COGNITIVE AND PSYCHOMOTOR IMPAIRMENT AND NEWER-GENERATION ANTIHISTAMINES

Abstract
Although the older-generation antihistamines are efficacious in the treatment of allergic disorders, they are associated with unwanted side effects such as sedation and impairment of cognitive function, at or above the recommended doses. The newer-generation antihistamines were, therefore, developed to minimize these unwanted effects. However, when used at higher than recommended doses some of these agents may have implications for individuals who perform tasks that require a high degree of concentration and alertness. The penetration of an antihistamine into the central nervous system (CNS) can be objectively determined using specifically developed psychometric tests and positron emission tomography (PET). Here we review the currently available data on objectively measured impairment caused by oral antihistamines. We propose that antihistamines may be classified by their ability to cross the bloodbrain barrier and their degree of impairment; fexofenadine, a newer-generation antihistamine, appears to be the safest option in terms of CNS impairment based on the clinical evidence to date.

Key words
Central nervous system, CNS objective, sedation, antihistamine, fexofenadine

Artículo completo
Introducción
Los beneficios clínicos de los antihistamínicos orales para el tratamiento de los trastornos alérgicos fueron establecidos desde hace muchos años y actualmente se consideran los agentes principales para el alivio de los síntomas asociados con estas enfermedades. Sin embargo, los antihistamínicos clásicos de primera generación, aunque eficaces en la terapia de los trastornos alérgicos, se asociaron con efectos adversos no deseados, como sedación y deterioro de la función cognitiva, incluso del rendimiento psicomotor, memoria y atención.^1-2 Además, la disminución cognitiva puede causar detrimento en las actividades de la vida diaria tales como el rendimiento escolar y laboral, la capacidad para conducir y muchas de las tareas diarias que requieren alto grado de concentración y alerta. Por ejemplo, la alteración del sistema nervioso central (SNC) puede afectar la capacidad individual para conducir u operar maquinarias, así como la productividad laboral o escolar. La mayor incidencia de accidentes de tránsito y caídas en los ancianos se asoció con la administración de agentes antihistamínicos.^2-4 Se cree que las acciones farmacológicas no deseadas de los antihistamínicos de primera generación se deben a su falta de especificidad por el receptor H₁ y a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, así como a su bloqueo del receptor H₁ cerebral mediante agonismo inverso.
Los antihistamínicos de nueva generación están notablemente libres de efectos adversos a nivel del SNC en las dosis terapéuticas recomendadas para el alivio sintomático y el control de la urticaria y los trastornos alérgicos perennes. Recientemente, escribimos un artículo en el cual señalamos que el antihistamínico de última generación fexofenadina, en dosis supraclínica de 360 mg estuvo exento de efectos adversos según diversas pruebas psicométricas.⁵ Por el contrario, hay indicios de que con dosis superiores a las terapéuticas recomendadas de 10 mg de loratadina o 10 mg de cetirizina se producen reacciones adversas.^6-8
La penetración de un antihistamínico en el SNC puede determinarse objetivamente por medio de pruebas psicométricas específicamente elaboradas y tomografía por emisión de positrones (PET). En vista de las preocupaciones generales acerca del cumplimiento excesivo del tratamiento y la posibilidad de efectos adversos a nivel del SNC, analizamos los datos actualmente disponibles sobre las alteraciones provocadas por los antihistamínicos, medidas objetivamente por medio de las pruebas psicométricas y la ocupación del receptor H₁ (H₁RO) en el cerebro mediante los estudios por PET.
Pruebas psicométricas
La inclusión de un grupo placebo y un grupo control positivo son críticos para la metodología y diseño de pruebas psicométricas a fin de validar su sensibilidad. Es más importante aun incorporar las variaciones de dosis supraclínicas de los compuestos para examinar el impacto de los niveles plasmáticos incrementados de drogas debido a sobredosis o al cumplimiento excesivo del tratamiento.
