Autor: Meneguel, Joice Fabiola Columnista Experto de SIIC Institución: Unidad de Pediatría Neonatal Departamento de Pediatría Escuela Paulista de Medicina Universidad Federal de São Paulo Artículos publicados por Meneguel, Joice Fabiola

Conclusión breve
O interesse pela utilização de corticosteróide antenatal é grande devido aos benefícios que promove na maturação fetal, já bem evidenciados na literatura.

Resumen

O interesse pela utilização de corticosteróide antenatal é grande devido aos benefícios que promove na maturação fetal, já bem evidenciados na literatura. Com a disseminação do uso dos corticosteróides surge a preocupação dos possíveis efeitos colaterais para o feto das doses repetidas de corticosteróides administrados durante a gestação. Diante desta preocupação, esse artigo constitui-se em uma revisão da literatura a respeito dos efeitos dos ciclos múltiplos dos corticosteróides, tanto em animais como em humanos.

Palabras clave
Corticosteróide antenatal, ciclos múltiplos de corticosteróide antenatal, recém-nascido prematuro, maturação fetal, glicocorticóides

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Obstetricia y Ginecología, Pediatría, 
Relacionadas: Farmacología, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Joice Fabíola Meneguel. Rua Maurício Jacquey, 421- São Bernardo do Campo, São Paulo, Brasil Meneguel, Joice Fabiola

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Reconhecimento: Agradeço à Dra. Ruth Guinsburg pela colaboração na realização do manuscrito.

MULTIPLE COURSES OF ANTENATAL CORTICOSTEROIDS

Abstract
The use of antenatal corticosteroids is of great interest because of the benefits for fetal maturation, which is very well proven in the literature. The dissemination of use of corticosteroids originates the concern about the possible side effects in the fetus of repeated courses of corticosteroids administered during pregnancy. Because of this, this article has been made as a revision of the literature on the effects of multiple courses of antenatal corticosteroids, both in animal and humans.

Key words
Antenatal corticosteroids, multiple courses of antenatal corticosteroids, fetal maturation

