Autor: Miguel Angel Tejedor Alonso, Columnista Experto de SIIC Institución: Unidad de Alergia Fundación Hospital Alcorcon Madrid, España Artículos publicados por Miguel Angel Tejedor Alonso,

Conclusión breve
En la literatura médica internacional no existe acuerdo respecto de cuáles son los requisitos necesarios para establecer un diagnóstico de anafilaxia, ésta entidad representa entre el 5.4% y el 37% del total de los casos de anafilaxia publicados y en general tiene un buen pronóstico.

Resumen

En la literatura médica internacional no existe acuerdo respecto de cuáles son los requisitos necesarios para establecer un diagnóstico de anafilaxia. Las dificultades en torno de su definición aumentan aun mucho más si el diagnóstico es anafilaxia idiopática (AI), dado que las definiciones más comúnmente utilizadas pecan de falta de sensibilidad y, sobre todo, de especificidad. Siguiendo las definiciones más habituales de AI, la enfermedad representa entre el 5.4% y el 37% del total de los casos de anafilaxia publicados en la literatura. En general, esta entidad tiene un buen pronóstico (casi las tres cuartas partes de los enfermos alcanzan la fase de remisión). En todas las series se demostró la frecuente aparición de enfermedades atópicas (37% a 48%) y de urticaria (20% a 48%) precediendo los episodios de AI. La anafilaxia idiopática se divide en anafilaxia idiopática generalizada (AI-G), cuando existe afectación respiratoria baja, digestiva o vascular, y anafilaxia idiopática con angioedema (AI-A), cuando los cuadros de urticaria o angioedema se asocian únicamente con obstrucción de la vía respiratoria alta. En nuestra serie, a partir de los datos clínicos y de la respuesta cutánea a la codeína, encontramos que ambos subtipos difieren: mientras la AI-G parece estar relacionada estrechamente con la presencia de enfermedades atópicas, la AI-A lo está con la presencia de urticaria.

Palabras clave
Anafilaxia idiopática, definición, características clínicas, heterogeneidad

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Especialidades
Principal: Alergia, 
Relacionadas: Cuidados Intensivos, Diagnóstico por Laboratorio, Emergentología, Epidemiología, Inmunología, Medicina Interna, 

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Agradecimiento: Queremos agradecer a la Dra. Nuria Alberti las aportaciones realizadas al estilo del artículo.

Artículo completo
Diagnóstico y prevalencia de la anafilaxia idiopática
Conceptualmente, un episodio de anafilaxia se define como idiopático cuando, tras haberse descartado entidades que clínicamente puedan simular anafilaxia, no resulta posible atribuir el proceso a ninguna de las causas conocidas de la enfermedad.¹ Sin embargo, en términos operativos, la aplicación práctica de esta definición entraña ciertas dificultades, surgidas a consecuencia de:
- Las discrepancias existentes en torno de la definición de anafilaxia propiamente dicha, ya que no existe una definición universalmente aceptada de esta enfermedad.^2-15 Así:

• Algunos autores la consideran un síndrome clínico constituído por síntomas y signos resultantes de la afectación de uno o más órganos del cuerpo (sin especificar su intensidad ni el grado de combinación de los mismos).
• Otros autores requieren la presencia de disnea o hipotensión para establecer el diagnóstico (es decir, exigen que los episodios tengan capacidad para producir compromiso vital).
• Otros indican que para el diagnóstico de la enfermedad es necesario constatar (junto al cuadro clínico) la liberación de mediadores procedentes de mastocitos.

