PROGNOSTIC FACTORS IN RENAL CELL CARCINOMA

Abstract
Prognostic factors in renal cell carcinoma (RCC) are used to predict patients survival, to plan the right therapeutic scheme, to select the subgroups of patients who would take benefit from new therapies in clinical trials or avoid ineffective treatments. A classical distinction divides patient-related (modality of detection, weight loss, performance status, anemia, hypercalcemia, alkaline phosphatase, elevated serum ferritin) from tumour-related prognostic factors (TNM stage, grade and histological type, biomarkers, nuclear morphometry and DNA ploidy), and an international panel of experts subdivided them in three categories on the basis of the existing Literature. A complete revision of the existing Literature on this topic is proposed. The strongest prognostic factors are the pathological ones, even if some clinical features such as modality of presentation or ECOG performance status can help the clinician to distinguish patients deserving particular attention in the treatment schedule or follow-up. Research in the field of molecular markers is developing, but today only encouraging results are present. The most recent advance in the field of prognostic factors is the development of integrated systems which can improve the accuracy of prognosis prediction.

Key words
Renal cell carcinoma, prognosis factors, TNM, grading

Artículo completo
Introducción
El carcinoma de células renales (CCR) representa del 2% al 4% del total de nuevos casos de cáncer por año.¹ Aproximadamente 20% de los pacientes presentan enfermedad metastásica en el momento del primer diagnóstico, y de 30% a 40% de aquellos tratados con cirugía radical presentan una recaída de la enfermedad durante el seguimiento.² Para predecir la evolución debe hacerse una minuciosa evaluación de los factores pronósticos de todos los pacientes que acuden a la atención del urólogo. De esta manera, se seleccionan los subgrupos de pacientes que se podrían beneficiar con las nuevas terapias en ensayos clínicos y de aquellos en los cuales deben evitarse tratamientos no efectivos.
Se debe emplear un enfoque de medicina basada en la evidencia para evaluar el valor real de todo factor pronóstico. En 1997, el College of American Pathologists de EE.UU. propuso una categorización de factores pronósticos. Se estableció entonces que cualquiera de ellos debería ser clínicamente relevante, tener correlación significativa con otros factores y resultados conocidos, y tener un significado pronóstico independiente. A partir de estas consideraciones, el grupo de trabajo Nº 4 de la Union Internacional Contra el Cáncer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) establecieron tres categorías de factores pronósticos para el CCR. Los factores de categoría I son los usados regularmente en el manejo de los pacientes y respaldados por la literatura; los factores de categoría II son los evaluados en ensayos clínicos con resultados alentadores pero sin un valor significativamente probado, y los factores de categoría III son aquellos que parecen prometedores pero no cumplen los criterios de las categorías anteriores.
Los factores pronósticos se dividen clásicamente en relacionados con el paciente y relacionados con el tumor.³ Las tablas I y II muestran los más importantes en el CCR.⁴






En esta revisión analizaremos en detalle los factores más importantes y proporcionaremos una síntesis precisa de la literatura existente acerca de este tema.
Factores relacionados con el paciente
Factores demográficos
Todos los factores demográficos se clasifican como categoría III. El sexo, la raza y los factores socioeconómicos no parecen ser importantes en el pronóstico del CCR. La edad es el único factor demográfico para el cual se demostró menor supervivencia para pacientes mayores de 60 años^5,6 o un estadio más avanzado de la enfermedad para pacientes mayores de 50 años.⁷
Modalidad de detección
Dado que la literatura presenta abundantes pruebas de ella, la modalidad de detección del CCR es clasificada como factor pronóstico de categoría I. Diversas experiencias muestran una tasa creciente de tumores incidentales durante los últimos 40 años, desde 5% a 13% en los años ’70, hasta 15% a 61% en la actualidad.^8-13
La mayoría de las series que se describen en la bibliografía muestran mejores características patológicas en los casos de los tumores incidentales con grado y estadio más bajos y mayores probabilidades de supervivencia específica al cáncer, desde 60% a 85% en el CCR incidental hasta 30% a 66% en los CCR sintomáticos.^11,12,14-20 Ficarra y col. recientemente encontraron que los tumores incidentales son significativamente más pequeños que los sintomáticos (4.9 cm versus 6.9 cm), tienen mejor estadio patológico (62.5% versus 35.7% en estadio I), menor grado nuclear (25.7% contra 14.9%, grado I de Fuhrman) y mejores tasas de supervivencia (84% contra 66% a los 5 años).¹³
Pocas series reconocieron el modo de detección como factor pronóstico a partir de análisis multivariados: las series de Bretheau fueron las primeras,¹² resultados similares se encontraron en una serie francesa²⁰ y en la del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.²¹ Los datos de un estudio italiano bicéntrico confirman la modalidad de detección como factor pronóstico independiente, a partir de un gran número de pacientes y un largo seguimiento promedio.¹³
Patard y col. recientemente demostraron el valor predictivo independiente, no sólo de la presencia o ausencia de síntomas, sino también de la división entre ausencia de síntomas, síntomas locales y síntomas sistémicos.²²
La tabla III muestra un resumen de los datos en la literatura sobre el tema (tabla III).



