IS VERAPAMIL THE OPTIMUM THERAPEUTIC AGENT FOR PEYRONIE\'S DISEASE

Abstract
As a biologic modifier of extra-cellular matrix fibroblasts and cytokines involved in the wound healing process, verapamil, a calcium-channel blocker, has emerged as the most scientifically sound drug for the treatment of Peyronie's disease. Although no oral or injectable agent has been demonstrated to be uniformly successful in reducing the deformities seen in the penis of men with Peyronie's disease, verapamil has consistently been reported to result in diminished curvature in up to 60% of men completing a course of 12 injection treatments. In addition it appears to be a safe therapy with few men reporting worsening of deformity and virtually no serious adverse events. Men who fail this treatment may proceed to surgery without added difficulty. Therefore it appears to be a safe and reasonably effective therapy which has been noted to result in improvement in deformity regardless of the duration of disease or severity of deformity. Topical use of verapamil applied with and without energy sources are now being reported.

Clearly further investigation is necessary for these less invasive approaches. This article reviews the scientific basis for using verapamil, the controversies around its use, a discussion of injection technique and personal experience over the last 12 years with over 800 men with Peyronie's disease.

Artículo completo
En los últimos diez años el verapamilo surgió como el agente terapéutico óptimo para la enfermedad de Peyronie. ¿Es esto cierto? De ser así, ¿cómo sucedió?

La investigación con verapamilo para el tratamiento de la enfermedad de Peyronie se inició en 1991 con un ensayo de dosis crecientes realizado por Levine y col. en University of Chicago Hospitals.¹ Este primer ensayo en seres humanos se basó en años de investigación previa que demostró los efectos de los bloqueantes de los canales de calcio en los fibroblastos de varias especies y sistemas de órganos no peneanos, usando modelos in vitro. A principios de los '90, aún no se habían desarrollado técnicas confiables para cultivar fibroblastos de la enfermedad de Peyronie. Desde entonces, varios laboratorios fueron capaces de mantener fibroblastos derivados de placas de Peyronie en cultivo, para poder estudiarlos in vitro.^1,3 Anderson y col. examinaron el efecto de los bloqueantes de los canales de calcio en los fibroblastos derivados de placas de enfermedad de Peyronie. Estas células fueron expuestas a varios modificadores biológicos, incluidos verapamilo, interferón alfa, colchicina y prostaglandina E1.⁴ En esos experimentos se obtuvieron las menores tasas de proliferación luego de la exposición a verapamilo, lo que confirma su efecto antiproliferativo en los fibroblastos derivados de placas de enfermedad de Peyronie. Al mismo tiempo, los experimentos in vitro mostraban el efecto de los bloqueantes de los canales de calcio en la supresión de la actividad de muchas citoquinas que se sabe están activas durante la cicatrización de heridas, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de necrosis tumoral, las interleuquinas 6 y 8 y el factor de transformación de crecimiento beta.^5,6

La investigación previa realizada por Kelly, Aggeler y Dietrich demostró la capacidad de los bloqueantes de los canales de calcio, y en particular del verapamilo, para alterar la producción de moléculas de matriz extracelular por los fibroblastos, incluidos colágeno, fibronectina y glucosaminoglucanos, los componentes primarios de la placa de Peyronie. ^7-9 Por lo tanto, la justificación del uso de verapamilo en la enfermedad de Peyronie parece estar bien fundada y hasta el día de hoy el verapamilo surge como el agente científicamente útil para producir cambios en la placa de Peyronie.

La cuestión subyacente que ha quedado sin responder es: ¿Cuál es el nivel tisular terapéutico in vivo para que el verapamilo produzca los cambios deseados en la síntesis de matriz de colágeno extracelular?
Los estudios de Lee y Ping informan que el nivel sérico alcanzado durante el tratamiento oral de la hipertensión con verapamilo está en el rango de 0.01 a 0.2 micromoles. Pero la concentración para retardar la síntesis de matriz de colágeno extracelular en su estudio in vitro fue de aproximadamente 100 micromoles.¹⁰ En ese estudio se concluyó que el tratamiento oral con bloqueantes de los canales de calcio no podría producir niveles satisfactorios sin crear toxicidad y por lo tanto es necesaria la administración intralesional de la droga mediante inyecciones. El primer estudio en utilizar verapamilo intralesional para la enfermedad de Peyronie, publicado en 1994, fue un ensayo no controlado de dosis crecientes, en el que se limitó la dosis de verapamilo a 10 mg. Se utilizó esa dosis máxima porque se la consideró la máxima dosis segura que podía ser administrada en forma intravenosa, según lo determinara la industria farmacéutica.¹ Un informe reciente no publicado demostró que es seguro el uso de 20 mg por inyección (comunicación personal con Larry L. Lipshultz, Houston, Texas). Hasta que se revisen otros informes, 10 mg continúa siendo la máxima dosis recomendada por inyección. En mi experiencia con más de 700 pacientes que recibieron tratamiento de hasta 12 inyecciones, no hubo efectos colaterales cardiovasculares.

