INSIGHTS INTO CLINICAL EXPRESSION AND THERAPY OF FAMILIAL AMYLOID POLYNEUROPATHY

Abstract
Familial amyloid polyneuropathy (FAP) is a dominant autosomal inherited amyloidosis secondary to the systemic deposition of amyloid fibrils mainly comprised by amyloidogenic transthyretin (ATTR) variants (1,2). The disease is characterized by an ascending sensorimotor polyneuropathy and progressive disautonomia and is usually fatal 10 to 15 years after its onset. The most common ATTR variant found in Portugal, Sweden, Brazil and Argentina is ATTR Val30Met. Clinical heterogeneity has been reported in patients from different geographical regions carrying this mutation, particularly in respect to disease onset and penetrance. Orthotopic liver transplantation (OLT) is recognized as the only treatment modality available for FAP and should be indicated as early as possible after the onset of FAP symptoms. Several factors have been associated with adverse outcomes after OLT, including longer disease duration, poor nutritional status and the presence of urinary incontinence prior to OLT. Survival after OLT has been reported to be around 75% to 88% at one year and 60% at five years. Most of the patients that survived OLT exhibited stabilization or improvement of FAP symptoms.

Key words
Familial amyloid polyneuropathy, liver transplantation, transthyretin, mutations, Val30Met

Artículo completo
A polineuropatia amiloidótica familiar (PAF) é uma amilodoise hereditária, de caráter autossômico dominante, secundária à deposição sistêmica de fibrilas amilóides, compostas principalmente por monômeros de transtirretina amiloidogênica (ATTR).^1-4 Mais de 70 mutações diferentes já foram descritas no gene da transtirretina, localizado no cromossoma 18, a maioria associada à diferentes formas de amiloidose hereditária.^2,4 A transtirretina (TTR) é uma pré-albumina de estrutura tetramérica composta por quatro monômeros idênticos de 127 aminoácidos, que apresenta uma conformação tridimensional tipo folha β, propensa a se dissociar em monômeros pré-amiloidogênicos. A amiloidose senil observada em câmaras cardíacas, em cerca de 20% a 30% dos indivíduos com mais de 80 anos, é associada a TTR normal. Acredita-se que a presença de mutações nessa proteína aumente sua propensão para dissociar-se em monômeros precursores de substância amilóide. A principal função da TTR é o transporte de tiroxina e de retinol. Mais de noventa por cento da TTR circulante é produzida pelo fígado, sendo também observada síntese da proteína na retina e nas células do plexo coróide.^1-4
Mutações em outras proteínas, como a apolipoproteina AI e a gelsolina, também foram associadas a amiloidogênese. No entanto, a causa mais freqüente de amiloidose hereditária é aquela associada a ATTR.
Existe uma classificação da doença em quatro tipos, de acordo com o fenótipo clínico e com o tipo de proteína associada aos depósitos amilóides. A PAF tipo I e II foram associadas à ATTR e caracterizadas, respectivamente, por polineuropatia sensitivo-motora ascendente com disautonomia progressiva e por síndrome do túnel carpiano seguida por polineuropatia generalizada. A PAF tipo III, por outro lado, foi associada a polineuropatia periférica relacionada à presença de variantes da apolipoproteina AI e a PAF tipo IV foi associada à neuropatia periférica e de pares cranianos, associadas a mutações na gelsolina.^1-4
A descoberta de novas mutações no gene da TTR, associadas a fenótipos distintos daqueles descritos nos tipos I e II da PAF, assim como a raridade dos tipos III e IV da doença, que só foram observados, respectivamente, na Escandinávia e em Iowa (EUA), tornaram esta classificação de pouca utilidade na prática clínica. Costuma-se caracterizar a PAF, atualmente, de acordo com a variante protéica a ela associada.² A forma mais comum da PAF caracterizada pelo fenótipo acima descrito para a PAF-1 é aquela associada a ATTR Val30Met. Outras variantes da ATTR foram associadas tanto à ocorrência de polineuropatia periférica quanto a determinadas características clínicas peculiares, tais como amiloidose cardíaca nas ATTR Ser50Ile, Thr60Ala e Ser77Tyr; síndrome do túnel carpiano nas ATTR Ile107Val, Lys70Asn e Val71Ala e catarata nas ATTR Lys70Asn e Val71Ala. Por outro lado, cardiomiopatia amiloidótica isolada, de padrão restritivo, foi também descrita em portadores da ATTR Val122Ile.^2-4
Heterogeneidade clínica também foi observada em pacientes com PAF portadores de ATTR Val30Met.^4,5 Esta mutação está associada a forma mais freqüente de PAF, encontrada no Norte de Portugal, Suécia, Japão, Bacia do Mediterrâneo, Brasil e Argentina^6-12 e embora a maioria dos pacientes portadores de ATTR Val30Met tenha um fenótipo semelhante (tabela 1), determinadas peculiaridades clínicas, particularmente no que se refere a penetrância da doença e à idade ao início dos sintomas, foram observadas nestas diferentes regiões geográficas.^6,10,13-15



