LOSARTAN REDUCES THE BURDEN OF END-STAGE RENAL DISEASE: PUBLIC HEALTH IMPLICATIONS FROM THE RENAAL STUDY FOR LATIN AMERICA

Abstract
Nephropathy associated with type 2 diabetes is one of the most common causes of end-stage renal disease (ESRD) in Latin America. The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) Study, a randomized, double-blind, multinational clinical trial, evaluated the renal protective effects of losartan 50-100 mg (Cozaar®) versus placebo on a background of conventional antihypertensive therapy (excluding angiotensin-I–converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor antagonists) for 1 513 patients with type 2 diabetes and nephropathy. Losartan reduced the incidence of doubling of serum creatinine by 25% (p = 0.006) and the onset of ESRD, defined as chronic dialysis or transplantation, by 29% (p = 0.002). Our objective in this study was to examine the effect of losartan on the burden associated with ESRD over 3.5 years in Latin America by extrapolating results of RENAAL, adjusted for baseline proteinuria, to our estimates of 440 000 patients with diagnosed type 2 diabetes and proteinuria in nine Latin American countries. We project that addition of losartan to the treatment regimen of these patients may yield a reduction of 36 238 cases of ESRD (95% CI, 17 027 to 55 447) and 56 218 fewer person-years with ESRD (95% CI, 29 784 to 82 534) over 3.5 years. We conclude that treatment with losartan can reduce the burden of ESRD in Latin America.

Key words
End-stage renal disease, Latin America, losartan, proteinuria, type 2 diabetes

Artículo completo
Introducción
La incidencia de la diabetes mellitus se está incrementando drásticamente a nivel mundial y se calcula que su prevalencia en Latinoamérica aumentará al 38% en la primera década de este siglo, más que el aumento esperado para la población general (14%) en el mismo lapso de tiempo.^1,2
Los factores que coadyuvan al aumento de la prevalencia de la diabetes incluyen el envejecimiento de la población y el desarrollo urbanístico, que conllevan cambios en los hábitos dietarios, un estilo de vida sedentario e incremento en las tasas de obesidad.^2,3
Con este aumento de la prevalencia se espera un incremento concomitante de las complicaciones asociadas a la diabetes. La nefropatía es la más seria y costosa de las complicaciones de la diabetes mellitus y la nefropatía diabética es la causa más frecuente de enfermedad renal terminal (ERT) en Latinoamérica.^4,5
El aumento potencial de los casos de ERT ocasionará un aumento significativo del gasto, tanto para los individuos como para los sistemas de salud de la región.
Las guías terapéuticas de la American Diabetes Association⁶ recomiendan la utilización de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los antagonistas del receptor de la angiotensina II para todos los pacientes con diabetes y microalbuminuria o con estadios avanzados de nefropatía para disminuir la tasa de progresión de la enfermedad renal. El estudio Reduction of Endpoints in NIDMM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) fue un ensayo controlado, multinacional y aleatorizado diseñado para evaluar los efectos renoprotectores del losartán en los pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía. El diseño y los resultados de este ensayo fueron comunicados con anterioridad.^7,8 En resumen, 1 513 pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía (definida como proteinuria [relación albúmina/creatinina ≥ 300 mg/g] y una concentración de creatinina sérica entre 115 y 265 μmol/l) fueron asignados aleatoriamente para recibir losartán 50-100 mg (Cozaar®, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, NJ, EE.UU.) o placebo una vez por día, junto con terapia antihipertensiva estándar en caso de necesidad (con exclusión de los IECA y los antagonistas del receptor para la angiotensina II); el 97% de los pacientes que ingresaron al estudio estaban recibiendo medición antihipertensiva o se les indicó que padecían hipertensión al momento de iniciar el ensayo. Luego de 3.5 años, el tratamiento con losartán redujo el riesgo de duplicar la creatinina sérica alrededor del 25% (p = 0.006) y de la ERT, definida como la necesidad de diálisis crónica o trasplante renal, en 29% (p = 0.002), aunque no se observaron efectos sobre la tasa de mortalidad.⁸
Cuando los resultados del estudio RENAAL son extrapolados a los cálculos de prevalencia que se realizaron para la diabetes tipo 2 en la Unión Europea, es factible que el agregado del losartán al tratamiento promueva una disminución potencial de 44 100 casos de ERT y 64 400 personas/año menos con dicha enfermedad.⁹ Nuestro objetivo fue evaluar el efecto potencial del losartán (Cozaar®) sobre el impacto económico asociado con la ERT a lo largo de 3.5 años en Latinoamérica.
Métodos
Cálculo de la cantidad de pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria
Obtuvimos el número estimado de pacientes con diabetes tipo 2 en nueve países de Latinoamérica del Diabetes Atlas 2000 of the International Diabetes Federation (tabla 1).¹⁰ Estos países son: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Costa Rica, Ecuador, México, Perú y Venezuela. Las prevalencias estimadas de diabetes tipo 1 (grupos de todas las edades) y las de los tipos 1 y 2 (grupo de 20 a 79 años de edad) fueron de 0.13% y 3.7%, respectivamente.¹⁰ De este modo, utilizamos un factor de 0.97 (3.59/3.7) para calcular el número de pacientes con diabetes tipo 2. Luego se lo multiplicó por 64% para obtener el número de pacientes diagnosticado con diabetes.¹¹ Para calcular posteriormente el número de pacientes con proteinuria (relación albúmina/creatinina ≥ 300 mg/g) se multiplicó este valor por 6.45%, que es el porcentaje de pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria extraído del análisis de los datos del Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) llevado a cabo en los Estados Unidos¹² (tabla 1). Por último, asumimos que estos pacientes presentarían eventos similares a los del estudio RENAAL.