Teloken y col. demostraron indirectamente la importancia de la inyección intralesional, al no encontrar ventaja en la administración de verapamilo sobre placebo cuando la droga se inyectaba con técnica perilesional. Este estudio apoya la importancia de la exposición adecuada a la droga por parte de los fibroblastos de la placa.¹²

La justificación científica del uso de verapamilo continúa sin cambios y parece estar apoyada por el limitado número de estudios clínicos publicados hasta el momento.^1,13-17 Pero el tejido humano cicatrizal es más bien inhóspito respecto de la remodelación y resolución. Se espera que las investigaciones que se realicen en la fisiopatología de la enfermedad de Peyronie brinden información clave que permita una terapia más específica para corregir la formación de cicatriz y el proceso de remodelación. Nuestra meta final es comprender la cicatrización de heridas y revertirla, una vez establecida. Esta es una tarea desalentadora, y si bien se han hecho algunos avances, aún no hay un método no quirúrgico confiable que pueda revertir una cicatriz formada. Por lo tanto, en este momento, parecería que deberíamos considerar el uso de la terapia con verapamilo ya que tiene fundamento científico, produce poco o nada de daño, es económica y es mínimamente invasiva, hasta que surja una mejor alternativa. El no hacer nada es como esconder la cabeza en la tierra y puede además permitir la progresión y el empeoramiento de la deformación.

El debate académico respecto del uso de verapamilo continúa centrado en la falta de ensayos controlados de inyecciones de verapamilo versus placebo. Este tópico se trató en un artículo previamente publicado.¹⁷ Claramente, los ensayos de diseño controlado aleatorizado constituyen la prueba definitiva de eficacia, pero en ciertas circunstancias esto no es posible o éticamente justo, especialmente cuando no hay un estándar efectivo de cuidado con el que comparar, y cuando el tratamiento con placebo puede ser potencialmente doloroso, invasivo y perjudicial. Mi discusión con bioestadísticos indica que los estudios de diseño no aleatorizado, conocidos como estudios cuasi experimentales, son alternativas razonables cuando no es aceptable realizar ensayos controlados por placebo. A su modo, estos estudios pueden ser controlados y estadísticamente válidos.¹⁸ De los estudios previos varios pueden satisfacer el criterio de diseño cuasi experimental, ya que el protocolo de tratamiento es el mismo para todos los pacientes. Las características demográficas y las mediciones objetivas se obtienen en el mismo intervalo en todos los sujetos. Técnicos ciegos al estudio realizan estos análisis, reduciendo por lo tanto el sesgo.^16,17 El único estudio ciego informado de inyección de verapamilo vs. solución salina, realizado por Rehman y asociados, fue pequeño (n = 14) y de corto plazo (promedio de seguimiento de 6 meses), pero demostró mejoras en la función eréctil, el contorno y la disminución del volumen de la placa en el grupo de verapamilo respecto del placebo.¹⁵ De todos modos no se vio que la disminución en la deformidad fuera significativa entre los dos grupos. Más recientemente se utilizó la terapia combinada con verapamilo de "manera controlada", el verapamilo fue la variable. Los estudios demostraron una mejora alta y estadísticamente significativa y, de acuerdo con los autores, clínicamente importante, en la deformidad y funcionamiento sexual en los grupos de tratamiento con verapamilo.^19,20 La discordancia entre los resultados se puede atribuir a diferencias en la técnica, dosis, frecuencia de inyección e intervalo, así como a la población de pacientes estudiada.
Otras preocupaciones respecto del efecto del verapamilo incluyen la cuestión de si la remisión espontánea de le enfermedad de Peyronie es responsable de la disminución observada en la deformidad. En la literatura actual hay dos estudios que controlan la historia natural de este trastorno, e informan de un 7% a 13% de resoluciones espontáneas de la tasa de curvatura.^21,22 En los tres artículos publicados por nuestro grupo acerca de la terapia de inyección de verapamilo para la enfermedad de Peyronie, notamos una mejora en la curvatura medida objetivamente en el rango de 40% a 60%.^1,16,17 Estas tasas claramente exceden las de remisión espontánea arriba mencionadas. Por lo tanto parece muy improbable que la recuperación espontánea sea responsable de la mejora observada luego del tratamiento con verapamilo. Otro factor que hubiera sido útil estudiar, pero que cuestiones prácticas y éticas hacen difícil, es la contribución del propio proceso de inyección. No hay estudios de la enfermedad de Peyronie o de otros tratamientos de cicatrices en la bibliografía que sugieran que el trauma de la aguja de por sí pueda "terminar" con la cicatriz o pueda producir su remodelación. Si bien éste es un cuestionamiento teórico a la eficacia de la técnica de inyección del verapamilo, no existe información práctica o científica que apoye este concepto.