A doença é endêmica no Norte de Portugal, particularmente nos distritos de Póvoa do Varzim e Vila do Conde, onde 1 233 pacientes, portadores de ATTR Val30Met, provenientes de 489 familias diferentes, já foram identificados até 1995.⁶ Nestas regiões, a penetrância da doença é alta, levando a uma prevalência estimada de PAF de 1:1 108 habitantes. A idade média do inícío dos sintomas dos pacientes acometidos é de 31 #177; 7 anos, tendo as mulheres idade significantemente maior quando comparadas aos homens. Início mais tardio de doença foi também observado em pacientes cujos pais não apresentavam sintomas de PAF e em indivíduos provenientes de outras regiões de Portugal, onde a prevalência da doença é reconhecidamente baixa.^6,16 No Norte da Suécia, por outro lado, a penetrância da doença foi estimada como muito baixa.^7,8 Cerca de 1.5% da população dos distritos de Piteå, Skellefteå and Umeå são portadores de ATTR Val30Met e apenas 2% deles apresentaram sinais ou sintomas de PAF. Quando comparados aos pacientes portugueses, os suecos acometidos por PAF apresentam início bem mais tardio dos sintomas, com idade média de 56 anos no início da doença.^7,8 Esta mesma característica foi também observada nos pacientes franceses, portadores de ATTR Val30Met, que apresentaram idade média de 54 anos ao início da doença.¹⁷
No Japão, existem duas áreas de maior prevalência da doença, na cidade de Arao na ilha Kyushu e na vila de Ogawa na ilha Honshu, onde foram identificados, respectivamente, 165 e 172 pacientes com PAF associada a ATTR Val30Met. Em outras regiões de baixa prevalência da doença no Japão, foram identificados 43 pacientes com ATTR Val30Met, além de vários indivíduos portadores de outras variantes de ATTR.^3,18 Algumas características peculiares da doença foram observadas, quando pacientes com ATTR Val30Met, oriundos de regiões com baixa e alta prevalência foram comparados. Caracteristicamente pacientes de regiões de baixa prevalência apresentavam início mais tardio de doença, maior preponderância do sexo masculino e sintomas autonômicos discretos ou ausentes.^10,14 Estudo recentemente conduzido demonstrou que a expressão clínica da doença no Brasil é muito semelhante aquela observada em Portugal, com alta penetrância e início precoce dos sintomas, com mediana de idade de 32 (20-44) anos à apresentação da doença.¹⁵ O início da doença nos brasileiros também foi mais precoce em homens e em pacientes cujos pais foram também acometidos pela doença. Os sintomas iniciais da doença também foram semelhantes e incluíram manifestações de polineuropatia sensitivo-motora em todos os pacientes, com exceção de quatro, que apresentaram perda de peso inexplicada (n = 3) e dor abdominal (n = 1).
O curso clínico da PAF, uma vez estabelecida a doença, é progressivo, sendo caracterizado por sintomas ascendentes de polineuropatia periférica sensitivo-motora, disautonomia, caracterizada por alterações de motilidade gastrointestinal, hipotensão postural, impotência, incontinência urinária e bexiga neurogênica e desnutrição acentuada. Arritmias e insuficiências cardíaca e renal também podem ocorrer mais tardiamente. A doença é geralmente fatal 10 a 15 anos após o diagnóstico.^4,18-20 O único tratamento eficaz disponível para a PAF é o transplante hepático (TH), visto ser o fígado responsável pela síntese de aproximadamente 90% da TTR circulante.