Pérdida de peso
Una pérdida de más del 10% de la masa corporal total en la enfermedad metastásica es un factor pronóstico de categoría I. En la mayoría de las series quirúrgicas es considerada como uno de los signos de compromiso sistémico,²³ ya que constituye un signo claro de enfermedad metastásica. Por el contrario, en muchos ensayos oncológicos se la considera como predictor independiente del pronóstico de la supervivencia.^24-27
Estado general
Varios ensayos de quimio-inmunoterapia demostraron la importancia del estado general como factor pronóstico.^24-26,28,29 Entre las series quirúrgicas, datos de la UCLA¹¹ muestran que pacientes con estado general de 1 o mayor según el puntaje del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) presentan tasas de supervivencia a los 5 años significativamente menores (51% contra 81%) que aquellos con un estado general de 0. En un estudio europeo, Patard y col. demostraron una supervivencia diferente relacionada con el estado según ECOG, pero los datos no fueron significativos en el análisis multivariado.²² Esto podría deberse al bajo porcentaje de pacientes con mal estado general en las series quirúrgicas.
Marcadores bioquímicos
La mayoría de ellos están relacionados con enfermedad avanzada y son considerados factores de categoría I. La anemia,^29-31 la fosfatasa alcalina,^32-34 el calcio sérico (valor corregido > 10 g/l)^29,35 y la eritrosedimentación (ESR),^36-38 aparecen relacionados con la supervivencia del paciente con CCR metastásico. En algunos de ellos, en particular la anemia y la ESR, el valor pronóstico fue demostrado por análisis multivariado (anemia) o univariado (ESR) también para la enfermedad localizada.^30,31
Otros parámetros (proteína C-reactiva, ferritina sérica, albúmina, etc.) proveen evidencias menos contundentes y se categorizan como grados II o III.⁴
Factores relacionados con el tumor
Estadio patológico
El estadio patológico siempre se consideró el factor más importante para predecir la supervivencia de pacientes con CCR.^9,39-44
Los tumores confinados a un órgano tienen buen pronóstico, con una probabilidad de supervivencia específica al cáncer a los 5 años desde 70% hasta 90%.^9,39,45-49 La estadificación TNM divide los CCR localizados en dos categorías: T1 y T2 (masas pequeñas y grandes, 1974; < 2.5 cm y > 2.5 cm, 1987; < 7 cm y > 7 cm, 1997). La versión de TNM del 2002 agregó una subestadificación de los tumores T1 (< 7 cm) en T1a y T1b, con un corte entre ellos en los 4 cm. El fundamento de esta nueva clasificación fue identificar los candidatos a cirugía conservadora de la nefrona. Lo anterior fue apoyado por un estudio de Hafez y col. y por los resultados prometedores en la cirugía conservadora de la nefrona.^48,50-52
Muchos artículos no apoyan esta división y proponen diferentes cortes entre los estadios T1 y T2, la mayoría alrededor de los 5 cm.^47,48,53-58 Ficarra y col., en una serie bicéntrica, demostraron no sólo que los 5.5 cm son el corte ideal, sino que los 7 cm no tienen significado pronóstico según el análisis multivariado. Como comentó Novick, estos datos proveen un importante motivo para una redefinición del actual sistema TNM.^58,59
Los neoplasmas con afectación de la cápsula renal (que afectan la grasa perirrenal o la glándula suprarrenal) tienen peor pronóstico, con una supervivencia a los 5 y 10 años de 57% y 35%, respectivamente.¹ Algunos autores sugieren que los tumores que invaden la grasa renal podrían tener un comportamiento más agresivo por su más fácil acceso al sistema vascular.⁶⁰
La afectación adrenal ipsilateral se clasifica como estadio T3a, lo mismo que la invasión a la grasa perirrenal. Puede apreciarse en 1% a 5% de los pacientes con CCR²³ y puede asociarse con pronóstico aún peor que el considerado hasta el momento. Sandock y col. informaron que 5.3% de los pacientes con afectación adrenal ipsilateral fallecieron por progresión de la enfermedad en una mediana de tiempo de 7 meses.⁶¹ Sagalowsky y col. mostraron que 81% de los pacientes con afectación suprarrenal ipsilateral murieron por la enfermedad dentro de los 26 meses.⁶² Las recomendaciones TNM son para clasificar los pacientes con afectación suprarrenal como T3a sólo si esto es expresión de una contigüidad local y no de diseminación de la enfermedad.⁴⁵
Un estudio reciente de la UCLA muestra peor pronóstico para los tumores con invasión directa de la glándula suprarrenal (0% de supervivencia específica al cáncer a 5 años), que para los tumores con invasión de la grasa perirrenal (36% de supervivencia específica al cáncer a 5 años). Esto sugiere que aquellos tumores que invaden la glándula suprarrenal deberían ser considerados como tumores T4.⁶³
Los datos sugieren realizar adrenalectomía ipsilateral sólo en presencia de neoplasmas en el polo superior o grandes masas con afectación adrenal radiológicamente comprobada.^64,65
El CCR se extiende hacia la vena renal en 10% a 20% de los casos y hacia la vena cava inferior (T3b, T3c) en 4% a 10% de los casos. Es esperable que estas presentaciones predigan un resultado oncológico muy desfavorable. Sin embargo, series publicadas informan tasas de supervivencia específicas al cáncer a los 5 años de 47% a 68% si el trombo renal es removido completamente.^26,66-69 En varias series, el nivel del trombo (vena renal, vena cava o aurícula derecha) no parece afectar el pronóstico. Parecen ser más importantes como factores pronósticos la invasión de grasa perirrenal, el estado del nodo linfático o la invasión de la pared venosa por el trombo.^70-72 Ficarra y col. informaron que la implicancia del eje venoso es insignificante si no está asociada con factores pronósticos desfavorable.⁷³