También hay que mencionar la técnica de inyección intralesional de verapamilo, que cuando se realiza en forma correcta optimizará los resultados y reducirá los efectos colaterales. Este enfoque ha sido criticado por ser doloroso e invasivo. Es claramente invasivo como lo es una inyección, pero no debería ser doloroso, ya que se debería suministrar a todos los pacientes bloqueo peneano apropiado, que típicamente se logra con 10 a 20 cc de bupivacaína al 0.5% sin epinefrina. Una vez completada la anestesia, se logra mejor ingreso a la placa por un abordaje lateral, intentando atravesar la placa, pero debajo del paquete neurovascular. La técnica consiste en inyectar la droga en la placa usando la técnica de múltiples pasajes luego de una única punción en la piel. Si la placa es grande, puede ser necesaria una segunda o tercera punción en la piel. El objetivo es distribuir la droga en la placa, depositándola en los surcos creados por la aguja. No consiste en romper la placa con la aguja o la fuerza del líquido. No es raro que el paciente presente equimosis luego de la inyección. Para reducir esto, se recomienda que el sujeto ejerza una compresión suave con el pulgar en el sitio de la inyección, por un mínimo de 5 a 10 minutos. Yo he tratado con éxito pacientes que consumían aspirinas, cumarina u otros antiacoagulantes sin que hubiera incremento significativo de la equimosis o hematoma. Estos pacientes deben comprimir el sitio de la inyección por al menos 10 minutos luego de realizada. Si bien se utiliza una técnica de múltiples punturas y pasajes de aguja es de destacar que muy pocos pacientes en mis 13 años de experiencia con esta terapia se han quejado de dolor postratamiento luego de 24 horas, y la mayoría experimenta muy poco dolor luego de que el anestésico local deja de actuar. Se permite a los pacientes reiniciar la actividad sexual a las 24 horas luego de la inyección.

Una observación recurrente es que en muchos hombres (40% a 50%) la placa parece volverse más prominente y cambia de tamaño y localización durante el tratamiento. Esto es probable que se deba a la inyección de la droga en la placa, yo considero que cualquier cambio es una buena señal. La mayoría de los pacientes observará que la placa es cada vez más pequeña en los 6 a 18 meses posteriores a la finalización del programa de inyecciones, lo que también puede acompañarse de disminución de la deformidad. Estos cambios pueden reflejar el proceso de remodelación cicatrizal, que en una persona normal se estima que toma entre 6 y 24 meses.

En un análisis previo encontramos que 75% de los pacientes que mejoraron la deformidad (contorno o curvatura) luego de 12 inyecciones tenían evidencia de mejora luego de la sexta inyección. Por lo tanto hemos instituido un ensayo de 6 inyecciones de verapamilo.¹⁶ Si no hay mejoría es improbable que más inyecciones tengan algún beneficio en el paciente. Si la placa es estable luego de 6 inyecciones, pero la deformidad sigue siendo un impedimento para el coito, se recomienda el enderezamiento quirúrgico.

¿Cuándo se debe iniciar la terapia con verapamilo? La respuesta es: lo más pronto posible.
Este es el momento en que el tejido es más activo respecto del proceso cicatrizal.
También es el momento en que el tratamiento quirúrgico no está recomendado. Por otro lado, en pacientes con enfermedad estable, en los informes que realizamos en 1997 y 2000, encontramos que aun en aquellos con deformidad estable por hasta 7 años puede haber disminución de la curvatura en una tasa similar a la de los que tienen enfermedad de duración más corta.^16,17 Por lo tanto, cualquier paciente que concurra a mi consultorio con enfermedad de Peyronie, sin importar la duración de la enfermedad, y que no esté psicológicamente preparado o interesado en la cirugía, es candidato a inyección intralesional de verapamilo.

Finalmente, me gustaría tratar el tema del uso tópico de verapamilo. El verapamilo tópico en crema se puede adquirir en EE.UU. desde hace varios años.
Desafortunadamente, ningún investigador independiente ha publicado ensayos controlados con placebo. Los laboratorios sugieren que hay una alta tasa de mejora en la deformidad y función sexual. Hasta que se pueda realizar un ensayo controlado apropiado con verapamilo tópico en crema no puedo recomendar ese tratamiento. En un estudio importante de Martin y col. se examinó el nivel de verapamilo encontrado luego de la aplicación en el pene de la crema de verapamilo que existe en el mercado, por un mínimo de 12 horas.²³ Estos pacientes estaban programados para implantación quirúrgica de prótesis peneana.
Durante la cirugía, se realizó la escisión de una porción de la túnica albugínea subyacente al sitio de aplicación del verapamilo tópico, para evaluar la concentración. No se encontró verapamilo en ninguna de las muestras tomadas. En mi opinión, en improbable que se pueda lograr una concentración adecuada de verapamilo en la placa de Peyronie luego de su aplicación tópica, dado que la droga debe penetrar la piel, dartos y fascia de Buck antes de llegar a la túnica albugínea.

