Autor: Hiebert, Linda Columnista Experto de SIIC Institución: Western College of Veterinary Medicine University of Saskatchewan Saskatchewan, Canada Artículos publicados por Hiebert, Linda

Conclusión breve
Este estudio demuestra la efectividad de la heparina administrada por vía oral, lo que abre nuevas perspectivas terapéuticas en cuanto a su uso, aunque esto debe confirmarse con otros estudios a largo plazo.

Resumen

Las heparinas son drogas antitrombóticas de administración parenteral. Se cree que éstas no se absorben cuando son administradas oralmente, hecho sustentado por las escasas o nulas pruebas de la presencia de heparina en el plasma. No obstante, en nuestro laboratorio se demostró que tanto las heparinas no fraccionadas (HNF) como heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se recuperan del endotelio cuando son administradas a ratas a través de una sonda gástrica. La concentración de la heparina en el endotelio de la aorta fue, a las 4 horas, de 1 000 a 10 000 veces mayor que la plasmática cuando se administraron 60 mg/kg. Es más, se demostró un efecto antitrombótico tras la administración oral de heparina. Se constató una disminución dependiente de la dosis en la incidencia de trombosis en el modelo de la vena yugular de rata tras la administración oral de HNF (bovina o porcina) o HBPM (reviparina, tinzaparina). Las HBPM son eficaces en menores dosis que las HNF con 50% de reducción de la incidencia de trombosis observada con 0.025 mg/kg de revirapina y 0.1 mg/kg de tinzaparina en comparación con 7.5 mg/kg de HNF. Los efectos antitrombóticos fueron además observados en los modelos de estasis venosa y arterial carotídeo de las ratas. Por lo tanto, las heparinas de administración oral son agentes antitrombóticos efectivos a pesar de sus bajos niveles plasmáticos. Las heparinas químicas y las radiomarcadas son recuperadas de tejidos no digestivos y de la orina cuando se administra HNF, tinzaparina o heparinas marcadas con ¹⁴C. Estos estudios avalan el trabajo de otros autores que demostraron cambios sistémicos cuantificados tras la administración oral de heparina o polianiones como el pentosan polisulfato o el condroitín sulfato. Estos resultados indican que se requieren investigaciones ulteriores sobre la eficacia oral de la heparina.

Palabras clave
Heparinas, oral, heparinas de bajo peso molecular, endotelio, trombosis

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Cardiología, Cuidados Intensivos, Hematología, 
Relacionadas: Bioquímica, Cardiología, Cuidados Intensivos, Farmacología, Hematología, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, Pediatría, 

Enviar correspondencia a:
Linda Hiebert, Professor, Department of Veterinary Biomedical Sciences, Western College of Veterinary Medicine, University of Saskatchewan, 52 Campus Drive, Saskatoon, Saskatchewan S7N 5B4 Canada Hiebert, Linda

Patrocinio y reconocimiento
Reconocimiento. Quiero expresar mi agradecimiento a Sandra Wice y Tilly Ping por la asistencia técnica relacionada con muchos de los estudios mencionados. Este trabajo fue financiado por la Heart & Stroke Foundation of Saskatchewan

