ORAL ANTITHROMBOTIC THERAPY: VITAMIN K ANTAGONISTS AND RELATED PRODUCTS

Abstract
Warfarin and related compounds have been shown to be efficacious and safe in a wide variety of clinical thrombotic disorders including venous thromboembolism, stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation, prevention of systemic emboli in patients with myocardial infarction or prosthetic heart valves. With these drugs having a narrow therapeutic window with respect to INR, inadequate therapy is associated with an increased thrombotic risk whereas over anticoagulation is associated with bleeding. For these reasons attempts have been made to develop alternatives to warfarin. Low-molecular-weight heparin provides an alternative for the long term treatment of venous thromboembolism but it must given by injection. ximelagatran an oral direct thrombin inhibitor has been shown to be of equal efficacy and safety when compared with long-term warfarin for the treatment of number of different thrombotic disorders. When this drug becomes available it should simplify the use of long-term antithrombotic therapy.

Key words
Vitamin K antagonists, warfarin, thrombosis, bleeding, ximelagatran

Artículo completo
Introducción
Los antagonistas de la vitamina K (AVK), únicos anticoagulantes orales disponibles, son los agentes utilizados más frecuentemente en la profilaxis a largo plazo y el tratamiento de los trastornos trombóticos arteriales y venosos. Su uso se acrecienta a medida que se establecen nuevas y más amplias indicaciones, como la prevención del infarto recurrente de miocardio o el tratamiento del tromboembolismo sistémico en la fibrilación auricular. En Norteamérica, los AVK también se indican frecuentemente para la prevención del tromboembolismo posterior a cirugía ortopédica. Se hará una revisión de la farmacología de los cumarínicos, los AVK utilizados con mayor frecuencia, y los aspectos prácticos vinculados al uso de estas drogas en el manejo de los trastornos trombóticos. Asimismo se verá cuál es el papel futuro del inhibidor directo de la trombina de uso oral, ximelagatran.
Farmacología de la warfarina
El efecto anticoagulante de la warfarina está mediado por la inhibición de la γ-carboxilación dependiente de la vitamina K de los factores de la coagulación II, VII, IX y X.^1-5 Esto resulta en la síntesis de las formas inmunológicamente detectables pero biológicamente inactivas de estas proteínas de la coagulación. La warfarina también inhibe la γ-carboxilación dependiente de la vitamina K de las proteínas C y S⁵ y la proteína Z.⁶ La proteína C circula como una proenzima que se activa en las células endoteliales por el complejo trombina/trombomodulina para formar la proteína C activada. La proteína C activada en presencia de la proteína S inhibe la actividad del factor VIII y del factor V.⁵ Por lo tanto, los antagonistas de la vitamina K como la warfarina generan una paradoja bioquímica al producir un efecto anticoagulante debido a la inhibición de los procoagulantes (factores II, VII, IX, y X) y un efecto potencialmente trombogénico al alterar la síntesis de los inhibidores naturales de la coagulación (proteínas C y S).⁵ Por esta razón el tratamiento con heparina o con heparina de bajo peso molecular y warfarina debe superponerse por 4 o 5 días cuando se inicia el tratamiento en pacientes con enfermedad trombótica.^7-8
El efecto anticoagulante de la warfarina se retrasa hasta que los factores coagulantes normales son eliminados de la circulación y el efecto máximo no se presenta hasta 36 a 72 horas luego de la administración de la droga.^9-11 Durante los primeros días del tratamiento con warfarina, el tiempo de protrombina (TP) refleja principalmente la disminución del factor VII, que tiene una vida media de 5 a 7 horas. Actualmente hay clara evidencia a favor de que este descenso en los valores del factor VII no provee protección antitrombótica.¹² El equilibrio en los niveles de los factores II, IX y X no se alcanza hasta una semana después de la iniciación del tratamiento.^10,12 La relación entre dosis y respuesta a la terapia con warfarina varía ampliamente entre individuos y, por lo tanto, la dosis debe ser monitoreada cuidadosamente para prevenir una sobredosis o una dosis baja.
