DIAGNOSTIC AND TREATMENT GUIDELINES FOR AUTOIMMUNE HEPATITIS

Abstract
Autoimmune hepatitis can afflict all ages, races and genders, and it has diverse presentations (acute, fulminant, chronic, and indolent) before and after liver transplantation that can lead to misdiagnosis. The diagnostic criteria have been codified, and the preferred treatment is prednisone in combination with azathioprine. Two types have been proposed based on distinctive serological markers, but they are not established as valid clinical entities. Nonstandard autoantibodies, such as antibodies to actin, chromatin, and soluble liver antigen/liver pancreas, may have prognostic value by identifying individuals who relapse after corticosteroid withdrawal. The cytochrome mono-oxygenase, CYP2D6, is the target autoantigen of one form of the disease. Corticosteroids may decrease fibrosis and reduce the histological features of cirrhosis by suppressing inflammatory activity. Progressive fibrosis is associated with the HLA DR3/DR4 phenotype and an increase in the histological activity score during therapy. Potent immunosuppressive agents, such as cyclosporine and mycophenolate mofetil, have shown promise as salvage therapies, and site-specific interventions through molecular manipulations of pathogenic pathways are feasible. Variant syndromes have cholestatic features and variable responses to corticosteroids depending on the degree of cholestasis. Autoimmune hepatitis should be considered in the differential diagnosis of all patients with acute and chronic hepatitis of uncertain cause, including patients after liver transplantation.

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Antecedentes y criterios diagnósticos
La hepatitis autoinmune (HAI) es la inflamación no resuelta del hígado de etiología desconocida.^1-3 El diagnóstico puede sospecharse en todos los pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica.⁴ Es común el comienzo agudo de la patología (40%),⁵ aunque es posible la presentación fulminante.⁶ Puede recurrir luego del trasplante hepático (recurrencia del 17% o más)⁷ o aparecer de novo en individuos sometidos a trasplante por enfermedades hepáticas no autoinmunes (3% a 5% de ocurrencia).⁸ Los criterios diagnósticos fueron elaborados por un panel internacional y se propuso un sistema de puntuación para evaluar la solidez diagnóstica antes y después de la terapia corticoidea.⁹ Los autoanticuerpos convencionales utilizados en la categorización de HAI son: anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antimúsculo liso (SMA) y anticuerpos antimicrosoma tipo 1 hepático/renal (anti-LKM1).^10,11 Los autoanticuerpos auxiliares que mejoran la especificidad diagnóstica o el tratamiento dirigido son los anticuerpos antiendomisio, antihistonas, anti-ADN de doble cadena, antiactina y anticuerpos citoplasmáticos perinucleares antineutrófilos atípicos. Los autoanticuerpos que tienen un creciente valor y significado pronóstico son los anticuerpos antiantígeno hepático soluble del hígado/páncreas, anticromatina y antiantígenos del complejo del poro nuclear.^10-11
Tipos
Hay dos tipos de HAI que tienen marcadores serológicos y hallazgos clínicos característicos.¹² La HAI tipo 1 es la más común en todo el mundo y se caracteriza por la presencia de ANA, de SMA o de ambos. El tipo 1 de HAI se asocia con HLA DR3 (DRB1*0301) y DR4 (DRB1*0401) en personas de raza blanca noreuropeas y norteamericanas;¹³ los pacientes con DRB1*0301 comienzan con la enfermedad a edad más temprana y presentan alta frecuencia de fracaso terapéutico, recaídas luego de la discontinuación de las drogas y mayor requerimiento de trasplante hepático en comparación con los individuos con otros alelos.¹⁴ La HAI tipo 2 se caracteriza por la presencia de anti-LKM1¹⁵ y DRB1*0701 se implicó como un factor de susceptibilidad,¹⁶ su autoantígeno es la citocromo monooxigenasa CYP2D6.¹⁷

Figura 1: Hepatitis periférica. El tracto portal está expandido por un infiltrado mononuclear; la lámina limitante está desorganizada y el proceso inflamatorio se extiende hacia el acino. Hematoxilina y eosina x 200.

Figura 2: Infiltrado de células plasmáticas. Las células plasmáticas se identifican por sus núcleos excéntricos, esféricos y una media luna citoplasmática perinuclear pálida. Son característicos de la hepatitis autoinmune, pero no son patognomónicos de la enfermedad ni se requieren para su diagnóstico. Hematoxilina y eosina x 400.