- La dificultad que conlleva el reconocimiento clínico de la forma idiopática de la enfermedad, especialmente cuando los episodios cursan sin lesiones cutáneas (sin expresión cutánea ni causa evidente de anafilaxia, el mismo cuadro clínico puede ser explicado por gran variedad de causas y mecanismos patogénicos). Por esta razón, sobre la base de los resultados de cuatro series de anafilaxia^{11, 17-19} en donde se demuestra que la urticaria o el angioedema o ambas son las manifestaciones clínicas más prevalentes de la enfermedad (presentes en el 88% de los casos) los autores del grupo de la North-Wersten University de Chicago (NWU)²⁰ exigen, para el diagnóstico de AI, la presencia de urticaria, de angioedema o de ambos junto a otras manifestaciones de anafilaxia resultantes de la afección de órganos vitales (aparatos digestivo, respiratorio o vascular).
- El carácter fundamentalmente clínico de la definición de AI, al no ser ésta una definición patogénica, peca de falta de sensibilidad (puede excluir casos de AI cuya manifestación clínica difiere de la convencional) y de especificidad (puede incluir casos que no son de anafilaxia pero expresan su mismo complejo sintomático) (tabla I).
Tabla IAplicando la definición de AI de la NWU (previamente comentada), diferentes series de pacientes (procedentes de consultas externas, urgencias e ingresos hospitalarios)^12,21-28 demuestran que la prevalencia de AI entre las demás formas de anafilaxia oscila entre 5.4% y 37%. Asimismo, en una cohorte retrospectiva de registros de historias clínicas informatizadas procedentes de de todos los proveedores de salud del condado del Olmered, en EE.UU., Yocum²⁹ documentó una prevalencia de AI del 33% entre todos los pacientes con anafilaxia. Y finalmente, en un estudio de la NWU, Patterson³⁰ (extrapolando los datos de un cuestionario que se envió a 75 alergólogos distribuidos por toda la geografía de los Estados Unidos) calculó 33 808 casos posibles de AI en EE.UU. (20 592 a 47 024 casos, con el 95% de intervalo de confianza).
En consecuencia, según las estadísticas, el diagnóstico de AI representa un problema complejo que con relativa frecuencia se plantea en las consultas de alergia.³¹ Aunque la definición de AI que habitualmente empleamos no es perfecta probablemente sea la mejor en términos operativos. Por otra parte, como ocurre en otras enfermedades de definición también problemática (como el asma) lo que más interesa en los estudios epidemiológicos o clínicos no es tener una definición exacta y acabada de la enfermedad, sino disponer de datos homogéneos que puedan ser comparados entre las diferentes poblaciones estudiadas.³²
Características clínicas e historia natural de la enfermedad
Características clínicas
Del análisis de la tabla II^33-36 se deduce que la expresión clínica de la AI puede variar ostensiblemente entre los diferentes pacientes y que en algunos casos ésta puede ser de amplia duración (algún caso ha durado incluso 25 años). Aunque habitualmente es una enfermedad de infrecuentes episodios clínicos, en raras ocasiones puede desarrollar numerosos episodios en su curso evolutivo. La entidad suele afectar predominantemente a mujeres y a pacientes en la edad media de la vida, si bien se han descrito también algunos casos en niños.³⁷
En todas las series descritas, además de los síntomas cutáneos, la afección más frecuente es la de la vía respiratoria alta (63% a 82.7%) (tabla II).
Tabla IIAsociación de AI a otras enfermedades
En nuestra serie de pacientes,^35-36 como en otras publicadas en la literatura,^18,33-34,38 se ha visto una sobrerrepresentación de enfermedades atópicas, detectándose éstas en un porcentaje elevado que oscila entre 37% y 48% del total de casos con AI.^{11,18,26,33-34} Esta prevalencia es mayor que la de las poblaciones de referencia.^39,40
Destaca en nuestra serie una gran prevalencia de alergia alimentaria, cifrada en 19.8%. En la gran mayoría de pacientes (87.5%) ésta se expresó como un síndrome de alergia oral, si bien en tres casos debutó con un cuadro de anafilaxia y en otro con uno de urticaria. Las dos últimas series publicadas por la NWU^18,33 describen también episodios de anafilaxia alimentaria en pacientes con AI, y en ambos estudios el porcentaje de pacientes afectados por ambos procesos fue muy similar al nuestro (2.6% y 5%, respectivamente). Sin embargo, en nuestro estudio, la prevalencia de alergia alimentaria entre pacientes con AI resultó ser mucho mayor que la estimada entre la población general (1.4% a 2.4%),^41-42 entre pacientes atópicos (10%),⁴³ entre pacientes que acuden a una consulta de alergia por cualquier motivo (4.3% en España)⁴⁴ y entre pacientes atópicos que acuden a una consulta de alergia (10.5% en España).
En varias series publicadas en la literatura^33,35-36 se describen casos de anafilaxia de causa identificada (13.6% a 15%), una gran mayoría de ellos son casos de anafilaxia por ejercicio (9.9% a 11%).
También se ha descrito^18,33,35-36 gran prevalencia de urticaria entre pacientes con AI y, en 20% a 48% de casos, ésta precede la aparición del episodio de anafilaxia. En nuestra serie, la prevalencia de urticaria entre pacientes con AI fue mayor que la de la población general (en ésta la prevalencia de urticaria es de 1% a 5%^45-46 y su prevalencia acumulada de 15% a 25%⁴⁷) y mayor que la de poblaciones seleccionadas que acuden a consultas de dermatología o alergia (1.4% a 16%).^44-45 Asimismo, en nuestra serie destaca la presencia de un mayor porcentaje de urticaria aguda (61.7%) frente a la crónica, resultado que está en disonancia con lo descrito en la literatura para pacientes de edad media, cuya forma habitual de urticaria es la crónica idiopática.
Historia natural de la enfermedad
La AI es una enfermedad con tendencia a la remisión, hecho que puede acontecer tanto de forma espontánea como inducida por el tratamiento esteroideo (figura 1). En todas las series se describe una tendencia a la mejoría del curso clínico de la enfermedad, sobre la base de que: a) casi las tres cuartas partes de los enfermos (de 64% a 75.6%) alcanzan la fase de remisión^18,33-36 (entendida ésta como la ausencia de episodios de AI durante 1 año, sin tratamiento esteroideo),¹⁶ b) la gran mayoría de pacientes (de 80.6% a 92.7%) que alcanzan la remisión se mantienen en ella^33,38 y c) en el curso de la enfermedad, 86% de los pacientes expresan reducción del número de episodios clínicos.^18,34 A pesar de esta evolución tan favorable se ha descrito un caso de muerte en un paciente con AI, bien documentada por el grupo de la NWU.³³