Incidencia acumulada de ERT y de los días por ERT, ajustada por la proteinuria basal, en el estudio RENAAL
Calculamos la incidencia acumulada de la ERT de las bases de datos del estudio RENAAL, utilizando el método de riesgos competitivos para dar cuenta de la posibilidad de que un paciente pueda morir sin haber tenido ERT.¹³ Para ajustar por el seguimiento incompleto de un paciente y las diferencias en las características iniciales en los grupos tratados, basamos nuestros cálculos sobre los modelos de Cox ajustados por la proteinuria basal como covariable continua. La proteinuria basal fue utilizada como variable continua, más que categórica, debido a las diferencias en la distribución que la proteinuria basal presenta dentro de las categorías. El comienzo de la ERT se definió como el inicio de la diálisis crónica o el trasplante renal. La incidencia acumulada de la ERT como incrementos a la mitad del año se muestra en la tabla 2.



Calculamos el número de días con ERT sustrayendo el área bajo la curva de supervivencia al tiempo necesario para desarrollar ERT mínima o la muerte por todas las causas del área bajo la curva de supervivencia para la mortalidad por todas las causas. Ambas curvas fueron tomadas de los modelos de los riesgos proporcionales de Cox ajustados por la proteinuria basal y el grupo de tratamiento. Los resultados se ilustran en la figura 1.

Figura 1. Promedio acumulado del número de días con enfermedad renal terminal (ERT) por paciente, por grupo de tratamiento y duración del seguimiento en el estudio RENAAL.⁸ Los resultados ilustrados están ajustados por la proteinuria basal (véase Métodos). Los pacientes del estudio RENAAL recibieron losartán 50-100 mg (Cozaar®) o placebo una vez al día junto con terapia antihipertensiva estándar según necesidad (con exclusión de inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor para la angiotensina II).