Regímenes terapéuticos
La prednisona sola o en combinación con azatioprina es efectiva para todos los tipos de HAI.^3-4 El régimen combinado se asoció con aparición menos frecuente de efectos adversos relacionados con los corticoides en comparación con las altas dosis de prednisona (10% versus 44%) y es el tratamiento preferido en los adultos. La terapia se continúa hasta la remisión, el fracaso terapéutico, la respuesta incompleta o la toxicidad de las drogas.^3,4
Resultados terapéuticos
La remisión se produce dentro de los 18 meses en 65% de los pacientes tratados y, en el 80%, dentro de los 3 años (duración media del tratamiento, 22 meses).⁴ La mejoría histológica se produce 3 a 8 meses después de la mejoría clínica y de laboratorio. La expectativa de vida a 20 años excede el 80% y es similar a la de las personas normales.¹⁸ Los corticoides disminuyen los puntajes de fibrosis en 53% de los pacientes durante una media de seguimiento que supera los 4 años y reducen la fibrosis o evitan su progresión en 79% de los individuos durante una media de seguimiento que excede los 5 años.¹⁹
El fracaso terapéutico se produce en el 9% de los sujetos⁴ y requiere la institución de terapia con altas dosis de prednisona sola (60 mg/día) o prednisona (30 mg/día) en combinación con azatioprina (150 mg/día). La aparición de encefalopatía hepática, ascitis o hemorragia por várices esofágicas durante la terapia para el fracaso terapéutico constituye una indicación para el trasplante de hígado.
Se requiere terapia corticoidea prolongada (por 3 años o más) en el 13% de los pacientes⁴ para la cual es mejor utilizar bajas dosis de prednisona (< 10 mg/día)²⁰ o azatioprina sola (2 mg/kg/día).²¹ Se presenta toxicidad por drogas en 13% de los individuos⁴ y el tratamiento con el agente tolerado puede mantenerse frecuentemente con la dosis ajustada hasta el control de la actividad de la enfermedad.
Las recaídas se producen en 50% de los pacientes dentro de los 6 meses siguientes a la suspensión de las drogas y justifican el reinicio del tratamiento.²² Las recaídas repetidas luego del cese de los corticoides pueden tratarse con prednisona en bajas dosis (< 10 mg/día)²⁰ o con azatioprina (2 mg/kg/día).²¹
La supervivencia a 5 años del paciente y del injerto luego del trasplante hepático oscila entre 83% y 92% y la supervivencia a 10 años después del trasplante es de 75%.²³ La hepatitis autoinmune recurre en al menos 17%.⁷ Las personas que recibieron trasplante por HAI tuvieron una frecuencia mayor de rechazo agudo y crónico y mayor dificultad para la suspensión de la terapia corticoidea²⁴ comparadas con los pacientes sometidos a trasplante por otras razones.
Indicaciones terapéuticas
Las indicaciones absolutas para la terapia corticoidea reflejan los índices de gravedad de la enfermedad que se asocian con mortalidad temprana.⁴ Los niveles séricos persistentemente elevados de aspartato aminotransferasa (AST) de al menos 10 veces el valor normal o de al menos 5 veces el valor normal en conjunción con niveles séricos de gammaglobulina de al menos el doble del valor normal se relacionaron con una mortalidad a 6 meses del 40% si no se instituyó el tratamiento adecuado.²⁵ La necrosis en puente o la necrosis multiacinar progresa a cirrosis en 82% de los pacientes no tratados y cada patrón se asoció con una mortalidad del 45% a 5 años.²⁶ Los hallazgos de laboratorio o histológicos de este grado requieren terapia corticoidea inmediata. La preexistencia de cirrosis histológica no altera la expectativa de mejoría con el tratamiento.
No se establecieron guías terapéuticas por ensayos clínicos controlados para los pacientes con enfermedad menos grave al momento de presentación. Los enfermos no tratados con hepatitis periférica tienen una probabilidad de cirrosis dentro de los 5 años del 17% y una expectativa de vida normal a 5 años.²⁶ Los pacientes con anomalías de laboratorio leves a moderadas no tratados tienen una supervivencia del 90% a 10 años.²⁷ Las indicaciones terapéuticas en la HAI de grado leve deben estar individualizadas y los síntomas, el comportamiento de la enfermedad y el potencial para efectos adversos relacionados con las drogas deben equilibrarse unos contra otros.