HEPARIN AS AN ORAL DRUG

Abstract
Heparins are parenterally administered antithrombotic drugs. Administration of heparins by mouth would be more suitable for long term administration, often required for the prevention of thrombosis and for many additional proposed uses. It is believed that heparin is not absorbed when administered by the oral route, a belief supported by little or no heparin recovered from plasma. However, our laboratory has shown that heparin is recovered from endothelium when unfractionated (UFH) and low molecular weight heparins (LMWH) are given to rats by stomach tube. Heparin concentrations in aortic endothelium were on the order of 1 000 to 10 000 times greater than in plasma at 4 h when 60 mg/kg are given by stomach tube. Furthermore, an antithrombotic effect is evident after oral administration. A dose-dependent decrease in thrombosis incidence is seen in a rat jugular vein model following single oral doses of UFH (bovine and porcine) or LMWHs (reviparin, tinzaparin). LMWHs were effective at lower doses than UFH where a fifty percent reduction in thrombosis was observed with 0.025 mg/kg reviparin, 0.1 mg/kg tinzaparin versus 7.5 mg/kg for UFHs. Similar antithrombotic effects were seen in a rat venous stasis model and a rat carotid arterial model. Thus orally administered heparins are effective antithrombotic agents despite low plasma levels. Chemical heparins and radiolabel are recovered from non-gut tissue and from urine when UFH, tinzaparin or ¹⁴C labelled heparins are administered. These studies support the work of others demonstrating measurable systemic changes following oral administration of heparin or polyanions such as pentosan polysulphate and chondroitin sulphate. These results indicate that further investigation on the efficacy of oral heparin is required.