Figura 1. Evolución del número de episodios y del porcentaje de pacientes con 0 episodios anuales.

Heterogeneidad del síndrome
A partir de 1989, la AI se divide en dos grandes grupos: anafilaxia idiopática generalizada (AI-G), cuando a la presencia de urticaria o angioedema se unen síntomas o signos de broncoespasmo, hipotensión, síncope o gastrointestinales (con afectación o no de la vía aérea alta), y anafilaxia idiopática con angioedema (AI-A), cuando a los cuadros de urticaria o angioedema se asocian exclusivamente signos indicativos de obstrucción de la vía aérea alta, edema faríngeo o edema masivo de lengua (sin otras manifestaciones sistémicas).⁴⁸ La justificación de esta división se debe a que, habitualmente, se observó repetición constante del mismo tipo de AI en el mismo enfermo.³⁰

Figura 2. Odds ratios de la ecuación de regresión logística de tener AI-G cuando se tiene AI.

Cuando el equipo de la NWU,¹⁸ analizó la presencia de atopia en pacientes con AI-G y AI-A no observó diferencias entre ambos grupos. Por nuestra parte, en cambio, cuando estudiamos la distribución de diversas variables relacionadas con la presencia de urticaria y enfermedades atópicas (utilizando un modelo de regresión logística), sí detectamos diferencias entre los dos grupos; en nuestro estudio observamos que, mientras los pacientes con AI-G expresaban mayor incidencia de enfermedades atópicas (IgE más alta, mayor presencia de enfermedades atópicas), los pacientes con AI-A desarrollaban más frecuentemente episodios de urticaria (figura 2). Además, cuando analizamos la respuesta cutánea a la codeína en prick (como forma de explorar la capacidad de liberación de histamina por parte de los mastocitos cutáneos [releasability]) encontramos que los pacientes con AI-G y los pacientes con AI-A tenían respuesta diferente a la codeína: mientras que los del grupo de AI-G mostraron una reacción a la codeína menor a la de los controles con urticaria (figura 2), los pacientes con AI-A no se diferenciaron de los controles con urticaria en su reacción a la codeína (figura 3).⁴⁹

Figura 3. Ensayo de líneas paralelas con codeína, comparando la recta de AI-G con las rectas de las otras poblaciones. Sin asteriscos, rectas no diferentes.