Varios factores pueden influir en la respuesta anticoagulante a la warfarina en ciertos pacientes; esto incluye pruebas de laboratorio alteradas, falta de cumplimiento de los pacientes, función hepática anormal, pero principalmente reflejan la influencia de los cambios dietéticos o de las drogas que interfieren con el metabolismo de la warfarina. La disponibilidad de la vitamina K puede estar influida por cambios drásticos en la ingesta dietética^13,14 o por fármacos como los antibióticos, que interfieren con la síntesis de la vitamina K en el tracto gastrointestinal.^15,16 Una gran variedad de drogas pueden interactuar con la warfarina.¹⁷ Sin embargo, una apreciación crítica de las publicaciones que informan sobre estas interacciones indica que la evidencia disponible para enfrentar la mayoría de los reclamos es limitada.¹⁸ En una publicación reciente se evaluó en detalle la interacción de drogas y alimentos con la warfarina.⁷ Es importante advertir a los pacientes acerca de la importancia de evitar el consumo de nuevos medicamentos sin consultar previamente a su médico y es prudente monitorear la RIN con más frecuencia cuando se agrega o se retira cualquier droga (incluidos los compuestos naturales o los suplementos dietéticos) del régimen de un paciente tratado con un AVK.
Monitoreo de laboratorio y margen terapéutico
La prueba de laboratorio más utilizada para medir los efectos de la warfarina es la prueba del TP en un solo paso.^7,19 El TP es sensible a la disminución de la actividad de los factores II, VII y X pero no es sensible a la disminución de la actividad del factor IX. Con el fin de promover la estandarización del TP para el monitoreo de la terapia anticoagulante, la Organización Mundial de la Salud (OMS) desarrolló una tromboplastina de referencia internacional de tejido cerebral humano y recomendó que los valores de TP fueran expresados como el Razón Internacional Normalizada (RIN).⁷
La warfarina se administra generalmente en una dosis inicial de 5 mg por día durante los 2 primeros días y la dosis diaria luego es ajustada de acuerdo con la RIN.^20,21 La terapia con heparina o con HBPM se interrumpe al quinto día luego de iniciado el tratamiento con warfarina, siempre y cuando la RIN se mantenga dentro del intervalo terapéutico (2.0 a 3.0) por al menos 2 días consecutivos.⁷ Se requieren determinaciones frecuentes de RIN al inicio para establecer el margen terapéutico de anticoagulación.
Una vez que se encuentran estables el efecto anticoagulante y los requerimientos de dosis de warfarina para el paciente, la RIN deberá ser monitoreada cada 1 a 3 semanas durante el curso de la terapia con warfarina.¹⁷ Sin embargo, si hay factores que pueden producir una respuesta impredecible a la warfarina (por ej.: tratamiento medicamentoso concomitante),⁷ la RIN deberá monitorearse más frecuentemente para minimizar los riesgos de complicaciones debido a un escaso control anticoagulante.²²
El uso a largo plazo de los AVK demostró ser eficaz y seguro en la prevención del tromboembolismo venoso recurrente en pacientes que presentaron tanto trombosis venosa profunda (TVP) como embolias periféricas (EP), en la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes con fibrilación auricular, prevención de eventos trombóticos en pacientes con válvulas cardíacas protésicas, prevención de embolia sistémica en pacientes con infarto agudo de miocardio o enfermedad cardíaca valvular y prevención del tromboembolismo venoso luego del reemplazo total de cadera (dentro de los 30 días). Para todas estas condiciones el valor de referencia es de 2.5, con un intervalo de 2-3.⁷