Key words
Heparins, oral, low molecular weight heparins, endothelium, thrombosis

Artículo completo
Introducción
Las heparinas se utilizan para la prevención del tromboembolismo posquirúrgico; para el tratamiento de la trombosis venosa establecida, el embolismo pulmonar y el accidente cerebrovascular, para el manejo de la angina y en la diálisis. Otros usos propuestos son la prevención de la aterosclerosis;¹ con agentes quimioterápicos;^2,3 como antiinflamatorio^4,5 y agentes antivirales;^6,7 para el control de la angiogénesis;⁸ para el tratamiento de la hipertensión,⁹ la fibromialgia,¹⁰ la enfermedad de Alzheimer,¹¹ la enfermedad de Crohn,¹² la colitis ulcerosa¹³ y la anemia de células falciformes.¹⁴
La heparina es miembro de la familia de los glucosaminoglucanos, como los heparán sulfatos, dermatán sulfatos, condroitín sulfatos y el queratán sulfato. Los glucosaminoglucanos son moléculas con cargas muy negativas y la heparina tiene la mayor densidad de carga. Se la encuentra en los mastocitos y se prepara farmacológicamente principalmente del tejido intestinal porcino y también del pulmón e intestinos bovinos. Está compuesta de un núcleo estructural disacárido de (1→4)-α-D-glucosamina-2,6-disulfato (1𔾸)-α-ácido idurónico-2-sulfato.
Los distintos preparados se diferencian en el número de disacáridos por cadena y en el grado de sulfatación. El tamaño de la cadena puede variar desde 10 hasta 80 unidades de disacáridos,¹⁵ en las cuales el ácido glucurónico puede reemplazar al ácido idurónico, el N-acetilo a los grupos N-sulfatos y los O-sulfatos estar ausentes.
Se sintetizaron varios derivados de la heparina no fraccionada HNF de bajo peso molecular utilizando distintos métodos con pesos moleculares de aproximadamente un tercio del de la HNF.¹⁶ Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se unen en menor grado a las proteínas plasmáticas, tienen respuesta a la dosis más predecible y vida media más prolongada que las HNF; sin embargo, cada HBPM es químicamente única. Las HBPM se consideran similares en efectividad y seguridad a las HNF. En la actualidad se encuentran en estudio nuevos derivados heparínicos, de cadena más corta, especialmente los pentasacáridos sintéticos.
Debido a su carga fuertemente aniónica, las heparinas reaccionan rápidamente con grupos catiónicos, de manera tal que interactúan y activan los anticoagulantes endógenos como la antitrombina III (AT III) y el cofactor II de la heparina inhibiendo principalmente los factores Xa y IIa (trombina). Las cadenas de heparina con menos de 18 monosacáridos no son capaces de fijarse al cofactor II²⁰ y su efecto anticoagulante se ejerce principalmente a través de la activación de la AT III. Por lo tanto, las HBPM tienen mayor relación antifactor Xa/Iia que las HNF. La correlación entre el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), la actividad anti-Xa y la actividad antitrombótica es materia de debate.^21,22
Luego de unirse a las proteínas plasmáticas la heparina puede fijarse extensamente al endotelio, glóbulos rojos y plaquetas. Las HNF son captadas rápidamente por las células endoteliales cuando se incorporan a un medio de cultivo,^23-28 a la superficie luminal de la aorta²⁹ o cuando se las administra in vivo.^30-33 La internalización al endotelio se realiza a través de la incorporación a los lisosomas, por degradación o por liberación al citoplasma.^34-36 Las HBPM también se fijan y son incorporadas al endotelio,^18,25,37 aunque con menor afinidad que las HNF.³⁸ La fijación al endotelio afecta la distribución y la vida media de la heparina y puede contribuir a la actividad anitrombótica de la heparina de manera tal que no necesita permanecer en la sangre para ser un agente antitrombótico eficaz.³⁹ La interacción de la heaprina con el endotelio puede controlar los factores de crecimiento, modular la angiogénesis,^8,40 suprimir la síntesis de endotelinas⁹ e inducir la actividad de la eNOS.⁴¹ La lipoproteína lipasa (LPL),^42,43 la diamino oxidasa,⁴⁴ la superóxido dismutasa extracelular,⁴⁵ el factor plaquetario 4⁴⁶ y el inhibidor del factor tisular⁴⁷ son liberados de la superficie endotelial por la heparina. Tanto nosotros como otros autores demostramos que las heparinas protegen el endotelio y evitan la acción deletérea de los radicales libres.^48-51
Heparina oral