La ausencia de síntomas, de hepatitis periférica o focal en el examen histológico, de cirrosis inactiva, de citopenia grave u otras patologías comórbidas contraindica la terapia.⁴ Los pacientes con mayor probabilidad de resultados adversos son aquellos con mayor riesgo de intolerancia a las drogas, como los individuos con cirrosis inactiva avanzada, osteopenia posmenopáusica o compresión vertebral, labilidad emocional o psicosis, hipertensión mal controlada y diabetes lábil.
Variantes sindrómicas
Los pacientes con características de HAI y otras enfermedades hepáticas o con hallazgos incompatibles con un diagnóstico definitivo de HAI constituyen las variantes sindrómicas.²⁸
El 13% de los adultos tienen hallazgos concurrentes que sugieren cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (PSC) o síndrome colestásico en ausencia de CBP y PSC (colangitis autoinmune). El reconocimiento de estas variantes puede explicar la mala respuesta a los corticoides, especialmente si el nivel sérico de fosfatasa alcalina es dos veces mayor que el límite superior de lo normal.
Limitaciones diagnósticas y terapéuticas
La historia natural de la HAI leve con pocos síntomas o asintomática no está bien descrita y los riesgos y beneficios de la terapia corticoidea en estos pacientes no se han aclarado. El tratamiento de la hepatitis crónica con anticuerpos negativos de causa desconocida no está estandarizado y deben estudiarse las estrategias de recuperación efectivas que utilizan los nuevos agentes inmunosupresores actualmente disponibles para el fracaso terapéutico, la respuesta incompleta y la toxicidad por drogas. El significado clínico y las consecuencias terapéuticas de la necrosis centrolobular (zona 3), hepatitis panacinar y lesión de los conductos biliares no se han determinado y el espectro histológico de la HAI permanece incierto. Debe determinarse el papel de las pruebas de rutina para la actividad de tiopurina metiltransferasa antes del tratamiento con azatioprina.
Deben examinarse exhaustivamente las terapias de primera línea que se usaron exitosamente en una limitada fracción de niños sin tratamiento²⁹ y adultos con enfermedad leve³⁰ y debe determinarse la farmacocinética de los regímenes terapéuticos convencionales y emergentes para permitir la titulación individual de la dosis para una eficacia y tolerancia óptimas.
Los requerimientos terapéuticos para los pacientes de diferentes razas y predisposición genética deben clarificarse y deben establecerse las definiciones de respuesta al tratamiento, la medición de la eficacia de las drogas y los criterios de valoración de la terapia. Debe definirse el papel de la evaluación histológica en el proceso de toma de decisiones y debe medirse la adecuación de las metas terapéuticas realizables contra los riesgos asociados con la práctica de los objetivos ideales. Deben elaborarse estrategias uniformes para tratar las recaídas luego de la suspensión de las drogas y redefinirse los conceptos de terapia de mantenimiento y tratamiento indefinido para clarificar las indicaciones, índices de respuesta e intervalos de vigilancia.
El tratamiento de la HAI luego del trasplante hepático, incluidas la evolución sin complicaciones, la HAI recurrente y la enfermedad de novo, debe detallarse para la elaboración de criterios diagnósticos y requerimientos terapéuticos para cada posible resultado. Deben realizarse algoritmos para el diagnóstico y tratamiento de las variantes sindrómicas e introducirse nuevas drogas y tecnologías sobre la base del conocimiento de los mecanismos patogénicos pertinentes y la disponibilidad de modelos animales reproducibles. Deben explorarse terapias como las vacunas con células T, terapia génica, tolerancia oral, manipulación de citoquinas y bloqueo de péptidos antigénicos.⁵ Las oportunidades para mejorar los tratamientos son vastas mediante la comprensión de las estrategias terapéuticas individualizadas, la selección de pacientes, los mecanismos de monitoreo adecuados y diversos avances tecnológicos que incorporan medicamentos inmunosupresores promisorios y manipulaciones moleculares dirigidas a los mecanismos patogénicos específicos.
El autor no manifiesta conflictos.