^21,22 Mais de 500 pacientes com PAF já foram submetidos a transplante de fígado²³ com sobrevida pós-operatória variando de 75% a 88% em 1 ano e 60% em 5 anos.^23-30 A maioria dos pacientes apresentou estabilização ou melhora dos sintomas decorrentes da polineuropatia periférica e da disautonomia alguns meses após o TH.²² O prognóstico a médio e a longo prazo, no entanto, correlacionou-se ao grau de desnutrição e de má-absorção prévias, apresentados pelos pacientes no pré-operatório. Um índice de massa corpórea (peso [kg] / altura [m²]) corrigido pela albumina (x albumina [g/dl]) (IMCc) menor que 700 foi associado à maior mortalidade, sendo utilizado na Suécia como critério de exclusão destes pacientes para o TH.^22,27 Outros parâmetros associados à maior mortalidade após o TH foram identificados, tais como presença de incontinência urinária estabelecida, refletindo a disfunção autonômica, e score de Norris menor ou igual a 55 na avaliação pré-operatória para o TH.³⁰ No Brasil, mais de 24 pacientes já foram transplantados com diagnóstico de PAF, sendo observada sobrevida de 74% após seguimento médio de 13 [1–70] meses.²⁹ Apesar de grande parte desses pacientes terem sido submetidos ao TH em fases avançadas da PAF, a maioria (88%) dos pacientes apresentou melhora e/ou estabilização dos sintomas da doença. No entanto, o principal fator associado à maior mortalidade foi a duração da doença antes do TH. Todos dos pacientes com sintomas de PAF por mais de 7 anos antes do transplante faleceram após o procedimento. Parâmetros nutricionais, particularmente hipoalbuminemia, também foram associados a evolução desfavorável após o TH, no entanto o IMCc não foi um parâmetro prognóstico significante entre as variáveis analisadas.³⁰
O transplante hepático, portanto, é considerado uma alternativa terapêutica eficaz para o tratamento da PAF, devendo ser indicado precocemente logo após o diagnóstico da doença.²² Esta estratégia é importante para impedir a progressão da doença e evitar o surgimento de lesões irreversíveis que alterem a qualidade de vida e a sobrevida peri e pós-operatória. A presença isolada da ATTR Val30Met, em indivíduo assintomático, não constitui, de forma alguma, uma indicação para transplante, pois a penetrância do gene é extremamente variável e alguns indivíduos portadores da mutação nunca desenvolverão a doença.^6-8,16 Não existem contra-indicações absolutamente reconhecidas para o TH na PAF, no entanto, na presença de doença avançada e incapacitante, desnutrição acentuada, insuficiência cardíaca e renal, o procedimento geralmente não é aconselhado.²² Transplante duplo, respectivamente de fígado e coração e de fígado e rim, podem ser alternativas aventadas nestas duas últimas situações. Pacientes com algumas outras variantes genéticas raras da TTR, como Ser52Pro, Glu42Gly and Glx60Ala, podem apresentar acometimento cardíaco progressivo a despeito do TH, devendo o procedimento ser indicado com extrema cautela nesses pacientes.^22,31 Os parâmetros prognósticos acima mencionados, embora não tenham sido validados prospectivamente, podem ser úteis na avaliação individual de portadores de PAF com doença mais avançada candidatos ao TH.
Los autores no manif¡estan conflictos.

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