La forma en que la atopia participa en el desarrollo de la AI-G puede estar en relación con la alta incidencia con que estos pacientes desarrollan enfermedades como alergia alimentaria (19.8%) y anafilaxia inducida por ejercicio (12.7%), procesos ambos en los que la atopia está sobrerrepresentada.^50-53 En las dos primeras entidades se describió mayor capacidad de liberar histamina (releasability) por parte de los basófilos, en el caso de alergia alimentaria,^54-55 y por los mastocitos, en el caso de anafilaxia inducida por ejercicio o la anafilaxia por ejercicio desencadenada por alimentos.^56-57 Puede ser que esa mayor capacidad de liberar histamina por parte de los mastocitos cutáneos y de los basófilos constituya la base para explicar los episodios de AI-G.
Sin embargo, un argumento en contra del posible papel de los basófilos en la patogenia de la AI radica en los resultados obtenidos por Sonin,⁵⁸ quien no demostró, en su estudio, que los basófilos de pacientes con AI liberasen más histamina (espontáneamente o tras estimulación con anti-IgE) que los basófilos de pacientes no atópicos. Además, es bien sabido también que los basófilos son células implicadas fundamentalmente en la última fase de la reacción alérgica y en la etapa crónica del proceso alérgico.^59-61 Por lo tanto, pensamos que muy probablemente esas células no son buenas candidatas para explicar el desorden recurrente y agudo de la AI y que la mejor célula para estudiar cualquier hipótesis sobre la patogenia de la AI es el mastocito.⁶²
Como ya mencionamos anteriormente, en nuestra serie de pacientes con AI analizamos (valorando su reacción cutánea a la codeína) cuál era la capacidad de liberación de histamina de los mastocitos cutáneos en pacientes con AI-G, AI-A, urticaria, atopia y en individuos sanos⁶³ y observamos que la respuesta a la codeína de los pacientes con AI-G era mayor a la observada en los atópicos, menor a la detectada en los pacientes con urticaria y similar a la expresada por los pacientes con AI-A y los sujetos sanos⁴⁹ (figuras 3 y 4).

Figura 4. T² de Hotelling comparando las respuestas de AI-G con codeína, con las respuestas de las otras poblaciones. Sin asteriscos, rectas no diferentes.

La mayor respuesta cutánea a la codeína que los pacientes con AI-G mostraron frente a los atópicos no se puede explicar por una mayor sensibilidad de la piel (de los primeros frente a los segundos) a la histamina liberada tras la aplicación de codeína, ya que la histamina solamente explicó 12% a 29% de la variabilidad obtenida en las respuestas cutáneas a la codeína. Esta apreciación es concordante con los resultados obtenidos en otros estudios^31,63-64 en los que se demostró que la reacción cutánea a la morfina no depende exclusivamente de la reacción a la histamina. Otra explicación alternativa para nuestros datos es que la cantidad de mastocitos de la piel de los pacientes de los diversos grupos sea distinta.⁶⁵ A favor de esta teoría están los resultados obtenidos por Garriga,⁶⁵ quien describe un aumento pequeño (pero significativo) de mastocitos cutáneos en la piel de los pacientes afectados por AI-G con respecto a controles sanos. Aunque en nuestro estudio no se realizaron biopsias cutáneas, Khefer⁶⁶ no observó que los pacientes con mastocitosis (enfermedad que cursa con aumento significativo de mastocitos en la piel) desarrollasen mayores áreas de habón y eritema que los pacientes sanos. Además, la mayor capacidad de liberar histamina por parte los mastocitos, descrita en pacientes con urticaria, se demostró sobre piel sana (una piel sin incremento del número de mastocitos). Por lo tanto, la explicación más factible para los datos encontrados en nuestro estudio es que los pacientes con AI-G tendrían una capacidad para liberar histamina (releasability o disminución del umbral para producir el lanzamiento de mediadores) superior a la de los pacientes atópicos, inferior a la de los pacientes con urticaria y similar a la de los pacientes sanos y pacientes con AI-A.