Se demostró que la enfermedad más allá de la fascia de Gerota (T4) y la enfermedad nodal empeoran el pronóstico. La supervivencia a los 5 años de las dos categorías es de 16% a 28% para la enfermedad T4, y de 8% a 35% en el compromiso nodal.^1,9,74,75 El papel de la linfadenectomía aún no se determinó. Algunos autores mencionan tasas de supervivencia a los 5 años de 50% en enfermedad nodal tratada con linfadenectomía extensa,⁷⁶ mientras otros adjudican a la linfadenectomía una real ventaja en el pronóstico de 4% a 6%.⁷⁷
La enfermedad metastásica tiene pronóstico muy malo, con supervivencia a los 5 y 10 años de 5% a 10% y de 0 a 7% respectivamente.⁷⁸ La única opción terapéutica para estos pacientes es la combinación de nefrectomía citorreductiva radical e inmunoterapia (IL-2 o interferón), con una respuesta completa informada de 3% a 43% y respuesta parcial de 10% a 91%.⁷⁹
Los ensayos aleatorizados EORTC y SWONG mostraron demora en la progresión de la enfermedad (5 meses contra 3 meses) y mejor supervivencia (11 a 17 meses contra 7 a 8 meses) en pacientes con enfermedad metastásica tratada con terapias combinadas en relación con los tratados sólo con inmunoterapia.^80,81
La tabla IV muestra las probabilidades de supervivencia específica al cáncer en diferentes series para los estadios de la enfermedad.



Tipo histológico
La clasificación histológica más usada para el CCR es la de Heidelberg, que distingue entre carcinoma de células claras convencional (75% a 80%), papilar (10% a 15%), cromofóbo (5%), de conductos de Bellini (< 1%) y los no clasificados (5%).^82,83 El impacto pronóstico de los diferentes tipos histológicos es todavía controversial y difícil de demostrar. Gran parte de los casos corresponden a series anteriores que deberían ser reclasificadas.²³
Bonsib y col. mostraron tasas de supervivencia a los 5 años de 55% a 60% para el CCR claras convencional, de 80% a 90% para el papilar y de 90% para el cromófobo.⁸⁴ Moch y col., en una serie de 588 pacientes, no encontraron ninguna diferencia en el pronóstico entre el papilar y el convencional.⁸⁵ Cheville y col., por el contrario, en una serie mayor (2 385 pacientes), tras el análisis univariado mostraron tasas de supervivencia de 10 años de diferencia entre el CCR convencional contra el papilar y el cromófobo.⁸⁶
Los tumores de los conductos colectores de Bellini son raros pero muy agresivos, con 67% de los casos fallecidos a los 2 años del diagnóstico, y una mediana de supervivencia de 9 meses.^87,88
La diferenciación sarcomatoide, alguna vez reconocida como un subtipo diferente, se considera, de acuerdo con la clasificación de Heidelberg, como un componente que puede estar asociado a todos los tipos histológicos. Tiene impacto pronóstico negativo, una mediana de supervivencia de 9 meses y presentación metastásica en 77% de los casos. La figura 1 muestra cortes patológicos de los diferentes tipos histológicos (figura 1).

Figura 1. Carcinoma de células renales: a) de células claras; b) papilares, c) cromófobo.

Grado
Existen varios sistemas de gradación nuclear, pero ninguno de ellos está libre de problemas para ser reproducido o respecto de la variabilidad entre observadores.^9,89-92
El sistema de grados nucleares de Fuhrman⁹² es el más usado en Europa y América del Norte.⁹³ Es un sistema de cuatro niveles, basado en la morfología del núcleo y en la presencia del nucleolo. Varios artículos notifican la utilidad de este sistema para predecir la supervivencia específica al cáncer independientemente del estadio patológico.^{1,11,22,56,88} Su principal falla es su escasa capacidad para identificar diferentes resultados en las distintas categorías. En relación con las series de Fuhrman, la mayoría de los artículos publicados muestran una diferencia en la supervivencia específica al cáncer sólo confrontando algunas categorías, en particular tumores G1-2 contra G3-4,^12,94,95 G1 contra G2 contra G3-G4,¹¹ o G1-G2 contra G3 contra G4.^{22,56,73,86,96}
Esta variabilidad podría deberse a una moderada concordancia entre observadores, y a la migración de grado imputable a la fijación tisular subóptima.^93,97 Bretheau y col. informaron alta coincidencia entre diferentes patólogos en lo referido a grados nucleares. Todas las otras series publicadas no confirmaron estos datos, mencionan un acuerdo moderado entre observadores en sistemas de dos y cuatro niveles.^12,89,98
El papel del tipo histológico no está aún bien establecido. Los diferentes tipos pueden tener distintos pronósticos. Además, es difícil la comparación de grados entre los diferentes tipos histológicos. La UICC y la AJCC recomiendan asignar el grado nuclear sólo a los CCR convencional y papilar.^93,94 Desgraciadamente, la mayoría de los artículos publicados no subdividen sus pacientes en diferentes tipos histológicos. En la tabla V se resumen las series más importantes en la literatura.