Las heaparinas se administran generalmente a través de las vías intravenosa y subcutánea. Las dosis repetidas a largo plazo, que a menudo se utilizan para la tromboprofilaxis, podrían ser más convenientes y menos invasivas si se administraran de forma oral. La percepción de que las heparinas orales no son efectivas se basa en los siguientes conceptos muy generalizados: que la heparina es destruida por los ácidos gástricos, que con la administración oral se modifican muy poco los TTPA y otras pruebas de la coagulación, y que los principios farmacológicos establecen que los compuestos con mucha carga negativa y de alto peso molecular no pueden atravesar con facilidad las membranas celulares.⁵²
Se hicieron muchos intentos a fin de lograr la preparación de una heparina oral en la que la absorción sea medida por la presencia de ésta en el plasma, generalmente con la cuantificación de la actividad anticoagulante. Los investigadores han administrado adyuvantes⁵³ o surfactantes^54-56 en combinación con la heparina, utilizado este fármaco en microesferas proteicas,⁵⁷ complejos heparina-diamino o heparinas combinadas con polímeros policatiónicos, biodegradables o no.⁵⁸ Es posible que estas sustancias incrementen la absorción de la heparina a través de efectos sobre la mucosa gastrointestinal y no sobre la molécula de heparina.⁵⁹ Más recientemente, la HNF combinada con N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino] caprilato de sodio en un 25% v/v de una solución acuosa de propilenglicol (SNAC) aumentó el TTPA en comparación con la heparina oral.^60-61 El SNAC más la HNF oral demostró ser más efectiva que la HNF oral en la vena yugular de rata en un modelo de trombosis.⁶² En un estudio realizado en humanos, este preparado (9 a 12 dosis de 60 000 a 90 000 unidades cada una de HNF con 1.5 y 22.25 g de SNAC, respectivamente) disminuyó la trombosis venosa profunda con una eficacia similar a 11 dosis de 5 000 U de heparina subcutánea. El efecto antitrombótico no fue comparado con el de la HNF oral no combinada.⁶³ Sin embargo, los estudios en humanos fueron discontinuados debido a la poca adhesión por parte de los pacientes ya que la formulación presentaba muy mal sabor. Estudios de similares características se están llevando actualmente a cabo.⁶⁴ Aunque estos preparados mostraron diversos grados de efectividad, la heparina oral todavía no se encuentra comercialmente disponible.
Hechos que sustentan la absorción oral de la heparina
La heparina se degrada muy poco en las condiciones ácidas del estómago
La creencia de que la heparina es destruida por los ácidos gástricos fue refutada por Jandik y col. quienes demostraron que la heparina a 0.1 N HCl a 30ºC durante 100 horas no se degradó, mientras que a 60ºC por 10 horas se demostró solamente 2% de ruptura.⁶⁵ Por lo tanto es sumamente improbable que la heparina se degrade en el medio ácido del estómago.
Distribución de la heparina en el endotelio y en el plasma tras la administración oral
Debido a que la actividad anticoagulante inducida por la heparina oral producía cambios mínimos, los investigadores concluyeron que la heparina se absorbía muy poco.⁶⁶ Basados en las observaciones de que la heparina se fijaba rápidamente al endotelio,^23,30,31,37 investigamos tanto el endotelio como el plasma tras la administración de la heparina oral. En nuestro estudio original se administraron 60 mg/kg de HNF bovina a ratas a través de una sonda gástrica. El plasma y el endotelio, extraídos de la aorta torácica y de la vena cava superior fueron analizados para glucosaminoglucanos.³⁰ Estos se identificaron y midieron en un sistema electroforético de gel de agarosa, tras lo cual se fijaron con azul de toluidina.⁶⁷ Menos de 1% de la dosis fue recuperada del plasma, coincidiendo con la observación de valores bajos del TTPA.^32,33 Sin embargo, las muestras endoteliales mostraron la presencia de heparina y, si se considera el total del endotelio corporal, la cantidad de heparina calculada dentro del endotelio a los 6 minutos fue de 45% de la dosis.³² La heparina fue detectada en el endotelio a los 2.4 minutos, con concentraciones máximas a los 2.4 y 6 minutos (figura 1). Estos hallazgos fueron posteriormente confirmados con la observación en ratas de pequeños pero significativos incrementos dependientes de la dosis en el TTPA, en la heparina plasmática y en el endotelio a las 4 horas de la administración de 3.3 a 60 mg/kg de HNF bovina.⁶⁸ La proporción de las concentraciones endoteliales y plasmáticas de heparina fue de aproximadamente 1 000 veces (tabla 1). Esto se comparó con las 100 veces que se observaron tras la administración intravenosa y las 1 000 veces tras la administración intraperitoneal, subcutánea e intrapulmonar.³³