Artículo completo
A utilização do corticosteróide antenatal para a maturação pulmonar fetal iniciou-se em 1972, após a pesquisa pioneira de Liggins & Howie.¹ Estudos realizados posteriormente demonstraram os benefícios do corticosteróide antenatal na redução da ocorrência, em prematuros, da síndrome do desconforto respiratório, da hemorragia peri-intraventricular e da mortalidade neonatal.² Apesar das evidências dos benefícios dos corticosteróides, houve certa resistência para a sua ampla utilização por cerca de duas décadas, até que, em 1994, o National Institutes of Health realizou uma reunião de consenso³ com vários especialistas em Perinatologia e recomendou o uso da corticoterapia antenatal em mulheres entre 24 a 34 semanas de gestação com ameaça de parto prematuro. Diante dessa recomendação, muitos obstetras passaram a utilizar ciclos repetidos de corticosteróide antenatal, com base nos estudos que indicavam que os efeitos benéficos dos corticosteróides se estendem até sete a dez dias após a aplicação da dose inicial e, passados 14 a 21 dias, estes efeitos benéficos tendem a desaparecer.¹ No entanto, a preocupação com o emprego disseminado de ciclos múltiplos do corticosteróide é crescente porque não há evidências das vantagens dos ciclos múltiplos sobre o ciclo único e existem temores de aparecimento e/ou potencialização de possíveis efeitos adversos.³ É neste contexto que se propõe a revisão abaixo.
Estudos animais
Se por um lado a utilização de doses repetidas de corticosteróides leva a melhoria progressiva na função pulmonar, demonstrada em experimentos com animais,⁴ há efeitos deletérios de ciclos múltiplos de corticosteróides no peso de nascimento desses animais. Em um estudo realizado em 1997, em ovelhas prematuras, os autores demonstraram melhora progressiva da função pulmonar das ovelhas nascidas prematuramente com o uso de duas, três e quatro doses de betametasona, comparadas aos animais controle não expostos à medicação. No entanto, essa melhora na função pulmonar se acompanhou de diminuição do peso de nascimento das ovelhas (15% após uma, 19% após duas e 27% após três ou quatro doses de betametasona) e alteração da sua regulação hormonal. Em outro estudo também com ovelhas, observou-se diminuição de 11% no peso de nascimento de cordeiros prematuros que receberam uma dose de corticosteróide antenatal e de 25% naqueles que receberam três doses de corticosteróide, comparados aos controles sem a medicação.⁴
É importante ressaltar que, na maioria dos estudos animais existentes na literatura, os efeitos dos corticosteróides são avaliados em roedores, coelhos e ovelhas, cujo peso aumenta de forma muito rápida no decorrer da gestação, comparados ao ganho ponderal gestacional de humanos. Um rato dobra seu peso de nascimento a cada dia, entre 16 e 17 dias de gestação, enquanto o feto humano aumenta 1,6% do peso diariamente, com 32 semanas de gestação. Dessa forma, os efeitos dos corticosteróides na diminuição do peso de nascimento são muito mais evidentes nesses animais, sendo difícil a extrapolação desses dados para recém-nascidos humanos.⁵
Além da limitação acima exposta, outro interessante estudo animal⁶ sugere que a injeção direta do corticosteróide em fetos de ovelha não causa diminuição do crescimento após ciclos únicos ou múltiplos, em contraste com a administração da medicação à mãe, seguida de sua passagem para o feto por via transplacentária. Ao que tudo indica, após a administração direta da droga no feto, os efeitos dos corticosteróides na maturação fetal são diferentes dos efeitos da droga no crescimento dos animais. Os autores especulam que a redução do crescimento observada após a administração materna da droga estaria relacionada a um efeito ou a algum fator placentário. Neste sentido, outra pesquisa⁷ sugere que a exposição materna a corticosteróides exógenos diminui a atividade da 11β hidroxilase desidrogenase tipo 2 placentária, o que faz com que ocorra a passagem de glicocorticóides endógenos potentes para o feto. Ou seja, a administração de corticosteróides exógenos inibiria a barreira natural de proteção aos glicocorticóides realizada pela placenta.