Las consecuencias psicofarmacológicas de un antihistamínico sobre el SNC pueden determinarse mediante un conjunto de herramientas para la valoración objetiva de la sedación y el deterioro.⁹ Entre las pruebas objetivas más frecuentemente utilizadas se encuentran el umbral crítico de fusión de oscilación de la luz (CFF), el tiempo de reacción para la elección (CRT), las tareas continuas de rastreo (CTT) y la prueba de reacción de frenado en la ruta (BRT).
La reacción de despertar del SNC y, en particular, la capacidad para discriminar "pedacitos" distintos de información sensorial pueden evaluarse objetivamente por medio del CFF. La cantidad de información que el cerebro puede procesar con respecto al tiempo se mide por medio de la discriminación de la titilación de la luz a partir de la fusión y viceversa cuando se observa una serie de diodos emisores de luz.⁵ Se demostró que esta prueba es sensible para medir cambios en la función del SNC luego de la administración de compuestos psicoactivos tales como antidepresivos, ansiolíticos, cafeína, hipnóticos, neurotrópicos, antihistamínicos y agentes fitofarmacéuticos.^10-11 Las drogas que provocan cambios en la velocidad psicomotora pueden medirse mediante CRT, donde a partir de una posición central de inicio, los individuos deben apagar una de seis luces encendidas al azar, al tocar el botón de respuesta apropiado. Con la utilización de este esquema es posible medir los tres componentes del tiempo de reacción: el tiempo de reacción total (TRT) desde el comienzo del estímulo hasta la terminación de la respuesta; el tiempo de reacción motora (MRT), el tiempo que toma mover el dedo entre el inicio y los botones de respuesta y el tiempo de reacción de reconocimiento o de procesamiento (RRT) obtenido por la sustracción del MRT al TRT.⁹ El tercer método de valoración, CTT, es una tarea interactiva confiable y sensible de la función sensoriomotora que implica el rastreo de una flecha en movimiento sobre una unidad de pantalla visual (VDU). La prueba también incluye una medida de atención dividida del tiempo de reacción periférica.⁵ Finalmente, pruebas como conducir un vehículo en la ruta pueden brindar información extremadamente útil sobre el impacto día tras día de diversos agentes sobre el SNC. El tiempo de reacción de frenado de un vehículo en la ruta es una medida de algunas de las funciones cognitivas y psicomotoras involucradas en el manejo de un automóvil, como la eficacia de la atención. Se mide el tiempo requerido por una persona para pisar el pedal de freno en respuesta a una luz encendida al azar en el techo del auto, la cual simula la luz de freno del vehículo que va delante.
Recientemente demostramos que la fexofenadina, en dosis supraclínica de 360 mg, estuvo exenta de efectos adversos sobre el SNC.⁵ A esta conclusión se llegó en un estudio a doble ciego, controlado con placebo, en el cual los efectos agudos del clorhidrato de fexofenadina a 360 mg sobre diversos aspectos de la función psicomotora y cognitiva se compararon con los producidos por el placebo y un control positivo con 30 mg de prometazina en 14 voluntarios sanos.⁵ La fexofenadina no se distinguió del placebo en ninguna de las pruebas subjetivas y objetivas hasta 7 horas después de su administración. De acuerdo con lo esperado, todas las mediciones fueron peores luego de la administración de prometazina, lo que confirma la sensibilidad del conjunto de las pruebas. La prometazina produjo una reducción global en los umbrales de CFF en comparación con el placebo (p < 0.05) y hubo un incremento global significativo en RRT, MRT y TRT (p < 0.05), índices de alteraciones en el SNC. Tanto la exactitud del rastreo como los aspectos del tiempo de reacción de CTT empeoraron significativamente (p < 0.05) luego de la administración de prometazina. Concluimos que el clorhidrato de fexofenadina a 360 mg estuvo exento de efectos adversos sobre el SNC en dosis de hasta tres veces las comúnmente usadas para la rinitis alérgica estacional (RAE) y del doble de las utilizadas para la urticaria idiopática crónica (UIC). En Europa se recomiendan dosis diarias de clorhidrato de fexofenadina de 120 mg y 180 mg para RAE y UIC, respectivamente.