Ploidía del ADN
Di Silverio y col.⁹⁹ informaron diferentes progresiones de tumores localizados de acuerdo con la ploidía del ADN y estratificaron los datos para diferentes tamaños de tumor. Abou-Rebyeh y col.¹⁰⁰ hallaron diferentes riesgos de progresión, de acuerdo con la ploidía tumoral, y estratificaron los datos por estadio del tumor, con diferencias extraordinarias (6% contra 92% para T1-T2 contra 100% para T3).
Morfometría nuclear
La morfometría nuclear fue propuesta como factor pronóstico por Carducci y col., quienes informaron correlación entre el espectro de elipticidad y la supervivencia sin recurrencia tras el análisis multivariado.¹⁰¹ Otras series encontraron correlación entre otros parámetros morfométricos y la supervivencia sin recurrencia, pero esta información no fue significativa en análisis multivariados.^102,103
Marcadores moleculares
Varios marcadores moleculares fueron señalados como predictores del pronóstico en el CCR. Desgraciadamente, la investigación aún no demostró un nivel de precisión lo suficientemente alto. El grupo de trabajo Nº 4 de la UICC y la AJCC asignaron la categoría III a la mayoría de los marcadores moleculares. Por ejemplo, la proliferación (fracción de fase S, PCNA), marcadores de apoptosis (p53, bcl-2, p21), factores de crecimiento, moléculas de adhesión celular, angiogénesis, factores de respuesta del huésped, genes de supresión tumoral, factores de resistencia, citoquinas y anormalidades citogenéticas.
Los únicos marcadores moleculares que pertenecen a la categoría II son AgNORs y Ki67. Estudios recientes apoyan su valor pronóstico en análisis multivariados.^30,103-105
Nomogramas
Para mejorar el poder predictivo de cada factor pronóstico, varios investigadores de los principales centros urológicos estaadounidenses trataron de combinarlos en sistemas integrados.
Catan y col., del Sloan-Kettering Cancer Center, desarrollaron un nomograma para predecir la probabilidad de recurrencia luego de la cirugía en 601 pacientes con CCR no metastásico tratados quirúrgicamente. Para ello, utilizaron los siguientes factores: síntomas al momento de la presentación (ausentes, locales o sistémicos), histología del tumor, tamaño tumoral y estadio TNM de 1997. El grado nuclear fue excluido porque su papel en los diferentes tipos histológicos no fue bien establecido.¹⁰⁶
Zisman, Pantuck y col., de la UCLA, desarrollaron un nomograma (UCLA Integrated Staging System [UISS]) en 661 pacientes de todos los estadios utilizando el estado general ECOG, el estadio TNM y el grado nuclear de Fuhrman. Se distinguieron cinco grupos con diferentes tasas de supervivencia específica al cáncer.^107,108 Según los autores, este sistema debería proveer información adicional en comparación con la brindada por el TNM. Otro sistema de puntuación fue creado por la misma institución a partir de 173 pacientes con metástasis tratados con nefrectomía radical e IL-2, para predecir la supervivencia específica al cáncer. Con este objeto, se consideraron los siguientes elementos: estado nodal, síntomas constitucionales, localización de las metástasis, histología sarcomatoide y niveles TSH.^109,110
Frank y col., de la Clínica Mayo, proyectaron un modelo de predicción de supervivencia específica al cáncer como un sistema de puntuación en 1 801 pacientes tratados con nefrectomía radical para CCR claras convencional, utilizando estadio TNM, tamaño, grado y necrosis (SSIGN).⁵⁶
La aplicación rutinaria de estos modelos predictivos será posible sólo después de validaciones externas multicéntricas.
Conclusion
Los factores pronósticos clínicos y patológicos se analizaron en detalle. Los más importantes son los patológicos. Algunos elementos clínicos como el estado de rendimiento según la ECOG o la modalidad de presentación pueden ayudar al médico a distinguir aquellos pacientes que merecen atención particular en el tratamiento o el seguimiento. La investigación en el campo de los marcadores moleculares está en crecimiento, pero hasta hoy sólo se publicaron resultados prometedores. El más reciente avance en el campo de los factores pronósticos es la creación de sistemas integrados que podrían mejorar la precisión de la predicción en el pronóstico.
Los autores no manifiestan conflictos.

Bibliografía del artículo

1. Chow WH, Devesa SS, Warren JL, et al: Rising incidence of renal cell carcinoma in the United States. JAMA 1999; 281: 1628–1631.
2. Belldegrun A, deKernion JB: Renal tumors. In: Walsh PC, Retik Ab, Vaughan ED et sl., editors. Campbell’s Urology, vol. 3. 7^th edition. Philadelphia: WB Saunders, 1998. p. 2283-326.
3. Ficarra V, Righetti R, Pilloni S, D'amico A, Maffei N, Novella G, Zanolla L, Malossini G, Mobilio G. Prognostic factors in patients with renal cell carcinoma: retrospective analysis of 675 cases. Eur Urol. 2002;41(2):190-8.
4. Gelb AB. Renal cell carcinoma: current prognostic factors. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997; 80(5): 981-6.
5. Griffiths DF, Verghese A, Golash A, Kynaston HG, Matthews PN, Hart AJ, Court JB. Contribution of grade, vascular invasion and age to outcome in clinically localized renal cell carcinoma. BJU Int. 2002;90(1):26-31.
6. Masuda H, Kurita Y, Suzuki A, Kanbayashi T, Suzuki K, Fujita K. Prognostic factors for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 320 cases. Int J Urol. 1997;4(3):247-53.