Extrapolación de los resultados del estudio RENAAL a Latinoamérica
En el estudio RENAAL el análisis principal se realizó luego del transcurso de un período de 3.5 años en el que se administró losartán (Cozaar®). Por lo tanto, los cálculos para este análisis fueron realizados tomando en cuenta este lapso.
Se estimó la reducción potencial del número de nuevos casos de ERT en Latinoamérica si los pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria recibían tratamiento con losartán durante 3.5 años, de la siguiente manera: multiplicamos la reducción porcentual absoluta del riesgo de ERT, ajustada por la proteinuria basal, por el número estimado de pacientes expuestos al riesgo (aquellos con diabetes tipo 2 y proteinuria) del estudio RENAAL (8.3%; tabla 2).
Para establecer la posibilidad de que un paciente muriese sin ERT se calculó la reducción porcentual absoluta del riesgo de ERT utilizando el método de riesgos competitivos de la incidencia acumulada.¹³ Los días de ERT evitados por paciente se calcularon sobre la base de la diferencia entre el promedio de los días con ERT de los pacientes medicados con losartán y el de aquellos medicados con placebo. El número de personas/año libres de ERT tratadas con losartán se calculó multiplicando el número de pacientes expuestos al riesgo por los días de ERT evitados por paciente; este número fue luego dividido por el número de días en un año.
Resultados
Resumen de los resultados del RENAAL a los 3.5 años
La incidencia acumulada de ERT para ambos grupos de tratamiento, junto con las comparaciones estadísticas y el ajuste por la proteinuria basal, se ilustran en la tabla 2 y abarcan la duración del seguimiento del estudio RENAAL. A los 3.5 años, la reducción porcentual absoluta del riesgo de los pacientes que evolucionaron a ERT tratados con losartán fue de 8.3%; en el grupo tratado con losartán, 17.1% de los pacientes evolucionaron a ERT, mientras que en el grupo placebo, medicado con antihipertensivos convencionales, esta progresión fue de 25.4% (tabla 2). La media de los días en que los pacientes medicados con losartán presentaron ERT fue de 48.0, en comparación con 95.0 de los tratados con placebo (figura 1). Por lo tanto, la reducción del número de días con ERT por paciente expuesto al riesgo, tratado con losartán fue de 47 días a lo largo de 3.5 años (IC95%, 24.9-69.0; p < 0.001) y se incrementó a 63.6 días en 4 años (IC95%, 33.8-93.5; p < 0.001).
Extrapolación de los resultados del estudio RENAAL a Latinoamérica
Los pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 2 y proteinuria fueron casi medio millón de personas en los nueve países estudiados (tabla 1). Si extrapolamos los resultados del estudio RENAAL a los pacientes expuestos al riesgo de padecer ERT, calculamos que podría haber una disminución de 36 238 casos de ERT (IC95%, 17 027-55 447) en dichos países si estos pacientes reciben tratamiento con losartán a lo largo de 3.5 años. En 4 años, la reducción de estos casos podría incrementarse a 40 165. La figura 2 ilustra el número acumulado de casos con ERT en Latinoamérica, dentro del periodo del ensayo, proyectado a los cuatro años.
Para los pacientes expuestos al riesgo de desarrollar ERT, calculamos que 56 218 personas/año con ERT podrían no padecer dicha condición a los 3.5 años (IC95%, 29 784-82 534), así como 76 075 personas/año a los 4 años de terapia con losartán. Los cálculos de los casos potenciales y las personas/año que podrían evitarse se resumen, según el país, en la tabla 3.

Figura 2. Número acumulado de casos con ERT en Latinoamérica, proyecciones basadas en los resultados del estudio RENAAL.⁸

