de gestación triple a gestación gemelar) se observó una incidencia de aborto en el segundo trimestre de 5.6% (3/53), una incidencia de parto prematuro (entre las semanas 27 y 34 de gestación) de 18.8 % (10/53), una incidencia de hipertensión inducida por la gestación de 3.7% (2/53) y reducción embrionaria espontánea de un embrión de 9.4% (5/53).
Discusión
La implantación de múltiples embriones no es un hecho infrecuente en un programa de donación ovocitaria.¹⁵ Sin embargo, la posibilidad de reabsorción espontánea de alguno de esos embriones antes de la octava semana de gestación determina un menor número de gestaciones multifetales evolutivas²⁷ y, sobre todo, la posibilidad de mantener una actitud conservadora y expectante antes de realizar reducción embrionaria selectiva.
En nuestro estudio de 2002,²⁸ observamos que las complicaciones más comunes en gestaciones con reducción embrionaria espontánea fueron la metrorragia en el primer trimestre de gestación y la rotura espontánea de membranas. Establecer una explicación del origen de estas complicaciones no era fácil y propusimos la hipótesis de que la existencia de tejido embrionario remanente podría reducir la superficie de contacto entre placenta y pared uterina, disminuyendo así el aporte vascular y de nutrientes. Ese tejido remanente podría desencadenar más tarde un proceso inflamatorio subclínico que diera lugar a parto pretérmino^29,30 o a rotura prematura de membranas.
Por ese motivo quisimos ampliar el estudio a un segundo período (enero de 2000 a abril de 2003), en el que constatamos el sangrado en el primer trimestre como el signo clínico más frecuente y que la rotura prematura de membranas presentaba mayor incidencia, aunque en esta ocasión no de forma significativa, en el grupo de pacientes con reducción embrionaria espontánea.
Quisimos averiguar si estas complicaciones se podrían extrapolar a los casos de reducción embrionaria selectiva. En este grupo, la complicación obstétrica más frecuente fue el parto prematuro, con una incidencia de 18.8% (10/53) (frente a 8% observado en las gestaciones gemelares con reducción embrionaria espontánea); seguida del aborto en el segundo trimestre, con 5.6% (3/53) (frente a 4% de las gestaciones gemelares con reducción embrionaria espontánea). Aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos, destaca la alta incidencia de parto prematuro (entre las semanas 27 a 33 de gestación) en el grupo de reducción embrionaria selectiva. Los avances y medios en el cuidado perinatal existentes en nuestro ámbito asistencial determinaron la ausencia de mortalidad perinatal, pero sí una alta incidencia de morbilidad.
Parece ser que el tejido embrionario remanente, pero sobre todo la manipulación instrumental realizada en la reducción embrionaria selectiva, ejercen la activación de mecanismos inflamatorios que desencadenan el parto prematuro o la rotura prematura de membranas.
Sobre la baja incidencia de hipertensión inducida en el embarazo en el grupo con reducción embrionaria espontánea planteamos la hipótesis de que una gestación previa (incluso si ésta fuera una pérdida gestacional precoz) actuaría como mecanismo de protección frente a la preeclampsia. Se observa una incidencia muy similar entre ambos grupos (4% en el grupo de gestaciones gemelares con reducción espontánea y 3.7% en el grupo de gestaciones gemelares).
Los datos obtenidos en este estudio pueden ayudarnos a la hora de orientar y aconsejar sobre la evolución obstétrica a parejas con gestación obtenida tras donación ovocitaria. Al mismo tiempo, pueden permitir una actitud conservadora al demorar la realización de la reducción embrionaria selectiva más allá de la novena semana de gestación, y aportar resultados sobre el debate acerca del número de embriones a transferir.
Los autores no manifiestan conflictos.

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