7. Yusim I, Mermershtain W, Neulander E, Eidelberg I, Gusakova I, Kaneti J. Influence of age on the prognosis of patients with renal cell carcinoma (RCC). Onkologie 2002;25(6):548-50.
8. Konnak JW, Grossman HB. Renal cell carcinoma as an incidental finding. J Urol 1985;134:1094–6.
9. Skinner DG, Colvin RB, Vermillion CD, et al. Diagnosis and management of renal cell carcinoma. Clinical and pathologic study of 309 cases. Cancer 1971;28:1165.
10. Bos SD, Mellema CT, Mensnk HJA. Increase in incidental renal cell carcinoma in the Northern Part of the Netherlands. Eur Urol 2000;37:267-70.
11. Tsui K, Shvarts O, Smith RB, Figlin R, deKernion JB, Belldegrun A. Renal cell carcinoma: prognostic significance of incidentally detected tumors. J Urol 2000;163:426-30.
12. Bretheau D, Lechevallier E, Eghazarian C, Grisoni V, Coulage C. Prognostic significance of incidental renal cell carcinoma. Eur Urol 1995;27:319-23.
13. Ficarra V, Prayer-Galetti T, Novella G, Bratti E, Maffei N, Dal Bianco M, Artibani W, Pagano F. Incidental detection beyond pathological factors as prognostic predictor of renal cell carcinoma. Eur Urol 2003;43(6):663-9.
14. Ebert T, Owusu G, Strotmann P, Heydthausen M, Gerharz CD. Do we need screening for renal cell carcinoma (RCC) J Urol 1999;161(Suppl):169.
15. Katusin D, Uzarevic B, Petrovecki M, Mlinac-Lucijanic M, Marusic M, Marekovic Z. Clinical, histopathological and flow-cytometric properties of incidental renal cell carcinomas. Urol Res 2000; 28: 52-6.
16. Thompson IM, Peek M. Improvement in survival of patients with renal cell carcinoma. The role of the serendipitously detected tumor. J Urol 1988;140:487-90.
17. Tsukamoto T, Kumamoto Y, Yamazaki K, Miyao N, Tadahashi A, Masumori N, et al. Clinical analysis of incidentally found renal cell carcinomas. Eur Urol 1991;19:109-13.
18. Rodriguez-Rubio FI, Diez-Caballero F, Martin-Marquina A, Abad JI, Berian JM. Incidentally detected renal cell carcinoma. Br J Urol 1996;78:29-32.
19. Sweeney JP, Thornhill JA, Grainger R, McDermott TED, Butler MR. Incidentally detected renal cell carcinoma: pathological features, survival trends and implications for treatment. Br J Urol 1996;78: 351-3.
20. Patard JJ, Rodriguez A, Rioux-Leclercq N, Guille F, Lobel B. Prognostic significance of the mode of detection in renal tumours. BJU Int 2002; 90:358-63.
21. Lee CT, Katz J, Fearn PA, Russo P. Mode of presentation of renal cell carcinoma provides prognostic information. Urol Oncol 2002;7: 135-40.
22. Patard JJ, Leray E, Rodriguez A, Rioux-Leclercq N, Guille F, Lobel B. Correlation between symptom graduation, tumor characteristics and survival in renal cell carcinoma. Eur Urol 44(2):226-32, 2003.
23. Kontak JA, Campbell SC. Prognostic factors in renal cell carcinoma. Urol Clin North Am. 2003;30(3):467-80.
24. Fossa SD, Kramar A, Droz JP. Prognostic factors and survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with chemotherapy or interferon-alpha. Eur J Cancer 1994;30A(9):1310-4.
25. Elson PJ, Witte RS, Trump DL. Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell carcinoma. Cancer Res 1988; 48 (24 Pt 1):7310-3.
26. Neves RJ, Zincke H, Taylor WF. Metastatic renal cell cancer and radical nephrectomy: identification of prognostic factors and patient survival. J Urol 1988;139(6):1173-6.
27. De Forges A, Rey A, Klink M, Ghosn M, Kramar A, Droz JP. Prognostic factors of adult metastatic renal carcinoma: a multivariate analysis. Semin Surg Oncol 1988;4(3):149-54.
28. Libra M, Talamini R, Crivellari D, Buonadonna A, Freschi A, Stefanovski P, Berretta M, De Cicco M, Balestreri L, Merlo A, Volpe R, Galligioni E, Sorio R. Long-term survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with continuous intravenous infusion of recombinant interleukin-2: the experience of a single institution. Tumori. 2003 Jul-Aug;89(4):400-4.
29. Citterio G, Bertuzzi A, Tresoldi M, Galli L, Di Lucca G, Scaglietti U, Rugarli C. Prognostic factors for survival in metastatic renal cell carcinoma: retrospective analysis from 109 consecutive patients. Eur Urol 1997;31(3):286-91.
30. Yasunaga Y, Shin M, Miki T, Okuyama A, Aozasa K. Prognostic factors of renal cell carcinoma: a multivariate analysis. J Surg Oncol 1998; 68(1):11-8.
31. Masuda H, Kurita Y, Fukuta K, Mugiya S, Suzuki K, Fujita K. Significant prognostic factors for 5-year survival after curative resection of renal cell carcinoma. Int J Urol. 1998;5(5):418-22.
