PROGNOSTIC ROLE OF TROPONIN T IN ACUTE CARDIOGENIC PULMONARY EDEMA: THE NEW APPROACH OF MIOCARDIAL DAMAGE IN HEART FAILURE

Abstract
Acute cardiogenic pulmonary edema (ACPE) is a dramatic presentation, either as first manifestation or as a decompensation in individuals with chronic heart failure (CHF). With the hypothesis that progression of CHF might be related to myocardial injury, due to several mechanisms, we have recently reported the short- and long-term prognostic role of elevated levels of cardiac troponin T (TnTc) detected in patients with ACPE. This study demonstrated the presence of myocardial damage in more than a half subjects with ACPE and this finding was associated with lower 3-year cumulative survival than those without elevated TnTc. TnTc equal or higher than 0.1 ng/ml in samples obtained 6 and 12 hours after admission was a strong marker of long term mortality. The availability of biochemical markers has changed the risk stratification in CHF and in one of its most severe form: ACPE. This strategy is able to identify individuals at risk during hospitalization as well as during follow-up. The concept that an active process, either primary or secondary, has a prognostic implication during CHF decompensation must be incorporated to the clinical setting.

Artículo completo
Introducción
La insuficiencia cardíaca (IC) es la etapa final común de diversas enfermedades cardíacas y representa un creciente problema de salud mundial.^1,2 Esta entidad presenta dos modalidades evolutivas: 1) la IC crónica, que se caracteriza por una limitación en la capacidad para realizar esfuerzos, asociada a disfunción ventricular, sistólica o diastólica, y 2) un cuadro clínico agudo, la IC descompensada, con una constelación de manifestaciones clínicas, particularmente traducidas en congestión pulmonar o sistémica, que puede acompañarse de alteraciones en la perfusión tisular. Dentro de estas últimas, el edema agudo de pulmón cardiogénico (EAPC) es uno de los cuadros más dramáticos, ya sea como manifestación inicial o como descompensación en individuos con historia de IC.^3,4
En los últimos años se informó la detección de troponinas T e I en el suero de pacientes con IC crónica.^5-8 Las troponinas son componentes miofibrilares habitualmente indetectables en plasma y su presencia en la IC se vincula con la degradación del aparato contráctil en células crónicamente afectadas con un incremento en la permeabilidad de la membrana.^5,6 Estos marcadores fueron asociados particularmente con formas más graves y de peor evolución.^6-8
La hipótesis principal de nuestra investigación fue que la progresión de la falla cardíaca podría deberse fundamentalmente a alteraciones en la célula miocárdica secundarias a múltiples mecanismos, y esto conllevaría implicaciones pronósticas. Recientemente informamos acerca de la importancia de la determinación de niveles elevados de troponina cardíaca (TnTc) en el EAPC sobre el pronóstico a corto y largo plazo.⁹ En este artículo presentamos un resumen de nuestros principales hallazgos, la repercusión que dicho estudio generó y algunos nuevos conceptos de esta atractiva perspectiva. Para obtener el resto de los datos del estudio es recomendable la lectura del manuscrito completo.⁹
Resumen del estudio sobre TnTc en el EAPC
Material y métodos
Se incluyeron prospectivamente 84 pacientes consecutivos, con diagnóstico de EAPC. El diagnóstico se realizó con la presencia de dos de los tres criterios siguientes: 1) dificultad respiratoria, taquipnea y ortopnea de comienzo agudo; 2) rales crepitantes en al menos 2/3 de campos pulmonares y 3) infiltrado alveolar bilateral difuso en la radiografía de tórax. El origen cardiogénico se basó en una historia conocida de enfermedad cardiaca o evidencia de un evento cardiovascular agudo (angina o cambios transitorios del ST-T, o ambos, disfunción valvular aguda, crisis hipertensiva o taquiarritmias). Se excluyeron pacientes con infarto de miocardio definido por los criterios de la Organización Mundial de la Salud, creatinina mayor de 2.5 mg/dl y sospecha de otra enfermedad coexistente que pudiera desencadenar un edema pulmonar no cardiogénico. El punto final primario del estudio fue la mortalidad total al final del seguimiento promedio de 21 meses. Se determinó TnTc en dos muestras de sangre a las 6 y 12 horas de la admisión, utilizando una prueba inmunoenzimática in vitro (Enzymun-Test®, Boehringer-Mannheim), con un analizador ES 22. Para establecer el mejor punto de corte de TnTc con fines pronósticos se determinó el área bajo la curva ROC correspondiente a los valores de 6 y 12 horas relacionados con la mortalidad total. Así, se consideró anormal un valor de TnTc ≥ 0.1 ng/ml en cualquiera de las dos muestras.
