LONG-TERM SAFETY, TOLERABILITY, AND EFFICACY OF EXTENDED-RELEASE TOLTERODINE IN THE TREATMENT OF OVERACTIVE BLADDER: A REVIEW AND UPDATE

Abstract
There are few clinical studies about the long-term efficacy, tolerability, and safety of extended-release (ER) antimuscarinics for the treatment of overactive bladder (OAB) symptoms. In this paper, a long-term (12-month) extension study of 1 077 patients with OAB who were given tolterodine tartrate extended-release (ER) capsules (Detrol® LA; 4 mg once daily) is summarized. Tolterodine ER was demonstrated to be safe and well tolerated in this open-label study. In addition, the efficacy of tolterodine ER was maintained during the treatment period. That is, the reductions in the number of incontinence episodes per week and micturitions per 24 hours, and the increase in volume voided after 12 months of treatment were comparable to those observed after 12 weeks of double-blind treatment. Improvements in patient perception of bladder condition and urgency at 12 months compared with 12 weeks were also noted. These results are discussed in relation to short-term studies of tolterodine ER and another commonly used antimuscarinic agent, oxybutynin (Ditropan®).

Key words
Tolterodine ER, overactive bladder, long-term treatment, safety, tolerability, efficacy

Artículo completo
Introducción
En un estudio abierto complementario de 12 meses se demostró la tolerancia, seguridad y eficacia de las cápsulas de tartrato de tolterodina de liberación sostenida (LS) (Detrol® LA) en el tratamiento de más de 1 000 pacientes con vejiga hiperactiva (VH).¹ Las propiedades favorables a largo plazo de la tolterodina LS son de particular importancia debido a la naturaleza crónica de la VH y porque la adhesión del enfermo al tratamiento es esencial para que éste sea exitoso. Este estudio es el primero en confirmar la utilidad a largo plazo de la tolterodina LS; de acuerdo con nuestro conocimiento no se ha publicado ningún otro trabajo a largo plazo con antimuscarínicos de LS. En una revisión sistemática reciente de estudios en los que se investigó el uso de antimuscarínicos en VH, ninguno de los trabajos identificados duró más de 12 semanas.² Las consecuencias de los resultados de la investigación a largo plazo¹ se discuten después de un resumen.
Sinopsis
Antecedentes y fundamentación
La VH es un problema médico significativo que se estima afecta entre un 16% y un 17% de los adultos de los Estados Unidos³ y Europa.⁴ Los síntomas característicos de la VH (urgencia y frecuencia miccional con incontinencia de urgencia o sin ella) surgen como consecuencia de las contracciones involuntarias del detrusor, mediadas por activación colinérgica de los receptores muscarínicos.⁵ El control de estas contracciones del músculo detrusor es la base del empleo de agentes antimuscarínicos en el tratamiento de pacientes con VH. Se ha visto que dos de los fármacos antimuscarínicos de liberación inmediata (LI) más utilizados, tolterodina y oxibutinina (Ditropan®) tienen eficacia comparable.^6,7 Sin embargo, en comparación con la oxibutinina LI, la tolterodina LI se tolera significativamente mejor en términos de frecuencia e intensidad de sequedad de boca^6,7 y otros efectos relacionados con la tolerancia, como incidencia de trastornos gastrointestinales,^6,7 efectos sobre el sistema nervioso autónomo^7,8 y alteraciones visuales.^6,9 Si bien el favorable perfil de tolerancia de la tolterodina LI puede ser responsable, al menos en parte, de que más del 60% de los enfermos completen el tratamiento a largo plazo con tolterodina LI,^10,11 los efectos adversos potenciales pueden limitar el uso prolongado de agentes antimuscarínicos de acción LI.^12,14
La tolterodina LS se produjo con la finalidad de incrementar la aceptación por el enfermo al reducir la frecuencia de dosis.^15,16 Además, la concentración sérica más estable que se asocia con 4 mg de tolterodina LS administrada una vez por día en relación con 2 mg de tolterodina LI dos veces por día¹⁷ se acompaña de ventajas significativas en términos de eficacia (descenso del número de episodios de incontinencia) y tolerancia (por ejemplo, incidencia de boca seca) tal como lo demuestra un estudio de 12 semanas.¹⁶ Debido a la naturaleza crónica de la VH y la necesidad de terapia prolongada, investigamos la seguridad, tolerancia y eficacia de 4 mg de tolterodina LS en un estudio abierto complementario de 12 meses en pacientes con VH.