Metaanálisis
Recientemente se llevaron a cabo dos metaanálisis para valorar los efectos sedantes, psicomotores y cognitivos de los antihistamínicos.^12,13 Se incluyeron en estos metaanálisis solamente los datos provenientes de estudios con un diseño de tipo doble ciego, controlados con placebo y un control positivo realizados en voluntarios sanos y publicados entre 1965 y 2000. Esto fue necesario para asegurar que sólo se analizasen las mediciones lo suficientemente sensibles como para valorar el impacto de los antihistamínicos.^12,13
A fin de comparar los diferentes antihistamínicos se ideó un índice empeoramiento/no empeoramiento (E/NE) para determinar las alteraciones inducidas por drogas; el número de mediciones objetivas que demostraron deterioro se compararon con un número similar de valoraciones de los mismos estudios que no demostraron disminución de las funciones del SNC.¹² Los hallazgos del primer metaanálisis demostraron que los antihistamínicos de nueva generación ofrecieron un perfil de seguridad más favorable, con menos sedación y alteraciones de las funciones del SNC que sus predecesores. Sin embargo, no todos estos antihistamínicos estuvieron completamente exentos de acciones a nivel del SNC. Cuando se categorizaron los efectos de los antihistamínicos sobre el SNC, los de primera generación como la difenhidramina, tuvieron un índice que tendía a infinito, ya que todas las pruebas psicométricas de las bases de datos demostraron las alteraciones producidas por estas drogas. Los antihistamínicos de nueva generación mostraron más instancias de no deterioro; sus índices E/NE fueron más bajos, aunque hubo un alto grado de variabilidad entre estos agentes. Por ejemplo, el índice para cetirizina fue 0.17 y para loratadina 0.36. Por el contrario, el clorhidrato de fexofenadina a 80 a 240 mg tuvo un cociente de 0 para el deterioro cognitivo, ya que ninguna de las pruebas psicométricas utilizadas con esta droga detectó alteraciones cuantificables.
El segundo metaanálisis determinó el índice de deterioro proporcional (PIR) para cada antihistamínico; de modo que comparó las alteraciones producidas por un antihistamínico individual con las provocadas por cada uno de los otros antihistamínicos para los cuales hubo datos disponibles.¹³ Los cálculos del PIR demostraron que los antihistamínicos de primera generación como difenhidramina y prometazina, provocaron dos a tres veces más alteraciones en la función del SNC que el promedio de la clase y avalaron los resultados del primer metaanálisis. Si bien la loratadina y la cetirizina produjeron menos deterioro que el promedio, éste aún se observó para algunas dosis. Por el contrario, no hubo indicios de disminución en la función del SNC con fexofenadina en la bibliografía examinada, aun con dosis tan altas como 360 mg.
Si bien los hallazgos de estos metaanálisis mostraron que tanto la cetirizina como la loratadina tuvieron índices de empeoramiento más bajos respecto de los antihistamínicos de primera generación, fue evidente que las alteraciones en la función del SNC aumentaron en función de la dosis administrada. Esto constituye una consideración importante en el caso de pacientes que utilizan una dosis mayor a la prescrita, ya que en la bibliografía se informaron casos de cumplimiento excesivo del tratamiento.¹⁴ Es más importante aun que muchos de los antihistamínicos clásicos son actualmente de venta libre y, por ende, es difícil controlar o monitorear la adhesión a la terapia.
Debido a que al momento de realizarse el metaanálisis descrito en este artículo no había publicaciones disponibles sobre los antihistamínicos de nueva generación desloratadina y levocetirizina, éstos no fueron incluidos. Más recientemente, se publicaron datos que describieron la ausencia de alteraciones en el SNC con estos dos agentes en las pruebas psicométricas.^15,16 Sin embargo, estos hallazgos deben interpretarse con precaución ya que sólo se investigaron los efectos con las dosis recomendadas y también es necesario examinarlos con dosis más altas, como se analizó en este artículo.