Se efectuó un análisis univariado con el punto final de mortalidad. Con las variables que mostraron un valor de p < 0.10 se construyó un modelo proporcional de Cox, para identificar predictores independientes.
Resultados
La edad promedio de los 84 pacientes fue de 64.6 ± 14 años y la proporción de hombres fue de 62%. Al final del seguimiento se registraron 32 óbitos (38%), 6 de ellos fallecieron durante la hospitalización inicial (7.1%).
En 46 individuos (54.8%) se encontraron niveles aumentados de TnTc en muestras de 6 o 12 horas. El valor medio de TnTc a las 6 y a las 12 horas fue 0.22 ± 0.44 (rango 0.00-2.62) y 0.26 ± 0.43 ng/ml (rango 0.00-2.38). El área bajo curva ROC de la TnTc para predecir mortalidad fue 0.70 y 0.69 a 6 y a 12 horas (p = 0.47). A las 6 y a las 12 horas, el valor de corte de 0.1 ng/ml mostró una sensibilidad de 69% y 66%, con una sensibilidad de 71% y 63%, respectivamente.
Los pacientes con niveles elevados de TnTc fueron de mayor edad, con una leve predominancia de factores de riesgo coronario como hipertensión arterial y diabetes. La enfermedad coronaria fue la etiología más frecuente, en particular en enfermos con TnTc elevada; así como un factor desencadenante identificado como isquémico fue responsable en dos tercios del EAPC en aquellos con TnTc ≥ 0.1 ng/ml y en un tercio en aquellos con valores por debajo (p = 0.014). En el laboratorio, los casos con elevación del marcador mostraron mayor recuento leucocitario, mayor nivel de urea y menores valores sodio sérico y saturación de oxígeno. El ECG al ingreso fue similar en ambos grupos, excepto por una mayor frecuencia de cambios transitorios del segmento ST en los casos con TnTc elevada. En el ecocardiograma bidimensional la fracción de eyección media fue similar en pacientes con valores normales o altos de TnTc. (39.9% vs. 39%, p = NS). El tratamiento fue similar en ambos grupos excepto por un mayor requerimiento de inotrópicos y de presión positiva continua en la vía aérea en pacientes con TnTc elevada.
En pacientes con TnTc normal y elevada, el EAPC recurrente durante la hospitalización tuvo lugar en 10.5% y 37% (p = 0.005; OR = 4.5 CI 95% = 1.3-20.1), con una supervivencia al cabo de tres años de 76% comparada con 29% (p = 0.001). Las variables que se relacionaron con la mortalidad a largo plazo en el análisis univariado fueron mayor edad, sexo femenino, enfermedad coronaria, los cambios transitorios en el ECG, gatillo isquémico, incremento de la urea, baja natremia y TnTc ≥ 0.1 ng/ml. Sin embargo, en el modelo proporcional de Cox, el único marcador independiente de mortalidad fue la TnTc ≥ 0.1 ng/ml (p = 0.047, HR = 2.31).
Discusión
Este trabajo demuestra claramente la existencia de daño miocárdico, detectado a través de la troponina T, en más de la mitad de los pacientes con edema agudo de pulmón cardiogénico y que la supervivencia de este subgrupo a 3 años es menor que en aquellos sin incremento. Más aun, la elevación de TnTc en muestras de 6 y 12 horas por encima de 0.1 ng/ml fue un fuerte indicador independiente de mortalidad en este período.