Se hicieron algunos intentos para mejorar la seguridad de la terapia con warfarina al utilizar un valor de referencia RIN inferior. A pesar de que el tratamiento a largo plazo en pacientes con tromboembolismo venoso tratados con warfarina con una RIN entre 1.5 y 2.0 demostró ser más efectivo que el tratamiento con placebo,²³ en un estudio similar comparativo entre el valor de referencia RIN de 1.5 a 2.0 contra la RIN estándar de 2.0 y 3.0 se demostró una tasa de recurrencia inferior al compararlo con el tratamiento estándar, sin riesgos agregados de hemorragias.²⁴ Otros ensayos que utilizaron warfarina en dosis menores, como por ejemplo en la prevención de la trombosis por catéter venoso central, demostraron que el tratamiento era ineficaz.^25-27 En algunos casos, el valor de referencia RIN es mayor que 3.0. Por ejemplo, sobre la base de publicaciones retrospectivas, pacientes con válvulas cardíacas mecánicas fueron tratados con un valor de referencia RIN entre 2.5 y 3.5.²⁸ En pacientes con válvulas cardíacas bioprotésicas o en pacientes de bajo riesgo con válvulas mecánicas bivalvas en posición aórtica, el valor de referencia RIN es aún de 2.0 a 3.0.²⁸ Aunque los estudios retrospectivos sugirieron que los pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos y trombosis recurrente requerían RIN mayor a 3.0,^29-31 un estudio aleatorizado que comparó una RIN de 2.0 a 3.0 con uno de 3.1 a 4.0, demostró que la incidencia de trombosis recurrente y hemorragias graves fue comparable en los 2 grupos.³²
Efectos adversos de los AVK
Hemorragias y tratamiento con AVK
El principal efecto adverso del tratamiento con AVK es la hemorragia. El sangrado que se produce durante un tratamiento oral bien controlado con AVK usualmente se debe a cirugía, otras formas de trauma o lesiones locales como úlcera péptica o carcinoma.^33,34 El sangrado espontáneo puede producirse si la warfarina se indica en dosis excesiva, lo cual produce una marcada prolongación de la RIN. Esta hemorragia puede ser grave e incluso presentar riesgo para la vida.^35-39 El riesgo de sangrado puede reducirse en forma notoria si se adecua cuidadosamente la dosis de warfarina para mantener un margen terapéutico RIN (usualmente 2.0-3.0).⁷ El manejo de estos pacientes en clínicas de anticoagulación y el uso de pruebas para determinar el punto de corte de RIN demostró mayor efectividad que el manejo de rutina para mantener los pacientes en el intervalo terapéutico deseado.¹⁷
Se hicieron numerosos intentos para estimar los factores de riesgo de hemorragia en pacientes tratados con anticoagulantes orales, uno de los cuales fue la edad mayor a 65 años.^40-42 En una gran base de datos administrativa, White y col. analizaron los factores de riesgo de rehospitalización por sangrados entre pacientes inicialmente internados por tromboembolismo venoso.⁴¹ La tasa de sangrado fue mayor durante el primer mes de tratamiento, luego disminuyó a valores estables durante los siguientes dos meses. Como en publicaciones previas, entre los factores de riesgo de sangrado grave que requirieron intervención se incluyen 65 años o más, sexo femenino, antecedente de hemorragias gastrointestinales, alcoholismo, insuficiencia renal crónica y cáncer.⁴¹
Manejo de la anticoagulación excesiva
El enfoque del paciente con RIN elevada depende del grado de aumento de la RIN y de las circunstancias clínicas.¹⁷ Las opciones disponibles para el médico incluyen la interrupción temprana del tratamiento con AVK, la administración de vitamina K o de productos derivados de la sangre como plasma congelado o concentrados de protrombina para reemplazar los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. Si el aumento es leve y el paciente no sangra, no es necesario ningún tratamiento específico más que la reducción en la dosis de warfarina.³⁸ Se espera que la RIN disminuya dentro de las 24 horas siguientes con este plan. En aquellos pacientes que no estén sangrando y presenten aumento importante de la RIN puede considerarse el tratamiento con pequeñas dosis de vitamina K₁ (por ej.: 1 mg), administradas tanto por vía oral como subcutánea.^43-45 En pacientes con un aumento muy importante de la RIN, principalmente en aquellos con sangrado activo o con riesgo de hemorragia, los trastornos en la coagulación deben ser corregidos. Si se planea continuar con el tratamiento con warfarina entonces deben administrarse dosis pequeñas repetidas de vitamina K para que no haya problema con la resistencia a la warfarina.^43,45