32. Stadler WM, Huo D, George C, Yang X, Ryan CW, Karrison T, Zimmerman TM, Vogelzang NJ. Prognostic factors for survival with gemcitabine plus 5-fluorouracil based regimens for metastatic renal cancer. J Urol 2003;170(4 Pt 1):1141-5.
33. Negrier S, Escudier B, Gomez F, Douillard JY, Ravaud A, Chevreau C, Buclon M, Perol D, Lasset C. Prognostic factors of survival and rapid progression in 782 patients with metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe Francais d'Immunotherapie. Ann Oncol. 2002;13(9):1460-8.
34. Inoue T, Hashimura T, Iwamura H, Takahashi T, Segawa T, Kakehi Y, Nakano T, Hiura M, Kanematsu A, Katsura Y, Katsura Y. Multivariate analysis of prognostic determinants after surgery for renal cell carcinoma at Himeji National Hospital. Hinyokika Kiyo 2000;46(4):229-34.
35. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 1999; 17(8):2530-40.
36. Ljungberg B, Landberg G, Alamdari FI. Factors of importance for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without nephrectomy. Scand J Urol Nephrol. 2000;34(4):246-51.
37. Ljungberg B, Grankvist K, Rasmuson T. Serum acute phase reactants and prognosis in renal cell carcinoma. Cancer 1995;76(8):1435-9.
38. Hannisdal E, Bostad L, Grottum KA, Langmark F. Erythrocyte sedimentation rate as a prognostic factor in renal cell carcinoma. Eur J Surg Oncol 1989;15(4):333-6.
39. Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 1969;101(3):297-301.
40. Flocks RH, Kadesky MC. Malignant neoplasms of the kidney; an analysis of 353 patients followed five years or more. J Urol 1958;79(2):196-201.
41. Harmer M:TNM Classification of Malignant Tumors, 3^rd ed. Geneva, International Union Against Cancer, 1978.
42. Hermanek P, and Sobin LH: TNM Classification of Malignant Tumours, 4th ed. Berlin, Springer-Verlag, 1987.
43. Sobin LH, Fleming ID. TNM Classification of Malignant Tumors, fifth edition (1997). Union Internationale Contre le Cancer and the American Joint Committee on Cancer. Cancer. 80(9):1803-4, 1997.
44. Greene FL, Page D, Morrow M, et al (Eds): AJCC CancerStaging Manual, 6th ed. New York, Springer, 2002.
45. Guinan P, Stuhldreher D, Frank W, Rubenstein M. Report of 337 patients with renal cell carcinoma emphasizing 110 with stage IV disease and review of the literature. J Surg Oncol. 1997;64(4):295-8.
46. Bassil B, Dosoretz DE, Prout GR Jr. Validation of the tumor, nodes and metastasis classification of renal cell carcinoma. J Urol. 1985;134(3):450-4.
47. Gettman MT, Blute ML, Spotts B, Bryant SC, Zincke H. Pathologic staging of renal cell carcinoma: significance of tumor classification with the 1997 TNM staging system. Cancer. 2001;91(2):354-61.
48. Igarashi T, Tobe T, Nakatsu HO, Suzuki N, Murakami S, Hamano M, Maruoka M, Nagayama T, Matsuzaki O, Ito H. The impact of a 4 cm. cutoff point for stratification of T1N0M0 renal cell carcinoma after radical nephrectomy. J Urol. 2001;165(4):1103-6.
49. Javidan J, Stricker HJ, Tamboli P, Amin MB, Peabody JO, Deshpande A, Menon M, Amin MB. Prognostic significance of the 1997 TNM classification of renal cell carcinoma. J Urol. 1999;162(4):1277-81.
50. Hafez KS, Fergany AF, Novick AC. Nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: impact of tumor size on patient survival, tumor recurrence and TNM staging. J Urol. 1999;162(6):1930-3.
51. Lerner SE, Hawkins CA, Blute ML, Grabner A, Wollan PC, Eickholt JT, Zincke H. Disease outcome in patients with low stage renal cell carcinoma treated with nephron sparing or radical surgery. J Urol. 1996;155(6):1868-73.
52. Licht MR, Novick AC, Goormastic M. Nephron sparing surgery in incidental versus suspected renal cell carcinoma. J Urol. 1994;152(1):39-42.
53. Kinouchi T, Saiki S, Meguro N, Maeda O, Kuroda M, Usami M, Kotake T. Impact of tumor size on the clinical outcomes of patients with Robson State I renal cell carcinoma. Cancer. 1999 1;85(3):689-95.
54. Zisman A, Pantuck AJ, Chao D, Dorey F, Said JW, Gitlitz BJ, de Kernion JB, Figlin RA, Belldegrun AS. Reevaluation of the 1997 TNM classification for renal cell carcinoma: T1 and T2 cutoff point at 4.5 rather than 7 cm. better correlates with clinical outcome. J Urol. 2001;166(1):54-8.
55. Cheville JC, Blute ML, Zincke H, Lohse CM, Weaver AL. Stage pT1 conventional (clear cell) renal cell carcinmoa: pathological features associated with cancer specific survival. J Urol. 2001;166(2):453-6.
56. Frank I, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol. 2002;168(6):2395-400.
57. Elmore JM, Kadesky KT, Koeneman KS, Sagalowsky AI. Reassessment of the 1997 TNM classification system for renal cell carcinoma. Cancer. 2003;98(11):2329-34.