Figura 1. Heparina hallada en el endotelio tras la administración de 60 mg/kg de heparina bovina no fraccionada, heparina no fraccionada porcina de la mucosa marcada con ¹⁴C, o tinzapariana a través de una sonda gástrica. Se muestran la media ± SEM de los valores por intervalo de tiempo de 3 a 6 ratas. El endotelio fue extraído de la aorta torácica a través de la aplicación de una película de celulosa sobre la superficie endotelial y de GAG cuando posteriormente fueron extraídos por la digestión de pronasa o acetona. Los extractos fueron sometidos a electroforesis sobre gel de agarosa seguida por la coloración con azul de toluidina. Los GAG fueron identificados por la distancia de desplazamiento y sus cantidades determinadas por densitometría. La película de acetato de celulosa fue añadida a una solución de centelleo y se cuantificó cuando se radiomarcó con ¹⁴C.

Se realizaron observaciones similares cuando se administraron a las ratas 60 mg/kg de [¹⁴C]HNF fría.⁶⁹ Las concentraciones máximas en el endotelio aórtico tuvieron lugar dentro de los 15 minutos, cuando la heparina fue determinada químicamente o con la cuantificación de la radiactividad (figura 1). La radiactividad plasmática fue máxima entre la primera y la cuarta horas pero nunca por encima del 1% de la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas determinadas por el método anti-Xa Heptest fueron significativamente más grandes que las de los controles a los 15 minutos, a la hora y a las 4 horas.⁶⁹
Además, se estudió la heparina plasmática y endotelial en las ratas tras la administración de HBPM a través de sonda estomacal. Cuatro horas después de la administración oral de tinzaparina se encontraron muy pequeñas cantidades de heparina en plasma determinadas por el Heptest, TTPA y la actividad anti-Xa.⁷⁰ Las concentraciones endoteliales de tinzaparina fueron dependientes de la dosis y de aproximadamente 10 000 veces las observadas en el plasma (tabla 1). Cuando se administraron 60 mg/kg de tinzaparina a través de la sonda estomacal se constató un aumento significativo de la actividad anti-Xa a los 5 minutos y que se mantuvo por 24 horas.⁷¹ Se observaron cambios menos importantes en el TTPA y en el Heptest, con concentraciones máximas a los 15 y 6 minutos, respectivamente. La tinzaparina se recuperó del endotelio con una concentración máxima a los 30 minutos luego de la administración (figura 1).
En un estudio similar realizado con reviparina se observaron pequeños aumentos dependientes de la dosis en el TTPA, Heptest y en la actividad anti-Xa cuando se administraron dosis entre 0.01 y 7.5 mg/kg.⁷² Además se constató aumento independiente de la dosis en las concentraciones endoteliales de reviparina. La proporción endotelial plasmática estuvo en el orden de las 100 veces cuando las concentraciones plasmáticas de heparina fueron determinadas a través de la actividad anti-Xa (tabla 1).
Actividad antitrombótica de las heparinas orales
La absorción de la heparina, demostrada por su presencia en el endotelio tras la administración oral, se sustenta en el hecho de que las heparinas orales previenen la trombosis en los modelos murinos.³² Se observó disminución dependiente de la dosis con la HNF bovina oral cuando se administraron entre 3.3 y 60 mg/kg a través de la sonda estomacal inmediatamente después de la iniciación del trombo.⁶⁸ La incidencia de trombosis se redujo aproximadamente a la mitad (DE₅₀) a los 7.5 mg/kg (figura 2A). Un efecto antitrombótico similar se observó con la HNF porcina y con la N-acetil heparina. Debido a que esta última no tiene actividad anticoagulante es probable que, en este modelo, la actividad antitrombótica se deba principalmente a la interacción endotelial. La tinzaparina de bajo peso molecular y la reviparina además mostraron efecto antitrombótico dependiente de la dosis cuando se administraron entre 0.025 y 7.5 mg/kg. La DE₅₀ fue mucho más baja que la de la HNF, siendo de 0.1 mg/kg para la tinzaparina y de 0.025 mg/kg para la reviparina, lo que sugiere aumento de la absorción.^70,72,73 Una disminución similar de la incidencia de la trombosis se observó tras la administración de 1 mg/kg de ardeparina. Nuestro laboratorio también constató la efectividad de la heparina oral en un modelo de estasis venosa. Cuando las heparinas son administradas oralmente, una hora antes de la iniciación del trombo, a la DE₅₀, se observó que son efectivas en el modelo de la vena yugular (HNF bovina, 7.5 mg/kg; tinzaparina 0.1 mg/kg)(figura 2A). El tamaño del trombo se redujo significativamente con la HNF pero no con la tinzaparina (0.1 mg/kg), para la cual solamente se demostró una modesta reducción del tamaño de dicho trombo.⁷⁴

Figura 2. Actividad antitrombótica en modelos murinos de trombosis tras la administración oral de heparinas. En el modelo de la vena yugular, la adventicia de esta vena fue expuesta a 10% de formalina en 65% de metanol. Inmediatamente, las ratas fueron tratadas con heparinas no fraccionadas o de bajo peso molecular a través de una sonda gástrica y se estudió la vena para evaluar la presencia de trombos 4 horas después. Se muestran las incidencias porcentuales de los tapones estables más los intervalos de confianza del 95%. En el modelo de estasis, el trombo fue removido luego de 10 minutos tras la inyección de factor tisular en la vena peneana. Las heparinas se administraron en dosis de 7.5 mg/kg para la heparina bovina no fraccionada y de 0.1 mg/kg para la tinzaparina una hora antes de la iniciación del trombo. Los coágulos fueron secados por 24 horas antes de ser pesados. Se muestran los valores de las medias ± SEM , *p < 0.05 para los tratados con heparina versus los controles (ANOVA de 1 vía). En la figura 2B, las heparinas fueron administradas en dosis de 7.5 mg/kg para las heparinas no fraccionadas y de 0.1 mg/kg para la tinzaparina 2, 5 y 25 horas previas a la iniciación del trombo tras la aplicación de un papel de filtro embebido en 30% de cloruro férrico en la adventicia de la arteria carótida expuesta. Un medidor de flujo registró el flujo sanguíneo a lo largo de un período de 60 minutos para determinar el tiempo para la oclusión (TO).* p < 0.05 tratados con heparina versus los controles combinados (ANOVA de 1 vía).