Em relação à ação de ciclos múltiplos de corticosteróides no cérebro dos animais, a literatura vem demonstrando, em diferentes espécies de animais, os efeitos deletérios da exposição a doses altas de corticosteróides no cérebro dos fetos em um período crítico do desenvolvimento. Um mecanismo pelo qual os corticosteróides promoveriam redução do crescimento cerebral seria por meio de inibição de fatores de crescimento, o que facilitaria a apoptose, ou seja, a medicação atuaria como iniciadora da morte celular programada.⁸ Em investigação realizada em ovelhas prematuras para avaliar os efeitos dos ciclos múltiplos de corticosteróide no cérebro dos animais, os autores administraram betametasona ou placebo a ovelhas gestantes com 104 dias de gestação (o termo corresponde a 145 dias) e repetiram as doses semanalmente, perfazendo um total de quatro ciclos. Um grupo recebeu apenas um ciclo de corticosteróide ou placebo. Nas ovelhas que chegaram ao final da gestação, o ciclo único promoveu redução do peso e do volume do cérebro e diminuição do peso do cerebelo, comparados ao controle. Os ciclos repetidos desencadearam, nas ovelhas que chegaram ao termo, reduções mais acentuadas do peso e do volume do cérebro e do peso do cerebelo e tronco cerebral.⁹ Outros estudos com ciclos repetidos de corticosteróide demonstram diminuição da mielinização do nervo óptico e do corpo caloso e atraso da maturação na retina.^10,11 Conclui-se que os corticosteróides, principalmente quando utilizado repetidamente, podem levar a consequências prejudiciais no cérebro de animais, avaliado em diferentes aspectos.
Neste contexto, é possível enfatizar que a literatura vem indicando, ao longo dos anos e em diferentes espécies animais, os efeitos prejudiciais de doses repetidas de corticosteróides, especialmente em relação ao crescimento e ao desenvolvimento fetal.
Estudos em humanos
Alguns estudos envolvendo seres humanos, todos retrospectivos, demonstram associação entre ciclos múltiplos de corticosteróide antenatal e redução do peso de nascimento,^12,13 do perímetro cefálico,¹² maior risco de óbito,¹³ aumento da incidência de infecção neonatal¹⁴ e supressão adrenal mais prolongada e evidente.¹³ French et al. (1999), realizaram um estudo retrospectivo para analisar os efeitos dos ciclos múltiplos de corticosteróides no peso de nascimento, no crescimento e no desenvolvimento de neonatos prematuros. Para tanto, os autores realizaram um seguimento por três anos de 447 recém-nascidos australianos com menos de 33 semanas de idade gestacional. Encontrou-se, no grupo que recebeu três ou mais ciclos de corticosteróide antenatal, uma redução de 9% no peso de nascimento e de 4% no perímetro cefálico. Especula-se que esta diminuição do perímetro cefálico ao nascimento esteja associada à redução do crescimento cerebral.¹² Os autores não encontraram aumento da incidência de paralisia cerebral nas crianças expostas a ciclos múltiplos do medicamento, embora tenham observado maior incidência de alterações comportamentais aos três e aos seis anos de idade.¹⁵
Outro estudo retrospectivo realizado por Banks et al. (1999)¹³ analisou 710 neonatos com idade gestacional de 25 a 32 semanas e não observou benefícios adicionais da exposição a ciclos múltiplos de corticosteróides antenatal com relação ao ciclo único quanto à incidência de síndrome do desconforto respiratório e de outras morbidades. Nesta coorte retrospectiva, os neonatos submetidos a ciclo múltiplo apresentaram menor peso de nascimento e aqueles que receberam mais de três ciclos do medicamento apresentaram maior risco de óbito e uma supressão adrenal mais evidente e prolongada. A supressão adrenal prolongada pode ser responsável pela inabilidade dos neonatos prematuros responderem ao estresse do nascimento, explicando o maior número de óbitos observados quando os fetos foram expostos a ciclos múltiplos do corticosteróide. Posteriormente, uma análise post hoc com 595 recém-nascidos que participaram do estudo anterior encontrou presença de insuficiência respiratória grave, com necessidade de suporte respiratório elevado e ocorrência de óbito nas primeiras seis horas de vida, em crianças cujas mães receberam três ou mais ciclos de corticosteróides, diferente daquelas que receberam um ou dois ciclos da medicação.¹⁶ A falência respiratória grave poderia estar relacionada aos efeitos dos ciclos múltiplos de glicocorticóides no desenvolvimento pulmonar do feto. Neste sentido, os corticosteróides promovem adelgaçamento do mesênquima pulmonar e, ao mesmo tempo, levam à diminuição da septação alveolar. As consequências clínicas de seus efeitos seriam a melhora da complacência pulmonar e da troca gasosa, mas a inibição da alveolarização representaria uma forma de lesão pulmonar e de alteração no seu desenvolvimento, podendo levar à doença respiratória grave.⁵