Figura 5. T² de Hotelling comparando las respuestas de codeína de AI-A con las respuestas de los pacientes con urticaria. Sin asteriscos, rectas no diferentes.

Grammer^67-68 demostró además que los pacientes con episodios agudos de AI tienen mayor número de linfocitos activados (CD3+, HLA-DR+) que los sujetos sanos, pero que ese número no es mayor al de pacientes con urticaria aguda. Se observó también que los mastocitos de pacientes con asma alérgico crónico están activados continuamente y que su capacidad para liberar mediadores (espontáneamente o en respuesta a la activación de IgE) está incrementada.⁶⁹ Por otra parte, se probó que los alérgenos de naturaleza enzimática inducen la liberación de histamina y de IL-4 (independientemente de la IgE)⁷⁰ y, según cierta hipótesis audaz, ésta sería la fuente inicial de IL-4 que conduciría a la diferenciación de los linfocitos TH-2 en las reacciones alérgicas. Quizá, la gran respuesta a la codeína vista en nuestros pacientes con AI refleje la activación de los mastocitos y permita explicar también la activación de los linfocitos T (vistos por Grammer). Sin embargo, Grammer⁶⁷ no estudió si los pacientes con AI expresaban mayor número de linfocitos activados que los pacientes atópicos sin AI.

Figura 6. Ensayo de líneas paralelas con codeína, comparando la recta de AI-A con las rectas de las otras poblaciones. Sin asteriscos, rectas no diferentes.

Por último, las diferencias observadas entre la AI-G y la AI-A así como la asociación y similitud en la respuesta a la codeína observada entre AI-A y urticaria (figuras 2, 5 y 6) podría inducirnos a considerar la AI-A como una entidad aparte del síndrome de anafilaxia y relacionada especialmente con la urticaria, si no la misma enfermedad, y restringir el término anafilaxia idiopática (AI) a un tipo generalizado de anafilaxia de causa desconocida. Esta hipótesis se podría confirmar mediante estudios adicionales que permitieran determinar si los pacientes con AI-A tienen el mismo comportamiento que los pacientes con urticaria frente a parámetros expresados por pacientes con urticaria idiopática crónica, como incremento de anticuerpos IgG contra FceRI,⁷¹ reducción de basófilos en suero⁷² o menor capacidad de liberación de histamina por parte de los basófilos.⁷³ Ello proporcionaría evidencias adicionales a favor de demostrar que la AI-A y la urticaria son dos enfermedades íntimamente relacionadas entre sí.
En síntesis, las principales conclusiones de este apartado son:

• La AI, tal como se define en los primeros párrafos de este documento, es una entidad heterogénea, tanto en lo referente a su expresión clínica como en su respuesta a la codeína.
• Entre pacientes atópicos es mucho más frecuente el desarrollo de AI-G que el de AI-A.
• La mayor capacidad de liberar histamina (releasability) de los mastocitos cutáneos puede ser una de las razones, entre otras todavía desconocidas, que determinan la presencia de AI-G entre pacientes con atopia.
• El hecho de que los pacientes con AI-A y los pacientes con urticaria expresen, por un lado, similar respuesta cutánea a la codeína y, por otro, frecuente asociación clínica (en el modelo de regresión logística) induce a creer que ambas entidades están íntimamente relacionadas entre sí o que las dos representan una misma enfermedad con diferentes grados de gravedad e implicación de órganos.

Los autores no manifiestan conflictos.

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