Discusión
Al extrapolar los resultados del estudio RENAAL a los datos de Latinoamérica estimamos que existe la posibilidad de prevenir 36 000 casos de ERT a lo largo de 3.5 años de terapia con losartán (Cozaar®) en los pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria en esos 9 países de la región. También, más de 56 000 personas/año con ERT podrían ser prevenidas en el mismo lapso. Estos hallazgos conllevan importantes consecuencias sanitarias para Latinoamérica, en donde se proyecta que la prevalencia de la diabetes aumente aun más que el incremento esperado para la población (14%) hasta el 2010.^1,2
El tratamiento de la ERT es muy costoso y requiere procedimientos especiales tales como la diálisis y el trasplante renal. En Latinoamérica la diálisis es la modalidad terapéutica más frecuente para la ERT.⁴ Las tasas por terapia de reemplazo renal en dicha región, incluidas la diálisis y el trasplante renal, han sido durante 1993 más bajas que en los Estados Unidos, Europa y Japón, aunque no se considera que representen las tasas de ERT existentes en la actualidad,⁴ lo cual sugiere la existencia de una brecha entre los recursos disponibles y las necesidades terapéuticas. De hecho, datos tomados del Registro Latinoamericano de Diálisis y Transplante Renal durante el período 1991-1995 indican que los recursos disponibles para la terapia de reemplazo renal no cubren la incidencia de la ERT.⁵ Por lo tanto, dicha proyección muestra que el aumento de la prevalencia de la nefropatía diabética en la región es incierta, y los resultados del RENAAL son consistentes con el objetivo de disminuir las tasas de nuevos casos de ERT.
No hemos extrapolado nuestros resultados a fin de calcular los beneficios económicos que se obtienen al reducir las tasas de los nuevos casos de ERT en Latinoamérica debido a las diferencias socioeconómicas, sanitarias y contables de los nueve países estudiados. Es más, en la región no todos los pacientes que requieren trasplante renal o diálisis pueden acceder a estos procedimientos. Sin embargo, es apropiado asumir que la reducción de la progresión de la nefropatía diabética en la ERT permitiría reducir gastos a los sistemas de salud con relación a la utilización de la terapia de reemplazo renal en Latinoamérica. En la Unión Europea se calculó que el tratamiento con losartán, al disminuir el número de días con ERT, permite a los sistemas de salud una reducción de los gastos de 2 600 millones de euros a lo largo de 3.5 años.⁹
Se publicaron diversos cálculos de los costos de la diabetes en la región. Los costos médicos directos en Latinoamérica y el Caribe se estimaron en 10 700 millones de dólares en 2000.¹⁴ Los costos indirectos de la enfermedad arrojan valores mucho más altos, alrededor del 82% de los costos totales, debido a que muchos pacientes no pueden acceder a la atención continua. En promedio, el costo médico por persona es tres veces mayor para los sujetos con diabetes que el gasto médico promedio por individuo.¹⁴ Además, las internaciones en Latinoamérica son más prolongadas para los pacientes con diabetes que para aquellos que no la padecen,² lo que contribuye al impacto sobre el gasto de la enfermedad.
Barceló y col.¹⁴ calcularon que 800 000 personas con diabetes presentaron nefropatía en la región en el año 2000. Estos autores mostraron que los costos más elevados de todas las complicaciones diabéticas fueron los originados por la nefropatía diabética (1 800 millones de dólares anuales). Además, las tasas de mortalidad de los pacientes que recibieron diálisis fueron más elevadas entre los diabéticos que entre los no diabéticos entre 1993 y 1995.^4,5
Hemos planteado muchos supuestos al extrapolar los resultados del estudio RENAAL a estos 9 países de Latinoamérica. Por lo tanto, la inexactitud de estas suposiciones afectará nuestros cálculos. En primer lugar, estamos extrapolando resultados de una población de pacientes de un ensayo clínico controlado y aleatorizado al cálculo de una población expuesta a un riesgo. Asumimos que los pacientes expuestos padecerían eventos similares a los del estudio RENAAL y que, por lo tanto, la tasa de ERT en Latinoamérica y el beneficio de la terapia con losartán serían similares en este ensayo. Sin embargo, estas presunciones no son del todo desmedidas, dado que el 18% de los pacientes que ingresaron al estudio RENAAL pertenecían a siete de los nueve países incluidos en este análisis (excepto Colombia y Ecuador). No obstante, el ensayo no tuvo el suficiente poder estadístico para establecer si, en efecto, esto es así. El IC95% alrededor de las reducciones proyectadas para la ERT y las personas/año con ERT aportaron una noción de la variabilidad obtenida en el ensayo para factores tales como la región geográfica.
El número de pacientes con diabetes tipo 2 fue tomado del Diabetes Atlas publicado por la International Diabetes Federation.¹⁰ Dichos valores son del año 2000 y por lo tanto, quizá sean inferiores a los de la prevalencia actual. Hemos utilizado un valor de 97% para deducir el porcentaje de pacientes con diabetes que tienen el tipo 2, valores similares a los publicados por Barceló y col.,¹⁴ quienes utilizaron un valor de 97.5% basados en las proyecciones de Amos y col.¹⁵ para el año 2000.
Para calcular el porcentaje de pacientes a quienes se les había diagnosticado diabetes, utilizamos un valor de 64%, estimación en promedio un tanto elevada para Latinoamérica. En la VII Región de Chile, Baechler y col.¹⁶ encontraron que el 45% de los pacientes con diabetes no estaba al tanto de su condición, de tal modo que la tasa de diagnóstico fue del 55%. En las áreas rurales de Latinoamérica, casi el total de los individuos con diabetes no está enterado de su enfermedad.²
Para el cálculo de la prevalencia de la proteinuria entre los pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 2, utilizamos un valor de 6.45% tomado de la base de datos NHANES III de los Estados Unidos.¹² No tenemos los medios para confirmar o refutar estas cifras para Latinoamérica. Los países incluidos en nuestro análisis se caracterizan por poseer un nivel variable en su composición étnica, grado de urbanización y expectativa de vida,^2,4 factores que pueden afectar la prevalencia de la diabetes, la incidencia de nefropatía diabética y, por lo tanto, nuestras proyecciones.
El impacto sobre el gasto que los sistemas de salud han puesto sobre la nefropatía diabética probablemente se incremente junto con el aumento de la prevalencia de la diabetes en la población general.
Concluimos que el tratamiento con losartán (Cozaar®) tiene la capacidad potencial de disminuir el impacto de la ERT en Latinoamérica.
Los doctores William C. Gerth, Thomas A. Burke y George W. Carides son empleados de Merck & Co. Inc., comercializadora de losartán (Cozaar®).

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