Las troponinas T, I y C son las tres subunidades de una de las proteínas que forman parte de los filamentos delgados del músculo estriado y que intervienen en el proceso de contracción y relajación. De ellas, las troponinas T e I poseen isoformas específicas del músculo cardíaco que habitualmente son indetectables en suero. Su hallazgo es un marcador inequívoco de daño de la célula cardíaca y ha sido empleado como marcador de riesgo en pacientes con síndromes isquémicos.^10-13 Sin embargo, no son específicas de estos síndromes ya que su presencia fue vinculada con otras causas de compromiso miocárdico como miocarditis,¹⁴ rechazo de trasplante cardíaco,¹⁵ toxicidad por antraciclina,¹⁶ stroke,¹⁷ y tromboembolismo pulmonar.¹⁸
Entre los hallazgos relevantes de este estudio se puede citar en primer lugar que existe una asociación entre la enfermedad coronaria y el daño miocárdico, desde el perfil de riesgo hasta la presencia de enfermedad coronaria y el gatillo isquémico. En segundo lugar, que este hallazgo no es exclusivo de este origen, ya que un cuarto de los pacientes con TnTc ≥ 0.1 ng/ml fueron catalogados como de origen no isquémico, la concentración del marcador fue comparable a la de aquellos con isquemia y la TnTc fue un predictor independiente de eventos en el análisis multivariado, donde la etiología y el gatillo isquémico, así como los cambios en el ECG no permanecieron en el modelo. El tercer hallazgo importante fue que el grupo con TnTc elevada presentó mayores niveles de glucemia y mayor recuento de leucocitos, lo que podría expresar aumento en la descarga simpática y respuesta inflamatoria exagerada, todos éstos, marcadores de riesgo en IC.^19,20,21-24
Varios informes demostraron que el daño miocárdico puede ser detectado entre 15% y 18% de pacientes con IC, asociados con peor clase funcional, menor fracción de eyección y mayor mortalidad. Estos estudios se realizaron en poblaciones con elevado porcentaje de pacientes estables.^5-7,25,26 Sin embargo, poco se ha informado en pacientes con falla cardíaca aguda y pronóstico a largo plazo.
Diferentes lesiones, además de la enfermedad coronaria, pueden iniciar el daño miocárdico, pero se mantiene por la activación del sistema neurohumoral y la respuesta inflamatoria, constituyéndose en determinantes principales de la perpetuación y progresión de la falla cardíaca, ya sea por efecto tóxico cardíaco directo en la célula muscular, favoreciendo el remodelamiento ventricular y desarrollo de isquemia subendocárdica, secundaria a enfermedad coronaria o sin ella, o por la inducción de apoptosis.^20,24
En relación con el pronóstico se deben destacar dos hechos. El primero es que la mortalidad a corto y a largo plazo de 7.1% y 38% es elevada aun en poblaciones no seleccionadas con EAPC.^3,27-29 En segundo término, independientemente de la cardiopatía y la causa del EAPC, la lesión miocárdica emerge como un potente marcador de riesgo.
Importancia de esta nueva perspectiva en insuficiencia cardíaca descompensada
La IC crónica es una condición de carácter progresivo, con una tasa de sobrevida a 5 años de sólo 20% en hombres y 17% en mujeres.¹ Otra manifestación del patrón evolutivo es la tasa elevada de hospitalizaciones, cercanas al 30% por año. En general se aceptaba que la admisión por esta entidad se debía principalmente a una falla en el control del paciente, a problemas en el tratamiento y al incumplimiento de las medidas higiénico-dietéticas. De esta forma, una descompensación representaba sólo un mayor riesgo durante la internación, sin alterar el curso de la enfermedad, es decir es un proceso pasivo en la historia natural. Sin embargo, una mortalidad intrahospitalaria de 2% a 12% y una tasa de readmisiones de 16% a 48% a 6 meses hacen pensar que, luego de la internación, existe un incremento en el riesgo a corto plazo. Este nuevo concepto establece que una descompensación es un fenómeno activo de inestabilidad, y la identificación de la elevación de la troponina confirma este hecho, por lo que puede emplearse para identificar pacientes que necesiten un tratamiento y evaluación diagnóstica más agresivos.