Por otro lado, se demostró que hay liberación transcutánea de verapamilo con la ayuda de bajos niveles de corriente eléctrica. Con la administración electromotriz de drogas (EMDA), una forma de iontoforesis, se aplicó una solución de verapamilo en la piel suprayacente a la placa de Peyronie, justo antes de realizar una cirugía de enderezamiento, con escisión parcial de la placa e injerto pericárdico.²⁴ En ese estudio se colocaron 10 ml de solución de verapamilo en un reservorio sobre la placa y se realizó una sesión estándar de 20 minutos de EMDA. Los pacientes fueron sometidos a enderezamiento quirúrgico con escisión parcial de la placa para evaluación de la concentración de verapamilo. En el estudio, 72% de las muestras tenían niveles mensurables de la droga. Los niveles encontrados fueron muy diferentes, con un rango de 1% a 23% de los encontrados en una placa a la que se inyectó el verapamilo en forma directa. Esto renueva la preocupación y la pregunta sin responder, cuál es la concentración de la droga necesaria para producir cambios en la placa. Este estudio fue realizado porque dos informes previos de trabajos en Austria e Italia, no controlados, que utilizaron verapamilo en solución con dexametasona, notaron disminución de la deformidad en pacientes tratados con el sistema EMDA.^25,26 En los estudios, 37% y 88% de los hombres, respectivamente, notaron que mejoró la curvatura.
Como resultado del experimento que demostró que se pueden obtener niveles mensurables de verapamilo en la túnica albugínea, así como de los estudios europeos antes mencionados, estamos realizando un ensayo, controlado con placebo, de EMDA con el dispositivo Physion (Mirandola, Italia), usando verapamilo solo vs. solución salina. El informe preliminar se presentó en la American Urological Association en 2003, y se encontraron niveles similares de mejoras en la curvatura en los grupos de verapamilo y placebo (52% verapamilo vs. 63% solución salina).²⁷ La mejora en ambos grupos se puede explicar por el hecho de que se vio que la corriente eléctrica mejora la cicatrización de heridas. Esto estuvo presente en la bibliografía médica por más de 100 años. Los mecanismos por los cuales los campos eléctricos pueden mejorar la cicatrización incluyen la migración directa de células, el aumento de la síntesis de proteínas, cambios morfológicos en los fibroblastos, así como posibles efectos bacteriostáticos y bactericidas.²⁸

La disminución en la deformidad que notaran en el estudio EMDA de la Rush University no fue tan significativo como los que nosotros informamos luego de la inyección de verapamilo, donde la mejora promedio luego de las inyecciones fue de 30 grados (rango 5 a 75 grados), comparado con 17 grados (rango 10 a 30) en el ensayo con EMDA. Por lo tanto, en nuestra práctica habitual ofrecemos terapia EMDA a los hombres que tienen una curvatura de leve a moderada (es decir, de menos de 40 grados) y que no pueden o prefieren no someterse al protocolo de inyecciones. Actualmente la FDA aprobó en EE.UU. el tratamiento en el hogar con el dispositivo EMDA Physion. El tratamiento se realiza dos veces por semana durante tres meses. Para los hombres que están interesados en una terapia más agresiva o que tienen una curvatura más pronunciada, pero que no desean o no están preparados para someterse a cirugía, se recomienda el programa de inyección intralesional de verapamilo. También tenemos un grupo de pacientes que están realizando el programa de EMDA en la casa combinado con una inyección de verapamilo cada 2 semanas.

En conclusión, aún continúa el esfuerzo por encontrar un tratamiento no quirúrgico efectivo para el paciente con enfermedad de Peyronie. Hubo pocos avances en la última década desde que se empezó a utilizar el verapamilo. Casi todos los tratamientos orales fueron ineficaces en los ensayos controlados con placebo.²⁹ Claramente es necesario elaborar otros enfoques no quirúrgicos. El verapamilo continúa siendo el agente científicamente probado para el tratamiento de la enfermedad de Peyronie, y hay evidencia de mejora en la mayoría de los hombres tratados. Puede que nunca exista un tratamiento que funcione en todos los pacientes con enfermedad de Peyronie, dada la limitación de los cambios en las cicatrices. Hasta que se planteen otras opciones disponibles, el tratamiento intralesional con verapamilo y la terapia transdérmica con EMDA parecen ser seguras y se ha demostrado repetidas veces que disminuyen la deformidad del pene en erección.


El autor no manifiesta conflictos.

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