Métodos
El estudio abierto complementario de 12 meses se realizó en 138 centros de Norteamérica (50%), Europa (41%) y Australia y Nueva Zelanda (9%). Se incluyeron 1 077 hombres y mujeres con VH que habían completado 12 semanas de tratamiento con 2 mg de tolterodina LI 2 veces por día, 4 mg de tolterodina LS una vez por día o placebo en un estudio previo aleatorizado y a doble ciego.¹⁶ Los participantes recibieron 4 mg de tolterodina LS por día, independientemente de la terapia recibida durante la fase a doble ciego. Los enfermos incluidos en esa primera fase de 12 semanas debían tener 18 años o más y síntomas de VH de 6 meses de duración o más: frecuencia urinaria (8 o más micciones en 24 horas), incontinencia de urgencia (5 o más episodios de incontinencia por semana) y urgencia miccional. Se excluyeron pacientes con incontinencia predominantemente de estrés; con un volumen urinario diario total de más de 3 litros; con contraindicaciones para el tratamiento con agentes antimuscarínicos; con enfermedad hepática o renal significativa; con infección sintomática o recurrente del tracto urinario; con cistitis intersticial, hematuria u obstrucción a la salida del flujo vesical; con electroestimulación o entrenamiento del esfínter vesical y con catéteres fijos o intermitentes. Se consideró que los pacientes adherían al tratamiento cuando tomaban por lo menos el 75% de la medicación. La edad promedio de los enfermos fue 60 años y más de la mitad habían recibido previamente tratamiento para VH.
La variable primaria de análisis fue la tolerancia, valorada en los enfermos que comenzaron el estudio abierto a 12 meses y que recibieron al menos una dosis de tolterodina LS de 4 mg (población para evaluación de seguridad). Se registraron los efectos adversos y las interrupciones a los 3, 6, 9 y 12 meses durante el estudio abierto complementario y durante una semana después de completado éste. La seguridad se valoró mediante la determinación de la frecuencia de efectos adversos graves y cambios en las variables de laboratorio a los 3 y 12 meses durante la fase abierta (o en el momento de la interrupción).
La eficacia fue un parámetro secundario de análisis y se determinó en la población que completó los 12 meses de tratamiento (sujetos que iniciaron y terminaron la fase complementaria) y en la población que completó ambos períodos de estudio (tolterodina LS en las 12 semanas de ensayo cerrado y en los 12 meses de estudio abierto) por la comparación del promedio de episodios semanales de incontinencia, promedio de micciones en 24 horas, volumen promedio de orina por micción y percepción del enfermo de la patología vesical y de la urgencia a los 3 y a los 12 meses. Se calculó la mediana de la variación porcentual desde el registro basal (inicio de la fase a doble ciego). Se empleó la prueba de Wilcoxon para analizar estas variables. Los parámetros relacionados con la percepción del enfermo se resumen mediante el porcentaje de pacientes que refirieron mejoría con la terapia.
Resultados
La población para el análisis de seguridad abarcó 1 075 enfermos. La cohorte que completó la totalidad de la investigación fue de 759 pacientes (71%). Los motivos principales para interrumpir la terapia entre los 316 individuos (29%) que no completaron los 12 meses de estudio incluyeron efectos adversos (10%); falta de eficacia (10%); retractación del consentimiento (4%); pérdida en el seguimiento (4%) y violación al protocolo (1%).
La tolterodina LS fue eficaz y segura durante la terapia a largo plazo: no se registraron cambios clínicamente relevantes en los parámetros de seguridad de laboratorio; no hubo incremento en la incidencia de las manifestaciones secundarias referidas con mayor frecuencia con el tratamiento con tolterodina a largo plazo. Los efectos adversos distintos de sequedad bucal se produjeron en menos del 5% de los enfermos (tabla 1). La sequedad bucal fue el efecto adverso más frecuente; se presentó en el 13% de los pacientes en comparación con el 23% de los sujetos en la fase de investigación de 12 semanas (tabla 1, figura 1).¹⁶

Figura 1. Porcentaje de pacientes tratados con tolterodina de liberación sostenida que refieren sequedad de boca y máxima intensidad referida durante las 12 semanas de estudio aleatorizado¹⁶ y los 12 meses del estudio complementario.