Cuando se presenta una hemorragia en un paciente con AVK es importante considerar el sitio de sangrado. Frecuentemente se observan las hemorragias del tracto gastrointestinal en pacientes con AVK y es una asociación habitual el uso concomitante de otras medicaciones.⁴⁶ Una vez que la hemorragia está controlada es importante llevar adelante las investigaciones necesarias para identificar las lesiones sangrantes en el tracto gastrointestinal o genitourinario, las cuales con frecuencia no se sospechan.^17,46
Efectos adversos no hemorrágicos
La necrosis inducida por cumarínicos es una complicación poco frecuente pero seria que requiere la inmediata suspensión del tratamiento.^47-49 Usualmente aparece entre 3 y 10 días luego del inicio del tratamiento, es más frecuente en mujeres y generalmente involucra áreas de tejidos subcutáneos abundantes, como abdomen, nalgas, muslos y mamas. No está bien determinado el mecanismo de la necrosis de piel inducida por cumarínicos, la cual se asocia con trombosis de pequeños vasos pero parece asociarse, al menos en algunos pacientes, a la disminución de los valores de proteína C.⁴⁹ Los pacientes con deficiencias congénitas de proteína C o de proteínas en general, pueden estar particularmente predispuestos a desarrollar necrosis de piel inducida por cumarínicos. El uso combinado del tratamiento de AVK con heparina por 10 a 14 días fue exitoso en la anticoagulación de pacientes con deficiencias congénitas graves de la proteína C.⁵⁰
Manejo de pacientes en tratamiento anticoagulante oral a largo plazo que requieren intervención quirúrgica
Los médicos frecuentemente se enfrentan al problema del manejo de la terapia con AVK en pacientes que requieren la interrupción transitoria del tratamiento debido a cirugía u otros procedimientos invasivos. Al haber pocos datos provenientes de ensayos clínicos aleatorizados, sólo pueden hacerse recomendaciones basadas en estudios de cohortes, revisiones retrospectivas y opiniones con expertos. Las condiciones más frecuentes que requieren tratamiento anticoagulante prolongado son la fibrilación auricular, reemplazo mecánico o protésico de válvula cardíaca y tromboembolismo venoso.⁵¹ Para todos estos pacientes el riesgo de trombosis por suspensión de la terapia con warfarina y el riesgo de hemorragia con el tratamiento anticoagulante alternativo deben ser sopesados. Las opciones posibles incluyen:⁵²
- interrumpir la warfarina por 3 a 5 días antes de la cirugía y recomenzar luego de la operación,
- disminuir la dosis de warfarina para mantener la RIN en rango subterapéutico durante el procedimiento,
- interrumpir la warfarina y tratar al paciente con heparina o HBPM hasta que se alcance una RIN terapéutica posquirúrgica.
Alternativas al tratamiento a largo plazo con warfarina
Tratamiento prolongado del tromboembolismo venoso con HBPM
La HBPM se comparó con la terapia con warfarina en el tratamiento prolongado del tromboembolismo venoso sintomático.⁵³ Estos estudios no fueron comparables en términos de dosis y duración de la HBPM. Al investigar los datos publicados se determinó que no había evidencia concluyente sobre la efectividad del tratamiento con HBPM en comparación con el tratamiento con warfarina en la prevención del tromboembolismo venoso sintomático recurrente luego de un episodio inicial de trombosis venosa profunda.⁵³ Hubo menos hemorragias con la HBPM a pesar de que las dosis utilizadas eran relativamente bajas.⁵³ Más recientemente, el uso de HBPM en dosis terapéuticas por 3 a 6 meses demostró disminución del índice de tromboembolismo recurrente en pacientes con cáncer, y en un estudio se publicaron tasas de sangrado menores.^54-56 De esta forma, el uso prolongado de HBPM de efecto prolongado es una alternativa al uso de la warfarina, particularmente en pacientes con cáncer y tromboembolismo venoso.