Recientemente se publicó una carta al editor referida a nuestro trabajo, firmada por el Dr. Sato y col.,³⁰ en la que se plantea la necesidad de diferenciar en forma precisa, mediante angiografía, aquellos casos con infarto previo o enfermedad coronaria subyacente, debido a que en estos pacientes puede haber eventos coronarios silentes, y de esta forma explicar la elevada tasa de daño miocárdico. Adicionalmente se cuestionaba la validez del uso de una prueba de TnTc de primera generación. En la respuesta a esa carta³¹ enfatizamos el hecho de que si bien existen diferencias en la especificidad entre diferentes generaciones, la sensibilidad es la misma, por lo que su utilidad en esta población es comparable, más aun si se toma en cuenta que la mayoría de los datos obtenidos a través de troponinas, que culminaron en la modificación de los criterios de manejo de los síndromes coronarios, fueron investigados con ensayos de la primera generación. Además, planteamos la hipótesis de que existen dos patrones diferentes de daño celular en IC. Una forma de bajo grado en pacientes estables, y otra de mayor magnitud en pacientes descompensados. Los niveles de troponina son diferentes en ambas situaciones, pero la información pronóstica es similar.³¹
Estudios posteriores confirmaron estos conceptos en poblaciones menos seleccionadas, es decir en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada de diferente gravedad, incluyendo individuos con función sistólica preservada.^32-34 En estos estudios también se demostró el papel independiente en el pronóstico, tanto a corto como a largo plazo, así como su independencia de la presencia o ausencia de enfermedad coronaria subyacente. Recientemente, Peacock y col. demostraron que hasta 14% de pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada presentaron aumento de marcadores compatibles con infarto de miocardio.³⁵
Conclusiones
El advenimiento de marcadores bioquímicos ha modificado la estratificación de riesgo en diversa situaciones clínicas, particularmente en pacientes que se presentan con un cuadro cardiovascular agudo. Entre ellos, la insuficiencia cardíaca y una de sus formas más graves, como el EAPC, no son la excepción. Esta estrategia permite identificar individuos en riesgo durante la internación, pero también a largo plazo. Entre las estrategias emergentes aplicando este concepto está la utilización combinada de un marcador de daño celular con otro marcador de aumento de la presión intraventricular como el péptido natriurético cerebral, y varios estudios han demostrado que la utilización de ambos mejora la estimación del riesgo sobre el uso de un marcador aislado.³⁶ El concepto de que un fenómeno activo primario o secundario tiene un impacto pronóstico durante la descompensación de la insuficiencia cardíaca debe ser incorporado a la práctica clínica.
Los autores no manifiestan conflictos de interés.

Bibliografía del artículo

1. Massie BM, Shah NB. Evolving trends in the epidemiological factors of heart failure: retionale for preventive strategies and comprehensive disease management. Am Heart J 1997;133:703-712.
2. O\'Connell JB, Bristow MR. Economic impact of heart failure in the United States: time for a different approach. J Heart Lung Tranplant 1994;13:S107-S112.
3. Plotnick GD, Kelemen MH, Garret RB, Randall W, Fisher ML. Acute cardiogenic pulmonary edema in the elderly: factors predicting in-hospital and one-year mortality. South Med J 1982;75(5):565-569.
4. Clark LT, Garfein OB, Dwyer EM Jr. Acute pulmonary edema due to ischemic heart disease without accompanying myocardial infarction. Natural history and clinical profile. Am J Med 1983;75(2):332-336.
5. Missov E, Calzolari Ch, Pau B. Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure. Circulation 1997;96:2953-2958.
6. La Vecchia L, Mezzena G, Ometto R et al. Detectable serum troponin I in patients with heart failure of nonmyocardial ischemic origin. Am J Cardiol 1997;80(1):88-89.
7. Missov, E; Mair J. A novel biochemical approach to congestive heart failure: cardiac troponin T. Am Heart J 1999;138:95-99.
8. Setsuta K, Ohtsuka T, Ogawa T et al. Prognostic value of second generation cardiac troponin T in patients with chronic heart failure [abstract]. J Am Coll Cardiol 1998;31(Suppl A):249A.
9. Perna ER, Macin SM, Parras JI et al. Cardiac troponin T levels are associated with poor short- and long-term prognosis in patients with acute pulmonary edema. Am Heart J 2002;143:814-20.
10. Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W et al. The prognostic value of serum troponin T in unstable angina. N Engl J Med 1992;327:146-150.
11. Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac event in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Circulation 1996;93:1651-1657.