Los efectos adversos más comunes que motivaron la interrupción prematura del protocolo en 107 sujetos fueron sequedad bucal (menos del 2%), cefalea (menos del 1%), dolor abdominal (menos del 1%), mareos (menos del 1%), infección del tracto urinario (menos del 1%), dispepsia (menos del 1%), constipación, (menos del 1%), xeroftalmia (menos del 1%) y trastornos miccionales (menos del 1%). El resto de las manifestaciones adversas que motivaron la interrupción del estudio se observaron en menos del 0.5% de los enfermos. Doce de los 79 pacientes que experimentaron efectos adversos graves interrumpieron el estudio; sólo 4 de las manifestaciones referidas (exacerbación de esclerosis múltiple; error en la medicación y dos casos de retención urinaria) se consideraron relacionadas con la tolterodina. Ninguno de los 4 fallecimientos que tuvieron lugar durante la investigación se relacionaron con la terapia.
Entre los sujetos que completaron la investigación, el 85% mostró más del 75% de cumplimiento con la toma de la medicación y el 90% cumplió con el registro de las planillas diarias de micción. Se registró una mejoría significativa en el número de episodios semanales de incontinencia de urgencia, en la cantidad de micciones en 24 horas y en el volumen orinado por micción luego de los 12 meses de terapia respecto de los registros basales (tabla 2). Estos valores fueron comparables a los de los enfermos que completaron las 12 semanas de investigación a doble ciego con tolterodina LS. El porcentaje de enfermos que percibió mejoría en la patología vesical (75%) y en la urgencia (51%) luego de los 12 meses de terapia en estudio abierto complementario fue mayor que el que se encontró en las primeras 12 semanas de tratamiento a doble ciego (63% y 43%, respectivamente).



En la población que completó los 15 meses, los resultados fueron semejantes. No apareció tolerancia en el alivio de los síntomas de VH o en la percepción de los enfermos en la mejoría de la patología vesical y urgencia. La mejoría significativa en el número de episodios de incontinencia de urgencia por semana (cambio promedio, -85%), en el número de micciones en 24 horas (cambio promedio, -22%) y en el volumen por micción (cambio promedio, +28%) en comparación con los valores basales (figura 2) y registrada después de 15 meses de tratamiento no fue significativamente distinta de la que se notó luego de 12 semanas de terapia a doble ciego o de los 12 meses de tratamiento abierto en esta población (figura 2).

Figura 2. Efecto de la tolterodina sobre las variables miccionales después de 12 semanas de estudio a doble ciego y de 3 y 12 meses de tratamiento de la fase abierta en la población que completó los 15 meses de terapia.