Ximelagatran, inhibidor oral directo de la trombina
El melagatran es un inhibidor directo de la trombina, sintético, específico de moléculas pequeñas.^57-62 Debe ser administrado en forma inyectable para lograr su efecto antitrombótico. El ximelagatran es un compuesto oral que se absorbe rápidamente y convierte a su forma activa, el melagatran, con una biodisponibilidad de aproximadamente 20%. Luego de la ingestión de ximelagatran, los niveles de melagatran logran su máximo plasmático aproximadamente a las 2 a 3 horas, con una vida media de 4 a 5 horas en la mayoría de los pacientes.^57-58 El melagatran presenta una farmacocinética predecible y propiedades farmacodinámicas con poca afinidad de unión a las proteínas plasmáticas, interacción desconocida con los alimentos y su perfil farmacocinético no se ve afectado por el peso corporal, edad, sexo u origen étnico.^57-59 El metabolismo a las drogas es independiente del sistema enzimático hepático de la P450 y no tiene interacción con drogas metabolizadas a través de esa vía.⁶¹ Como la excreción es principalmente renal, la disminución de la dosis o un mayor intervalo de dosis puede ser requerido en pacientes con insuficiencia renal grave.⁶² El ximelagatran tiene una ventana terapéutica relativamente amplia y el perfil farmacocinético predecible de esta droga permite la administración en dosis fijas sin monitoreo de la coagulación o ajustes de dosis.
En estudios preclínicos, el melagatran demostró ser un inhibidor de la formación del trombo, tanto en modelos venosos como arteriales, así como inhibió la unión de la trombina al coágulo.^63-66 En ensayos clínicos de fases II y III, el ximelagatran con melagatran subcutáneo o sin él, demostró ser eficaz y seguro en la prevención del tromboembolismo venoso luego de reemplazo total de cadera o de cirugía de reemplazo de rodilla.^67-69
El ximelagatran dos veces al día fue comparable con la HBPM y la warfarina, ambos administrados por 6 meses para el tromboembolismo venoso recurrente con hemorragias graves en pacientes con TVP con EP o sin EP.^70-71 Además, luego de un tratamiento adecuado de un episodio inicial de tromboembolismo venoso, el ximelagatran comparado con placebo durante 18 meses demostró un descenso significativo en la incidencia de tromboembolismo venoso recurrente, sin aumento significativo del sangrado.⁷² En pacientes con fibrilación auricular de causa no valvular, el tratamiento con ximelagatran se comparó con el tratamiento estándar con warfarina con una duración media de 17.4 meses. La incidencia de ACV o embolia sistémica, mortalidad y hemorragias graves se comparó en los 2 grupos.^72,73 En los pacientes con síndromes coronarios agudos, con infarto miocárdico con elevación del segmento ST o sin ella, se comparó el ximelagatran más aspirina contra aspirina sola.⁷⁴ El objetivo de valoración compuesto de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no mortal e isquemia recurrente grave fue comparable, así como lo fue la incidencia de sangrados graves en los dos grupos.
En todos los estudios que utilizan ximelagatran en forma prolongada, un pequeño porcentaje de pacientes (6% a 13%) presentaron elevación de la alanina aminotransferasa (ALT) mayor a 3 veces el límite superior normal.^71-73 Estas elevaciones se detectan generalmente luego de 2 a 6 meses de tratamiento y la mayoría retornan a la normalidad dentro de los 60 a 90 días, en muchos casos cuando la droga ya ha sido reinstaurada. El significado de la elevación de la ALT es incierto, pero parece ser benigno. El ximelagatran fue aprobado en Francia para la prevención del tromboembolismo venoso luego de la cirugía ortopédica. Se espera que esta droga sea aprobada para su uso en Norteamérica alrededor del próximo año.