Indices de deterioro
A fin de comparar el porcentaje de H₁RO, según los datos derivados de los estudios de PET con aquellos obtenidos a partir de las pruebas psicométricas, las valoraciones psicométricas analizadas en el metaanálisis fueron convertidas a un valor porcentaje (cuanto mayor la alteración en la función del SNC producida por el antihistamínico, mayor el porcentaje de índice de deterioro):



El porcentaje de índice de deterioro mostró que hubo diferencias desde el punto de vista de la capacidad de los antihistamínicos para disminuir la función psicológica (tabla 1). En esta comparación se incluyeron solamente los antihistamínicos que fueron evaluados tanto en las pruebas psicométricas (metaanálisis) como en los estudios de PET; no pudieron examinarse todos los antihistamínicos debido a que los datos provenientes de las PET fueron limitados. Desde el punto de vista del porcentaje de deterioro, los antihistamínicos de primera generación, como la difenhidramina, se asociaron con más empeoramiento en la mayoría de las pruebas, con puntajes entre 80% y 100%. Los antihistamínicos de nueva generación, como cetirizina y loratadina se relacionaron con alteraciones en algunas pruebas, generalmente con dosis más altas que las clínicamente recomendadas; sin embargo, sus porcentajes de índice de deterioro fueron menores que los observados con los agentes de primera generación. Por el contrario, la fexofenadina y la ebastina no se asociaron con ninguna alteración en la función del SNC, con un porcentaje de índice de deterioro de 0 (tabla 1).^12,13



Ocupación de los receptores H₁ en el cerebro mediante las imágenes de PET
Además de las pruebas psicométricas, la capacidad de los antihistamínicos para unirse a los receptores H₁ cerebrales puede determinarse mediante las imágenes obtenidas por PET. Por medio de esta técnica de imágenes, la ¹¹C-doxepina, un marcador radiactivo, puede utilizarse para unirse a los receptores de histamina en el cerebro, lo que permite la visualización del receptor durante el procedimiento. De este modo, la administración de un antihistamínico que cruce la barrera hematoencefálica desplazará la ¹¹C-doxepina y el receptor ya no podrá ser visualizado. Esto equivale a la ocupación del receptor por el antihistamínico y señala su penetración en el cerebro.
Diversos estudios evaluaron la H₁RO central con dosis únicas de antihistamínicos en voluntarios sanos japoneses.^17-21 En conjunto, los hallazgos de estos estudios indican que los antihistamínicos de primera generación, como es esperable, demostraron mayores tasas de ocupación en comparación con los agentes de nueva generación (tabla 1).^17-21 Con respecto a los antihistamínicos de nueva generación, Tashiro y col. demostraron que la fexofenadina no ocupó los receptores H₁ en la corteza cerebral en comparación con la cetirizina, que produjo ocupación de estos receptores entre 20% y 50% (p < 0.01) según la región cerebral.²¹ Además, diversos ensayos mostraron que la mequitazina, la terfenadina y la cetirizina tienen tasas de ocupación de 12% a 50%^17,19,21 comparadas con la clorfeniramina, que tiene una tasa de ocupación de aproximadamente 77%.^17,19 Es interesante destacar que no hay pruebas de ocupación del receptor H₁ cerebral por fexofenadina en ninguno de los datos de PET disponibles actualmente (tabla 1).
Más recientemente se determinó el grado de lipofilia de seis antihistamínicos (fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, difenhidramina y clorfeniramina) mediante la medición de sus coeficientes de partición.²² Con excepción de la fexofenadina, los restantes cinco antihistamínicos presentaron coeficientes de partición altos, lo que sugiere que la fexofenadina tendría menor propensión a cruzar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, es necesaria la realización de estudios adicionales para confirmar estos hallazgos y establecer la capacidad de los antihistamínicos para penetrar en el cerebro.