12. Antman EM, Tanasijevic MJ et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996;335:1342-1349.
13. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW et al. ACC/AHA guidelines for the managemnent of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: Executive summary and recommendatios. Circulation 2000; 102:1193-1209.
14. Franz WM, Renpis A, Kandolf R, Kubler W, Katus HA. Serum troponin T: diagnostic marker for acute myocarditis. Clin Chem 1996;42:340-341.
15. Alexis D, Lao C, Selter J. Cardiac troponin T: a non invasive marker for heart trasplant rejection. J Heart Lung Trasplant 1998;17:395-8
16. Missov E, Calzolari C, Davi J. Circulating cardiac troponin I in patients with hematologic malignancies. Coron Art Dis 1997;8:537-41.
17. James P, Ellis JC, Whitlock L. Relation between troponin T concentration and mortality in patients presenting with acute stroke: observational study. BMJ 2000;320:1502-1504.
18. Giannitsis E, Müller-Bardorff M. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation 2000;102:211-217.
19. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N on Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. Cardiac remodeling-Concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. J Am Coll Cardiol 2000;35:569-582.
20. Del Carlo H, O\'Connor M. Cardiac troponins in congestive heart failure. Am Heart J 1999;138:646-53.
21. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein H. Stress hiperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000;355:773-778.
22. Shindler Dm, Kostis JB, Yusuf S. Diabetes mellitus a predictor of morbidity and mortality in the Study of Left Ventricular Disfunction (SOLVD) Trials and Registry. Am J Cardiol 1996;77:1017-1020.
23. Sharma R, Coats A, Anker S. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothelin-1. Int J of Cardiol 2000;72:175-186.
24. Jaffe AS. Pandora´s box is torn asunder (Editorial). Am Heart J 1999;138:9-12.
25. Kollef, MH; Ladenson, JH; Eisenberg, PR. Clinically recognized cardiac dysfunction: an independent determinant of mortality among critically ill patients. Is there a role for serial measurement of cardiac troponin I Chest 1997;111(5):1340-1347.
26. Guest TM, Ramanathan AV, Tuteur PG, Schechtman KB, Ladenson JH, Jaffe AS. Myocardial injury in critically ill patients. A frequently unrecognized complication . JAMA 1995;273 (24):1945-1949.
27. Goldberger JJ, Peled HB, Stroh JA, Cohen MN, Frishman WH. Prognostic factors in acute pulmonary edema. Arch Intern Med 1986;146(3):489-493.
28. Roguin A, Behar M. Long-term prognosis of acute pulmonary oedema an ominous outcome. Eur. J. of Heart Failure 2000;2:137-144.
29. Kramer K, Kirkman D, Little WC. Flash pulmonary edema: association with hypertension and reocurrence despite coronary revascularization. Am Heart J 2000;140:451-455.
30. Sato Y, Taniguchi R, Yamada T et al. Measurements of serum cardiac troponin T in patients with heart failure. Am Heart J 2003;145:e18 (letter).
31. Perna ER, Macin SM, Farias EF at al. Reply to Measurements of serum cardiac troponin T in patients with heart failure. Am Heart J 2003;145:e19 (letter).
32. Del Carlo CH, Pereira-Barreto AC, Cassaro-Strunz C et al. Serial measures of cardiac troponin T levels for prediction of clinical events in decompensated heart failure. J Card Fail 2004;10:43-8.
33. Perna ER, Macin SM, Cimbaro Canella JP et al. High levels of troponin T are associated with ventricular remodeling and adverse outcome in heart failure. Med Sci Monit 2004:10:CR90-5.
34. Macin SM, Perna ER, Cimbaro Canella JP et al. Increased levels of cardiac troponin-T in outpatients with heart failure and preserved systolic function are related with worse clinical findings and adverse outcome. J Card Fail 2003;9:S84 (abstract).
35. Peacock WF, Emerman CE, Doleh M et al. Retrospective review: the incidence of non-ST segment elevation MI in emergence department patients presenting with decompensated heart failure. Congest Heart Fail 2003;9:303-8.
36. Ishii J, Nomura M, Nakamura Y et al. Risk stratification using a combination of cardiac troponin T and brain natriuretic peptide in patients hospitalized for worsening chronic heart failure. Am J Cardiol 2002:89:691-5.