Ao contrário dos estudos anteriores que mostraram redução do peso do nascimento, Vermillion et al (2000)¹⁴ não observaram redução do peso ao nascer de neonatos expostos a ciclos múltiplos de corticosteróides. Os autores também não encontraram diminuição da incidência de síndrome do desconforto respiratório ou hemorragia peri-intraventricular em recém-nascidos expostos a ciclos múltiplos, comparados àqueles expostos a ciclo único do corticosteróide. Entretanto, os autores notaram um aumento do risco de complicações infecciosas como corioamnionite, endometrite e sepse neonatal precoce, após a exposição a ciclos repetidos de corticosteróide. Há outras investigações retrospectivas que também não demonstraram associação entre redução do peso de nascimento e ciclos múltiplos de corticosteróide antenatal, como a de Pratt et al,¹⁷ que considerou ciclo múltiplo qualquer número de ciclo maior que um, e a de Abbasi et al,¹⁸ na qual ciclo múltiplo foi definido como a exposição a dois ou mais ciclos de corticosteróide antenatal.
Devido às dúvidas existentes quanto ao efeito dos múltiplos ciclos de corticosteróide antenatal, um grande estudo,¹⁹ o primeiro prospectivo, randomizado e duplo-cego, foi iniciado em 1996 em 13 centros universitários norte-americanos, envolvendo a utilização de placebo ou ciclos repetidos de corticosteróides em gestantes com ameaça de parto prematuro, após a utilização de um ciclo inicial do esteróide. Os ciclos do esteróide ou do placebo foram repetidos até 34 semanas de gestação ou até a resolução do parto. Esse estudo deveria, inicialmente, envolver 1000 gestantes. No entanto, após a verificação dos resultados em 502 pacientes, os autores optaram pela interrupção da pesquisa. Os ciclos múltiplos não se mostraram efetivos na redução da morbidade neonatal combinada, que incluiu a ocorrência de síndrome do desconforto respiratório, displasia broncopulmonar, hemorragia peri-intraventricular, sepse comprovada, enterocolite necrosante e óbito perinatal (Ciclos múltiplos: 22.5% e ciclo único: 28%; RR 0.80; IC 95%: 0.59-1.10).
Há outros grandes estudos prospectivos em andamento, para comparar o emprego de ciclos únicos e múltiplos de corticosteróide antenatal e, talvez, no futuro algumas dúvidas sobre os efeitos a longo prazo da exposição repetida a esta classe de medicamentos possam ser elucidadas.²⁰ O sistema límbico do feto, representado pelo hipocampo, hipotálamo e hipófise anterior, expressa grandes quantidades de receptores para glicocorticóides e é sensível aos efeitos dos esteróides. Especula-se que a exposição a esteróides exógenos na época do desenvolvimento do sistema nervoso central poderia alterar a programação do sistema límbico e do eixo hipotálamo-hipofisário, com consequências danosas em longo prazo, predispondo o concepto a doenças cardiovasculares na vida adulta e a distúrbios comportamentais, cognitivos, de aprendizado e de memória.⁸
Com a disseminação de ciclos múltiplos de corticosteróide antenatal, o National Institutes of Health, realizou no ano 2000 outra reunião de consenso²¹ sobre o uso de ciclos múltiplos de corticosteróide antenatal. Nesse consenso, enfatizou-se a falta de dados científicos sobre a segurança e a eficácia de ciclos repetidos do corticosteróide antenatal e recomendou-se que esta abordagem terapêutica deve ser utilizada somente em gestantes envolvidas em estudos randomizados.
Em um momento de restrição aos ciclos múltiplos do corticosteróide antenatal, decidimos realizar um levantamento retrospectivo envolvendo neonatos expostos a ciclos múltiplos ou únicos para avaliar se os ciclos múltiplos de corticosteróide antenatal foram mais efetivos na redução da morbimortalidade de prematuros nascidos em uma instituição universitária terciária de São Paulo.²² Para tanto, analisamos todos os pacientes com idade gestacional ao nascer inferior a 34 semanas e suas respectivas mães, no período de janeiro de 1988 a dezembro de 1998 admitidos na Unidade Neonatal do Hospital São Paulo/ Universidade Federal de São Paulo. O protocolo de pesquisa foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa da instituição.
Os pacientes foram divididos em dois grupos: ciclo único (n = 135), compreendendo todos os recém-nascidos cujas mães foram expostas a um ciclo completo do corticosteróide antenatal, constituído de 2 doses de betametasona ou 4 doses de dexametasona entre 24 horas e 7 dias do parto, e ciclo múltiplo (n = 49), indcluindo recém-nascidos cujas mães foram expostas a dois ou mais ciclos completos do corticosteróide antenatal.
Os prontuários maternos foram pesquisados para a obtenção de dados demográficos e de prescrição dos corticosteróides. Em seguida, os prontuários dos recém-nascidos foram analisados para a obtenção dos dados demográficos e de evolução na unidade neonatal. Foram comparados entre os dois grupos do estudo as seguintes variáveis: síndrome do desconforto respiratório, mortalidade intra-hospitalar e morbidade neonatal combinada (presença de um ou mais dos seguintes desfechos: síndrome do desconforto respiratório, hemorragia peri-intraventricular, displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante, sepse comprovada ou óbito intra-hospitalar). Os dados maternos e neonatais foram comparados pelo teste t de de Student ou Mann-Whitney para as variáveis numéricas e pelo qui-quadrado (χ²) ou Exato de Fisher, com cálculo das odds ratio e seu intervalo de confiança, para as variáveis categóricas.