58. Ficarra V, Prayer-Galetti T, Novara G, Bratti E, Zanolla L, Dal Bianco M, Artibani W, Pagano F. Tumor-size breakpoint for prognostic stratification of localized renal cell carcinoma. Urology. 2004;63(2):235-9.
59. Novick AC. Editorial comment. Urology. 2004;63(2):239-40.
60. Bonsib SM, Gibson D, Mhoon M, Greene GF. Renal sinus involvement in renal cell carcinomas. Am J Surg Pathol. 2000;24(3):451-8.
61. Sandock DS, Seftel AD, Resnick MI. Adrenal metastases from renal cell carcinoma: role of ipsilateral adrenalectomy and definition of stage. Urology. 1997;49(1):28-31.
62. Sagalowsky AI, Kadesky KT, Ewalt DM, Kennedy TJ. Factors influencing adrenal metastasis in renal cell carcinoma. J Urol. 1994;151(5):1181-4.
63. Han KR, Bui MH, Pantuck AJ, Freitas DG, Leibovich BC, Dorey FJ, Zisman A, Janzen NK, Mukouyama H, Figlin RA, Belldegrun AS. TNM T3a renal cell carcinoma: adrenal gland involvement is not the same as renal fat invasion. J Urol. 2003 Mar;169(3):899-903.
64. Leibovitch I, Raviv G, Mor Y, Nativ O, Goldwasser B. Reconsidering the necessity of ipsilateral adrenalectomy during radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Urology. 1995 Sep;46(3):316-20.
65. Kuczyk M, Munch T, Machtens S, Bokemeyer C, Wefer A, Hartmann J, Kollmannsberger C, Kondo M, Jonas U. The need for routine adrenalectomy during surgical treatment for renal cell cancer: the Hannover experience. BJU Int. 2002 Apr;89(6):517-22.
66. Libertino JA, Zinman L, Watkins E Jr. Long-term results of resection of renal cell cancer with extension into inferior vena cava. J Urol. 1987;137(1):21-4.
67. Skinner DG, Pritchett TR, Lieskovsky G, Boyd SD, Stiles QR. Vena caval involvement by renal cell carcinoma. Surgical resection provides meaningful long-term survival. Ann Surg. 1989;210(3):387-92.
68. Zaima M, Nagamatsu K, Mitsuyoshi A, Murata S, Takeuchi T, Kobayashi A. A new strategy for management of retroperitoneal tumors with supradiaphragmatic vena caval thrombi. Urology. 1997;49(6):948-50.
69. Moinzadeh A, Libertino JA. Prognostic significance of tumor thrombus level in patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus extension. Is all T3b the same J Urol. 2004;171(2 Pt 1):598-601.
70. Kim HL, Zisman A, Han KR, Figlin RA, Belldegrun AS. Prognostic significance of venous thrombus in renal cell carcinoma. Are renal vein and inferior vena cava involvement different J Urol. 2004;171(2 Pt 1):588-91.
71. Hatcher PA, Anderson EE, Paulson DF, Carson CC, Robertson JE. Surgical management and prognosis of renal cell carcinoma invading the vena cava. J Urol. 1991;145(1):20-3.
72. Glazer AA, Novick AC. Long-term followup after surgical treatment for renal cell carcinoma extending into the right atrium. J Urol. 1996;155(2):448-50.
73. Ficarra V, Righetti R, D'Amico A, Rubilotta E, Novella G, Malossini G, Mobilio G. Renal vein and vena cava involvement does not affect prognosis in patients with renal cell carcinoma. Oncology. 2001;61(1):10-5.
74. Golimbu M, Joshi P, Sperber A, Tessler A, Al-Askari S, Morales P. Renal cell carcinoma: survival and prognostic factors. Urology. 1986;27(4):291-301.
75. Marshall FF, Stewart AK, Menck HR. The National Cancer Data Base: report on kidney cancers. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer. 1997; 80(11):2167-74.
76. Giuliani L, Giberti C, Martorana G, Rovida S. Radical extensive surgery for renal cell carcinoma: long-term results and prognostic factors. J Urol. 1990;143(3):468-73.
77. Schafhauser W, Ebert A, Brod J, Petsch S, Schrott KM. Lymph node involvement in renal cell carcinoma and survival chance by systematic lymphadenectomy. Anticancer Res. 1999;19(2C):1573-8.
78. Van Brussel JP, Mickisch GH. Prognostic factors in renal cell and bladder cancer. BJU Int. 1999;83(8):902-8.
79. Sawczuk IS, Pollard JC. Renal cell carcinoma: should radical nephrectomy be performed in the presence of metastatic disease Curr Opin Urol. 1999 Sep;9(5):377-81.
80. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, Bearman SI, Roy V, McGrath PC, Caton JR Jr, Munshi N, Crawford ED. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med. 2001;345(23):1655-9.
81. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, de Prijck L, Sylvester R; European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet. 2001;358(9286):966-70.
82. Storkel S, Eble JN, Adlakha K, Amin M, Blute ML, Bostwick DG, Darson M, Delahunt B, Iczkowski K. Classification of renal cell carcinoma: Workgroup No. 1. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer. 1997 Sep 1;80(5):987-9.
83. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, Bugert P, Cooper CS, Delahunt B, Eble JN, Fleming S, Ljungberg B, Medeiros LJ, Moch H, Reuter VE, Ritz E, Roos G, Schmidt D, Srigley JR, Storkel S, van den Berg E, Zbar B. The Heidelberg classification of renal cell tumours. J Pathol. 1997 Oct;183(2):131-3.