La percepción del enfermo en términos de patología vesical se mantuvo alta; el 70% y el 74% de los pacientes que completaron los 15 meses refirieron mejoría luego de las 12 semanas de terapia a doble ciego y de los 12 meses de la fase abierta, respectivamente. Un total de 47% y de 55% de los enfermos percibieron mejoría en la urgencia en estos dos momentos, respectivamente.
Discusión
La seguridad, la tolerancia y la eficacia de la tolterodina LI y ER han sido bien establecidas en estudios a corto plazo.^18-20 Se ha visto que la tolterodina LI mantiene el perfil de seguridad, tolerancia y eficacia en estudios abiertos de 9 meses¹¹ y de 12 meses¹⁰. El estudio actual es el primero en demostrar la seguridad, tolerancia y eficacia de la tolterodina LS en una población numerosa, representativa de los enfermos con VH.^1,16 La eficacia de la tolterodina LS se mantuvo durante los 12 meses de tratamiento. La adhesión a la terapia fue alta, los síntomas de VH mejoraron y los enfermos percibieron mejoría en la salud vesical.
Tal como lo sugieren los resultados de estudios previos de adhesión a medicación antihipertensiva,¹⁵ el cumplimiento mejora cuando la frecuencia de administración se reduce. El elevado índice de cumplimiento al tratamiento con tolterodina LS (el 85% de los pacientes cumplieron más del 75%) se asocia con la eficacia y con el perfil favorable de tolerabilidad de la tolterodina LS, fenómenos que explican la elevada proporción de sujetos (71%) que completaron el estudio. Este índice de cumplimiento hasta el final del protocolo es ligeramente superior al referido para tolterodina LI (70% y 62% de los pacientes que completaron 9 y 12 meses de tratamiento, respectivamente,^10,11 y coincide con eficacia y tolerabilidad superiores de la tolterodina LS en comparación con la formulación LI.¹⁶ No hubo evidencia de aumento de la incidencia de efectos adversos con la exposición farmacológica a largo plazo (tabla 1). Se refirió sequedad bucal menos frecuentemente (13% versus 23%) y fue de menor intensidad (figura 1) en comparación con el estudio a corto plazo. Otros efectos adversos comúnmente asociados con la terapia antimuscarínica (por ejemplo, alteraciones visuales, mareos, somnolencia y retención urinaria aguda) ocurrieron con menor frecuencia en este estudio abierto de 12 meses que en la fase a doble ciego de 12 semanas. En conjunto, los hallazgos sugieren el perfil favorable de tolerancia de la tolterodina LS durante el tratamiento a largo plazo.
El análisis en la población que completó el estudio permite la evaluación de los efectos del tratamiento en estos enfermos (sin abandonos) en relación con sus propios registros basales. El análisis de eficacia se efectuó en la población que culminó el estudio y no en la población con intención de tratamiento (IT) porque este método es más apropiado cuando se estima un efecto en un estudio de una única ramificación. El análisis IT requeriría ajustes en función de los pacientes que interrumpieron el protocolo en forma prematura. La inclusión de datos de los enfermos que interrumpen en distintos momentos introduce sesgo. Sin embargo, el análisis de la población que se sabe responde a la medicación antimuscarínica podría sobrestimar la eficacia del tratamiento.²¹
La mejoría significativa de los síntomas de VH que se observó en aquellos enfermos que recibieron tolterodina LS durante la fase de 12 semanas a doble ciego se mantuvo a lo largo del estudio abierto de 12 meses (tabla 2), fenómeno que sugiere que no aparece tolerancia a la tolterodina al menos durante 12 meses. Este hecho también se ilustra con el mantenimiento de la eficacia en la población que completó los 15 meses de terapia. Los hallazgos coinciden con aquellos que se observaron en terapia a largo plazo con tolterodina LI.^10,11
La percepción de los pacientes en relación con el tratamiento es un parámetro importante en términos de eficacia. Las consecuencias de la VH sobre la calidad de vida son significativas; incluyen malestar, vergüenza, pérdida de la confianza y alejamiento de la vida social.²² Es por ello que el alivio de los síntomas y la percepción de la función vesical son elementos críticos para el éxito de cualquier tratamiento. En este estudio, en aproximadamente el 75% de los enfermos, la percepción de la condición vesical mejoró y alrededor del 50% refirió mejoría en su sensación de urgencia durante el tratamiento prolongado con tolterodina. Estos resultados son particularmente importantes dado que el 35% de la población experimentó eficacia escasa con tratamientos anteriores.¹
El trabajo muestra que el perfil favorable de seguridad, tolerancia y eficacia de tolterodina LS que se observa durante tratamientos cortos (por ejemplo, 12 semanas) se mantiene durante la terapia prolongada (por ejemplo, 12 meses); los resultados avalan el uso de tolterodina LS en el manejo de los síntomas de VH a largo plazo. El empleo clínico de tolterodina LS parece ser más conveniente, asociarse con menos efectos adversos y con menos episodios de incontinencia en pacientes con VH.
Puesta al día y consecuencias
Los resultados de este estudio abierto complementario a largo plazo coinciden con los hallazgos de estudios cortos que mostraron que la tolterodina LS representa un tratamiento eficaz, seguro y tolerable en pacientes con VH. Este perfil favorable de la tolterodina a largo plazo también coincide con resultados similares de terapia prolongada con tolterodina LI.^10,11 Además, la eficacia clínica del uso a largo plazo de tolterodina LS se confirma aun más con una publicación reciente de mejoría significativa en la calidad de vida en más de 1 000 pacientes con VH que recibieron tolterodina LS durante 12 meses.²² La percepción del beneficio terapéutico por parte del paciente es una variable importante de evolución en el tratamiento de VH porque si bien la patología no compromete la vida los enfermos se alejan de su vida social a causa de los síntomas.²² La capacidad de la tolterodina LS para mejorar los parámetros miccionales y la condición vesical en forma sostenida y a largo plazo es crítica para que se produzca mejoría de la calidad de vida en enfermos con síntomas de VH.
La eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la tolterodina LS y de otro agente antimuscarínico ampliamente usado, la oxibutinina LS, se compararon en estudios a corto plazo pero no en investigaciones prolongadas; los resultados varían según el trabajo y los parámetros de medición. En dos ensayos cortos^23,24 la tolterodina LS fue superior a la oxibutinina LS en la percepción de la condición vesical²³ y en la gravedad y frecuencia de sequedad bucal.^23,24 No se registraron diferencias significativas entre los dos fármacos en los parámetros miccionales clave, como promedio de episodios semanales de incontinencia urinaria por urgencia y número total de episodios de incontinencia.²⁴ Se ha visto que la oxibutinina LS disminuye más la cantidad promedio de micciones por semana respecto de la tolterodina LS.²⁴ Aunque la eficacia de la oxibutinina ha sido bien documentada en estudios clínicos de corta duración,^23,24 su utilidad potencial para terapia prolongada puede verse comprometida por la elevada frecuencia con que ocasiona sequedad bucal.^6,7,25
El autor manifiesta que es asesor de Lilly y Pfizer; conferencista de Merck, Lilly, Pfizer y Medtronic; accionista de Merck; investigador de Medtronic, Lilly, Merck, Pfizer.

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