Clasificación de los antihistamínicos
La fexofenadina es un ejemplo de un antagonista de los receptores H₁ con una ventana terapéutica extremadamente amplia. Se define ventana terapéutica a la relación eficacia/seguridad del agente, de modo que su espectro representa las dosis que son efectivas sin producir efectos secundarios indeseables (figura 1). El límite inferior de la ventana terapéutica se define como la dosis más baja asociada con un efecto farmacológico beneficioso, mientras que el límite superior representa la dosis más alta tolerada sin reacciones farmacológicas adversas. Esta ventana puede ser amplia o estrecha según la efectividad y la toxicidad de la droga. Una ventana terapéutica amplia es beneficiosa ya que implica que grandes poblaciones pueden ser tratadas en forma efectiva sin sufrir efectos adversos.²³ La dosis mínimamente efectiva del clorhidrato de fexofenadina es de 20 mg dos veces por día^24-26 y aun cuando se administren dosis de 360 mg una vez por día (2 a 3 veces más la dosis diaria total usualmente recomendada), esta droga permanece exenta de efectos sobre el SNC.⁵



Sobre la base de los datos provenientes de las pruebas psicométricas y las imágenes de PET analizados en este artículo, parecen haber distintas clases de antihistamínicos de acuerdo con su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica y el grado de deterioro que provocan sobre el SNC. Se propuso el siguiente sistema de clasificación de los antihistamínicos orales (tabla 2). Las drogas de clase C penetran rápidamente en el cerebro y tienen una tasa elevada de ocupación de los receptores H₁, con consecuencias en la capacidad de los pacientes para realizar las actividades diarias y en su sistema cognitivo. Las drogas de clase B muestran evidencias de una penetración cerebral relacionada con la dosis y de H₁RO, aunque no de la magnitud observada con los agentes de clase C. También producen alteraciones vinculadas con las dosis en las pruebas psicométricas objetivas que son pertinentes para las tareas de la vida diaria. Por último, las drogas de clase A no tuvieron consecuencias demostrables en el rendimiento y, de acuerdo con los exámenes de PET, no penetran en el cerebro. No presentaron impacto cuantificable en la ejecución de las tareas de la vida diaria.



Resumen
Si bien los antihistamínicos de nueva generación se asociaron con menores efectos adversos sobre el SNC, no todos pueden usarse en dosis mayores a las recomendadas, en particular en pacientes que muestran un cumplimiento excesivo de la terapia. Esto tiene consecuencias para las personas que manejan u operan maquinarias o en la realización de muchas tareas diarias que requieren alto grado de concentración y alerta. Sobre la base de las pruebas clínicas disponibles hasta la fecha, provenientes de las pruebas psicométricas y las imágenes de PET analizadas en este artículo, la fexofenadina no parece tener efecto sedante ni empeorar la función del SNC. Claramente, los datos presentados aquí sugieren que la fexofenadina puede utilizarse en los individuos involucrados en actividades que requieren destreza. Finalmente, los antihistamínicos pueden clasificarse por su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica y el grado de deterioro producido en el SNC; la fexofenadina parece ser la opción más segura desde el punto de vista de los efectos sobre el SNC.
El autor manifiesta: No hubo conflictos financieros u otros conflictos de interés con respecto a la investigación comunicada en este artículo. El profesor Hindmarch y su grupo de investigación recibieron subvenciones para apoyar las actividades de investigación relacionadas con su trabajo sobre los aspectos psicofarmacológicos de los antihistamínicos. El y otros miembros del equipo también recibieron apoyo financiero para asistir a congresos, presentar conferencias y participar como consultores/oradores en paneles de numerosas compañías farmacéuticas interesadas en los antihistamínicos tales como Aventis, UCB, Hoechst Marion Roussel, Rhone-Poulenc, Almirall, Pfizer, Allen & Hanbury´s, Jhonson & Jonson, Janssen.

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