Nuestros estudios más recientes muestran que las heparinas administradas de forma oral son también efectivas en el modelo de trombosis de la arteria carótida en las ratas.⁷⁵ A través de una sonda estomacal se administró HNF bovina (7.5 mg/kg), tinzaparina (0.1 mg/kg) y solución fisiológica a las 2, 5 y 25 horas previas a la iniciación del trombo. El tiempo hasta la oclusión (TO) aumentó significativamente tanto para la HNF como para la tinzaparina cuando se administraron a las 5 y a las 25 horas pero no a las 2 horas previas. No hubo diferencias en el TO entre los grupos tratados con HNF y tinzaparina (figura 2B). Se observó predisposición para reducir el tamaño del trombo con la HNF a las 5 y a las 25 horas previas y, para la tinzaparina, a las 5 horas antes de la iniciación del trombo (ANOVA de 1 vía).⁷⁵ Por lo tanto, las heparinas administradas de forma oral son agentes antitrombóticos efectivos tanto en los modelos arteriales como venosos.
Presencia de la heparina en los tejidos tras la administración oral
Se analizaron tejidos y orina en busca de tinzaparina tras la administración oral de 60 mg/kg de tinzaprina, HNF porcina o HNF porcina radiomarcada con ¹⁴C. La heparina química se recuperó del aparato digestivo de las ratas, así como de pulmón, riñón, bazo y orina. El cálculo de radiactividad se correlacionó en principio con las determinaciones químicas, excepto en el hígado, en donde la radiactividad fue más alta comparada con la de la heparina química. A las 24 horas se observaron pequeñas cantidades radiactivas en la orina acumulada y en todos los tejidos, incluidos hígado, riñón, corazón, pulmón, médula ósea, músculo, entre otros, consistentes con la distribución endotelial de la droga.⁶⁹ Nuestros estudios más recientes con tinzaparina (60 mg/kg) mostraron la presencia de tinzaparina química dentro del endotelio y mayores cantidades de ésta en el estómago versus las del tejido colónico a concentraciones máximas, lo que sugiere la absorción gastrointestinal de las HBPM.⁷¹
Otras pruebas de la absorción de la heparina y polianiones relacionados
Otros investigadores confirmaron nuestras consideraciones de que la heparina oral es sistémicamente efectiva. Vasded y col. demostraron que la HNF administrada espontáneamente en el agua para beber (0.5 mg/kg) a ratas hipertensas disminuyó su presión arterial sistólica a los valores normales.⁷⁶ Se observaron respuestas similares con la utilización de HBPM.⁷⁷ La heparina oral demostró ser efectiva para promover la supervivencia de los injertos de piel y para el tratamiento de la artritis reumatoidea.⁷⁸ En estudios realizados en humanos, Johnson y col. comunicaron que 40 000 unidades de heparina oral disminuyeron los triglicéridos plasmáticos en cinco sujetos con pocos cambios del TTPA.⁷⁹ En un estudio publicado por Engelberg llevado a cabo en 45 sujetos, se observó un pequeño pero significativo aumento del TTPA, 2.3 segundos en promedio, tras la administración de 20 000 unidades de heparina oral. El aumento del TTPA fue máximo a los 5 minutos tras la administración de la droga. Aquellos individuos a los que se le administró heparina oral en dosis de 20 000 unidades dos veces por semana durante 2 a 8 meses, mostraron una ligera prolongación del TTPA en comparación con los valores previos al tratamiento.⁸⁰