Em relação aos resultados obtidos, a tabela 1 mostra as características das mães e dos recém-nascidos envolvidos no estudo. Observa-se, no grupo de mães submetidas a ciclos múltiplos do medicamento, uma maior freqüência de acompanhamento pré-natal (múltiplo: 77% vs. único: 41%), parto cesáreo (múltiplo: 80% vs. único: 60%) e tempo de internação mais prolongado (múltiplo: 16 dias vs. único: 6 dias). Não houve diferenças entre os dois grupos de estudo quanto à raça, idade materna, presença de diabetes, uso de tocolíticos, amniorrexe acima de 24 horas e ocorrência de corioamnionite. Pode-se notar, entretanto, uma incidência mais elevada de moléstia hipertensiva específica da gravidez nas pacientes que receberam ciclo único do corticosteróide antenatal (múltiplo: 12% vs. único: 26%). Quanto às características demográficas dos recém-nascidos, também expressas na tabela 1, evidencia-se que os neonatos expostos ao ciclo único ou múltiplo de corticosteróide antenatal apresentaram, em média, 1 250 a 1 300 g de peso ao nascer; 31 a 32 semanas de idade gestacional, sendo o Apgar de 1 e 5 minutos, respectivamente de 6 e 8 nos dois grupos. Nota-se ainda que os pacientes dos dois grupos eram similares no que diz respeito ao sexo, à necessidade de reanimação em sala de parto e à freqüência de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional e de gemelares.
Tabla 1Quanto aos principais desfechos clínicos do presente estudo (tabela 2), observa-se que, dos expostos ao ciclo único do corticosteróide antenatal, 30 (22%) desenvolveram síndrome do desconforto respiratório; 25 (18%) evoluiram para óbito intra-hospitalar e 84 (62%) apresentaram uma ou mais entidades mórbidas sumarizadas no índice de morbidade neonatal combinada. Para aqueles neonatos expostos a ciclos múltiplos da medicação antenatal, a síndrome do desconforto respiratório ocorreu em nove (18%), o óbito em seis (12%) e a morbidade neonatal combinada em 31 (63%). Ou seja, não houve diferença significante entre os grupos. Já em relação aos desfechos clínicos secundários, os resultados da tabela 2 indicam que não ocorreu diminuição na necessidade de terapêutica com reposição de surfactante exógeno, no número de doses de surfactante utilizadas, na incidência de displasia broncopulmonar, hemorragia peri-intraventricular, enterocolite necrosante e sepse neonatal comprovada nos pacientes expostos a ciclos múltiplos do esteróide no período antenatal, comparados àqueles que receberam o ciclo único da droga. Houve uma redução, sem significância estatística, no número de dias de ventilação mecânica nos recém-nascidos aos quais foram administrados ciclos múltiplos do esteróide antenatal (ciclo único: 4 dias versus múltiplo: 2 dias; p = 0.08), apesar de não ser verificado qualquer redução da necessidade de ventilação mecânica nos neonatos expostos a ciclos múltiplos de corticosteróide antenatal.
Tabla 2Assim, apesar das limitações metodológicas do estudo aqui apresentado, os resultados obtidos se mostraram semelhantes aos da literatura: os ciclos múltiplos de corticosteróide antenatal não parecem superiores em termos de redução da morbimortalidade de prematuros. Vale lembrar, entretanto, que em países como o Brasil, onde a mortalidade neonatal ainda é muito elevada, a utilização do ciclo único de corticosteróide antenatal em gestante de risco para parto prematuro não deve ser esquecida, frente ao baixo custo e aos comprovados benefícios que promove na evolução de recém-nascidos prematuros.
Em relação aos ciclos múltiplos, pode-se dizer que os estudos animais e em humanos realizados até agora não demonstraram benefícios na utilização de ciclos repetidos de corticosteróide antenatal e, talvez, os novos estudos animais ou os ensaios clínicos prospectivos e randomizados em humanos possam esclarecer as diversas dúvidas que persistem em relação aos possíveis efeitos colaterais a longo prazo em fetos expostos a ciclos antenatais múltiplos de corticosteróide, especialmente no que se refere à repercussões no desenvolvimento do sistema nervoso central. Por tudo que foi exposto, segue a recomendação atual da utilização de apenas um ciclo de corticosteróide antenatal para as gestantes com ameaça de parto prematuro, evitando-se a repetição dos ciclos.
El autor no manifiesta conflictos.

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