Bibliografía del artículo

1. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis: evolving concepts and treatment strategies. Dig Dis Sci 1995;40:435-456.
2. Al-Khalidi JA, Czaja AJ. Current concepts in the diagnosis, pathogenesis, and treatment of autoimmune hepatitis. Mayo Clin Proc 2001;76:1237-1252.
3. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;36:479-497.
4. Czaja AJ. Treatment of autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 2002;22:365-377.
5. Nikias GA, Batts KP, Czaja AJ. The nature and prognostic implications of autoimmune hepatitis with an acute presentation. J Hepatol 1994;21:866-871.
6. Porta G, Da Costa Gayotto LC, Alvarez F. Anti-liver-kidney microsome antibody-positive autoimmune hepatitis presenting as fulminant liver failure. J Ped Gastroenterol Nutrition 1990;11:138-140.
7. González-Koch A, Czaja AJ, Carpenter HA, et al. Recurrent autoimmune hepatitis after orthotopic liver transplantation. Liver Transplantation 2001;4:302-310.
8. Kerkar N, Hadzic N, Davies ET, et al. De-novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Lancet 1998;353:409-413.
9. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929-938.
10. Czaja AJ, Homburger HA. Autoantibodies in liver disease. Gastroenterology 2001;120:239-249.
11. Czaja AJ, Norman GL. Antibodies in the diagnosis and treatment of liver disease. J Clin Gastroenterol 2003;37:315-329.
12. Czaja AJ, Manns MP. The validity and importance of subtypes of autoimmune hepatitis: a point of view. Am J Gastroenterol 1995;90:1206-1211.
13. Donaldson PT, Doherty DG, Hayllar KM, et al. Susceptibility to autoimmune chronic active hepatitis: human leukocyte antigens DR4 and A1-B8-DR3 are independent risk factors. Hepatology 1991;13:701-706.
14. Czaja AJ, Strettell MDJ, Thomson LJ, et al. Associations between alleles of the major histocompatibility complex and type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology 1997;25:317-323.
15. Homberg J-C, Abuaf N, Bernard O, et al. Chronic active hepatitis associated with antiliver/kidney microsome antibody type 1: a second type of "autoimmune" hepatitis. Hepatology 1987;7:1333-1339.
16. Bittencourt PL, Goldberg AC, Cancado ELR, et al. Genetic heterogeneity in susceptibility to autoimmune hepatitis types 1 and 2. Am J Gastroenterol 1999;94:1906-1913.
17. Manns MP, Griffin KJ, Sullivan KF, et al. LKM-1 autoantibodies recognize a short linear sequence in P450IID6, a cytochrome P-450 monooxygenase. J Clin Invest 1991;88:1370-1378.
18. Roberts SK, Therneau T, Czaja AJ. Prognosis of histological cirrhosis in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1996;110:848-857.
19. Czaja AJ, Carpenter HA. Decreased fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis. J Hepatol 40:644-650, 2004.
20. Czaja AJ. Low dose corticosteroid therapy after multiple relapses of severe HBsAg-negative chronic active hepatitis. Hepatology 1990;11:1044-1049.
21. Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1995;333:958-963.
22. Czaja AJ, Ammon HV, Summerskill WHJ. Clinical features and prognosis of severe chronic active liver disease (CALD) after corticosteroid-induced remission. Gastroenterology 1980;78:518-523.
23. Wiesner RH, Demetris AJ, Belle SH, et al. Acute allograft rejection: incidence, risk factors, and impact on outcome. Hepatology 1998;28:638-645.
24. Hayashi M, Keefe EB, Krams SM, et al. Allograft rejection after liver transplantation for autoimmune liver disease. Liver Transplantation and Surgery 1998;4:208-214.
25. Soloway RD, Summerskill WHJ, Baggenstoss AH, et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis. Gastroenterology 1972;63:820-833.
26. Schalm SW, Korman MG, Summerskill WHJ, et al. Severe chronic active liver disease. Prognostic significance of initial morphologic patterns. Am J Dig Dis 1977;22:973-980.
27. DeGroote J, Fevery J, Lepoutre L. Long-term follow-up of chronic active hepatitis of moderate severity. Gut 1978;19:510-513.
28. Czaja AJ. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease. Hepatology 1998;28:360-365.
29. Alvarez F, Ciocca M, Canero-Velasco C, et al. Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol 1999;30:222-227.
30. Malekzadeh R, Nasser-Moghaddam S, Kaviani M-J, et al. Cyclosporin-A is a promising alternative to corticosteroids in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2001;46:1321-1327.