Conclusiones
La warfarina y los compuestos derivados demostraron ser eficaces y seguros en una amplia variedad de trastornos trombóticos clínicos como el tromboembolismo venoso, la prevención del ACV en la fibrilación auricular de causa no valvular, la prevención de embolias sistémicas en pacientes con infarto de miocardio o válvulas cardíacas protésicas. Al presentar estas drogas una ventana terapéutica estrecha con respecto a la RIN, la baja dosificación se asocia con aumento del riesgo trombótico, mientras que la anticoagulación excesiva se asocia con hemorragias. Por esta razón se hicieron intentos para elaborar tratamientos alternativos a la warfarina. La HBPM ofrece una alternativa para el tratamiento a largo plazo del tromboembolismo venoso, pero debe administrarse en forma inyectable. El ximelagatran, un inhibidor oral directo de la trombina, demostró tener igual eficacia y seguridad comparado con la warfarina a largo plazo para el tratamiento de diversos trastornos trombóticos. Cuando esta droga esté disponible simplificará el uso de la terapia antitrombótica prolongada.
Sinopsis de la terapia de la trombosis con warfarina
Se revisó el uso de la warfarina (el antagonista de la vitamina K de uso más frecuente en Norteamérica). A pesar de que la warfarina y otros antagonistas de la vitamina K se utilizan clínicamente desde hace más de 50 años y demostraron ser eficaces y seguros en una amplia variedad de condiciones clínicas, su uso todavía es problemático. Esto se debe principalmente al hecho de que presentan una ventana terapéutica estrecha con respecto a la RIN y requieren un cuidadoso monitoreo para cada paciente; un tratamiento escaso termina en aumento de las complicaciones trombóticas, mientras que un exceso de la anticoagulación se asocia con aumento en el riesgo de complicaciones hemorrágicas. El uso de nomogramas para warfarina, la instalación de clínicas de anticoagulación y el uso de las pruebas de punto de corte mejoraron la seguridad en el tratamiento, pero cierto número de cuestiones vinculadas al uso de la warfarina continúan siendo problemáticas. Algunos de estos puntos se detallan en la siguiente lista:
- Continúan notificándose ciertas situaciones como la sobredosificación de drogas y el uso de algunos compuestos naturales que interfieren con el tratamiento con warfarina.
- La mutación en la codificación genética para una de las enzimas CVP2C9 interfiere de manera notable con el metabolismo de la warfarina y altera el control de las warfarinas.
- La importancia de la ingesta dietética de vitamina K puede interferir en forma marcada con el tratamiento con warfarina.
- Aún existen controversias en cuanto a la dosis inicial de warfarina (5 mg contra 10 mg) y la dosis de vitamina K requerida para revertir el efecto de la warfarina en pacientes que sangran.
- El sangrado durante el tratamiento con warfarina es particularmente problemático en los pacientes añosos, con cáncer y con otras condiciones predisponentes.
- El tratamiento con warfarina está contraindicado en Norteamérica en mujeres embarazadas.
- El manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes orales no fue nunca sometido a un ensayo clínico aleatorizado apropiado, pero el uso de HBPM en lugar de heparina endovenosa simplificó el procedimiento.
- El valor de referencia RIN de 2.5 (intervalo de 2.0 a 3.0) está indicado en la gran mayoría de las situaciones clínicas; una excepción es el tratamiento de pacientes con válvulas cardíacas mecánicas.
- La HBPM a largo plazo es una alternativa al tratamiento con warfarina para la prevención del tromboembolismo venoso recurrente.
- El ximelagatran cuando sa toma en forma oral se convierte en melagatran, un inhibidor directo y específico de la trombina que demostró ser eficaz y seguro en la prevención del tromboembolismo venoso luego de la cirugía ortopédica, para la prevención del ACV en pacientes con fibrilación auricular, la prevención del tromboembolismo venoso recurrente en pacientes que presentan TVP y para la prevención de eventos trombóticos en pacientes con síndromes coronarios agudos.
Los autores no manifiestan conflictos.

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