84. Bonsib SM. Risk and prognosis in renal neoplasms. A pathologist's prospective. Urol Clin North Am. 1999;26(3):643-60.
85. Moch H, Gasser T, Amin MB, Torhorst J, Sauter G, Mihatsch MJ. Prognostic utility of the recently recommended histologic classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma: a Swiss experience with 588 tumors. Cancer. 2000;89(3):604-14.
86. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, Weaver AL, Blute ML. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2003;27(5):612-24.
87. Srigley JR, Eble JN. Collecting duct carcinoma of kidney. Semin Diagn Pathol. 1998;15(1):54-67.
88. Mejean A, Roupret M, Larousserie F, Hopirtean V, Thiounn N, Dufour B. Is there a place for radical nephrectomy in the presence of metastatic collecting duct (Bellini) carcinoma J Urol. 2003;169(4):1287-90.
89. Lanigan D, Conroy R, Barry-Walsh C, Loftus B, Royston D, Leader M. A comparative analysis of grading systems in renal adenocarcinoma. Histopathology. 1994;24(5):473-6.
90. Arner O, Blanck C, von Schreeb T. Renal adenocarcinoma; morphology--grading of malignancy--prognosis. A study of 197 cases. Acta Chir Scand Suppl. 1965;346:1-51.
91. Syrjanen K, Hjelt L. Grading of human renal adenocarcinoma. Scand J Urol Nephrol. 1978;12(1):49-55.
92. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 1982;6(7):655-63.
93. Bostwick DG, Murphy GP. Diagnosis and prognosis of renal cell carcinoma: highlights from an international consensus workshop. Semin Urol Oncol. 1998;16(1):46-52.
94. Medeiros LJ, Gelb AB, Weiss LM. Renal cell carcinoma. Prognostic significance of morphologic parameters in 121 cases. Cancer. 1988;61(8):1639-51.
95. Grignon DJ, Ayala AG, el-Naggar A, Wishnow KI, Ro JY, Swanson DA, McLemore D, Giacco GG, Guinee VF. Renal cell carcinoma. A clinicopathologic and DNA flow cytometric analysis of 103 cases. Cancer. 1989;64(10):2133-40.
96. Amin MB, Amin MB, Tamboli P, Javidan J, Stricker H, de-Peralta Venturina M, Deshpande A, Menon M. Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms: an experience of 405 cases. Am J Surg Pathol 2002;26(3):281-91.
97. Goldstein NS. Grading of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am. 1999;26(3):637-42.
98. Al-Aynati M, Chen V, Salama S, Shuhaibar H, Treleaven D, Vincic L. Interobserver and intraobserver variability using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2003;127(5):593-6.
99. Di Silverio F, Casale P, Colella D, Andrea L, Seccareccia F, Sciarra A. Independent value of tumor size and DNA ploidy for the prediction of disease progression in patients with organ-confined renal cell carcinoma. Cancer. 2000;88(4):835-43.
100. Abou-Rebyeh H, Borgmann V, Nagel R, Al-Abadi H. DNA ploidy is a valuable predictor for prognosis of patients with resected renal cell carcinoma. Cancer. 2001;92(9):2280-5.
101. Carducci MA, Piantadosi S, Pound CR, Epstein JI, Simons JW, Marshall FF, Partin AW. Nuclear morphometry adds significant prognostic information to stage and grade for renal cell carcinoma. Urology. 1999;53(1):44-9.
102. Ozer E, Yorukoglu K, Sagol O, Mungan U, Demirel D, Tuzel E, Kirkali Z. Prognostic significance of nuclear morphometry in renal cell carcinoma. BJU Int. 2002;90(1):20-5.
103. Kirkali Z, Yorukoglu K, Ozkara E, Kazimoglu H, Mungan U. Proliferative activity, angiogenesis and nuclear morphometry in renal cell carcinoma. Int J Urol. 2001 Dec;8(12):697-703.
104. Visapaa H, Bui M, Huang Y, Seligson D, Tsai H, Pantuck A, Figlin R, Rao JY, Belldegrun A, Horvath S, Palotie A. Correlation of Ki-67 and gelsolin expression to clinical outcome in renal clear cell carcinoma. Urology. 2003;61(4):845-50.
105. Rioux-Leclercq N, Epstein JI, Bansard JY, Turlin B, Patard JJ, Manunta A, Chan T, Ramee MP, Lobel B, Moulinoux JP. Clinical significance of cell proliferation, microvessel density, and CD44 adhesion molecule expression in renal cell carcinoma. Hum Pathol. 2001;32(11):1209-15.
106. Kattan MW, Reuter V, Motzer RJ, Katz J, Russo P. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol. 2001;166(1):63-7.
107. Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS. The changing natural history of renal cell carcinoma. J Urol. 2001;166(5):1611-23.
108. Zisman A, Pantuck AJ, Wieder J, Chao DH, Dorey F, Said JW, deKernion JB, Figlin RA, Belldegrun AS. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2002;20(23):4559-66.
109. Leibovich BC, Han KR, Bui MH, Pantuck AJ, Dorey FJ, Figlin RA, Belldegrun A. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer. 2003;98(12):2566-75.
110. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Frank I, Kwon ED, Weaver AL, Parker AS, Zincke H. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer. 2003;97(7):1663-71.