También existen indicios de que los compuestos polianiónicos relacionados son efectivos cuando se los administra oralmente. El condroitín sulfato oral, utilizado en el tratamiento de la osteoartritis, tiene efectos antiinflamatorios tanto en animales como en humanos.⁸¹ El sulodéxido oral, una combinación de dermatán sulfato y una heparina de migración rápida, tiene actividad antitrombótica y profibrinolítica.⁸² Es más, un tratamiento de 4 meses de sulodéxido probó ser efectivo para reducir la albuminuria en pacientes diabéticos.⁸³ El sulfato de dextrano oral aumenta la actividad de la LPL en humanos.⁸⁴ Se encontraron bajos niveles de dextrano en la orina, pero no en el plasma, dentro de las 48 horas posadministración.⁸⁵ Hartman y col., utilizando ratas a las que se les administró [³H] sulfato de dextrano 8 000, encontraron pequeñas cantidades plasmáticas de éste bajo una forma degradada.⁸⁶ En nuestros estudios, el sulfato de dextrano se encontró en plasma, orina, linfocitos y en todas las muestras de orina tras la administración oral a individuos HIV positivos.⁸⁷ El polisulfato de pentosano oral demostró ser efectivo para el tratamiento de la cistitis intersticial y la prostatitis.⁸⁸ La administración oral o subcutánea de los GAG oligosacáridos C3 (2.1 kDa) evitó la formación de la proteína tau anormal responsable de la formación de los ovillos neurofibrilares.⁸⁹ Por último, el octasulfato de sucrosa frío o marcado con ¹⁴C se detectó en orina, pulmones, endotelio y plasma ( siempre menos del 10% de la dosis) cuando se lo administró de forma oral.⁹⁰
Conclusiones
Las ventajas clínicas del uso de la heparina oral son obvias. Nuestros estudios y los de otros investigadores ayudan a disipar la creencia de que la heparina no es efectiva tras la administración oral. Estos hallazgos muestran que la heparina no es degradada por los ácidos estomacales. Aunque los niveles plasmáticos son bajos tras la administración oral, las heparinas son captadas con avidez por el endotelio, de manera tal que las concentraciones en éste versus las del plasma son 1 000 a 10 000 veces superiores. Esta proporción importante probablemente se debe al lento movimiento de la heparina de la vasculatura esplácnica a la circulación general. Es más, estos estudios indican que los aumentos de la coagulación o de los niveles plasmáticos de drogas, tras la administración oral de heparina u otros compuestos sulfatados, probablemente reflejen una cantidad mucho más grande asociada con el endotelio. Los estudios realizados como modelos de trombosis en ratas avalan este concepto y demuestran un efecto antitrombótico en los modelos de estasis venosa y carotídeo tras la administración a través de una sonda gástrica.
Los estudios de dosis única sugieren que las HBPM son efectivas en dosis menores que las HNF orales para la prevención de la trombosis. El mecanismo de absorción de estos compuestos sulfatados no está aún elucidado y quizá se relacione con procesos únicos ya que su estructura química sugiere que el transporte a través de las membranas es difícil de sostener.
Todavía predomina el dogma de que la actividad antitrombótica de la heparina se predice de manera más eficaz a través de cambios en el TTPA. Se necesitan otros estudios que determinen adecuadamente la cantidad de heparina que es absorbida por vía oral, que clarifiquen los mecanismos de su acción antitrombótica y los de dicha absorción. Esto quizás ayude a escoger condiciones favorables o a promover modificaciones de la molécula de heparina a fin de aumentar la absorción. Esto podría tener efectos benéficos no sólo en el área clínica cardiovascular sino también en reumatología, donde las drogas polianiónicas sulfatadas son importantes.
La autora no manifiesta conflictos.

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