CURRENT STATUS OF HORMONAL AGENTS, CHEMOTHERAPY AND INVESTIGATIONAL AGENTS IN ENDOMETRIAL CANCER

Abstract
Introduction: The median survival of women with advanced or recurrent endometrial is less than one year. Only half of the women with early stage endometrial cancer and poor prognostic factors like high grade or deep myometrial invasion will survive 5 years. Over the last decade, incredible strides have been taken in evaluating systemic therapy for this disease. However, survival rates remain poor. Methods: A literature search was conducted using Cancerlit, Embase, Medline, Investigational Drug database (Current Drug Ltd.) and R&D Focus (c IMSworld Publications). The references of the articles were also explored. Search terms included: endometrial cancer, chemotherapy, endocrine/hormonal therapies, molecular biologics, and specific drug names. Review: Progestin therapy offers a 10%-20% response rate and survival of less than 1 year. Progestins are most effective in women with well-differentiated tumors and long disease free interval. There is no role for adjuvant progestin therapy in early stage disease. Single agent chemotherapy with most activity include ifosfamide, cisplatin/carboplatin, doxorubicin, paclitaxel and topotecan. Combination chemotherapy provides response rate of 40%-60%, however, median survival is still less than a year. New areas of research include the identification and evaluation of new active endocrine therapies (i.e., LY353381.HCl and letrozole), chemotherapeutics (i.e., trastuzumab), evaluating chemotherapeutic agents in combination (i.e., paclitaxel, doxorubicin and platinum), in addition to radiation or instead of radiation. New avenues under development involve the specific molecules and pathways responsible for the initiation and growth of endometrial carcinoma including: tumor suppressor genes, DNA mismatch repair genes, oncogenes, molecules involved in adhesion and invasion and angiogenesis. Conclusion: Further significant advanced in radiotherapy, hormonal therapy and chemotherapy are unlikely. Exciting developments in understanding the molecules involved in tumor development and metastasis will allow the development of specific and selective inhibitors.

Artículo completo
Introducción
El cáncer endometrial representa la neoplasia más común del tracto reproductivo femenino en los países desarrollados. En Canadá, 19/100 000 mujeres son afectadas anualmente, con una tasa de mortalidad de 3/100 000.¹ Las mujeres usualmente concurren a la consulta por sangrado posmenopáusico o masa pelviana. El tratamiento adoptado por la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia en 1988, una vez que se identifica un adenocarcinoma endometrial por biopsia uterina, incluye lavado peritoneal, histerectomía, salpingooforectomía bilateral y evaluación de los ganglios pelvianos y paraaórticos.
La estadificación, el tipo histológico y el grado tumoral influyen sobre los resultados de esta enfermedad. Muchas mujeres (73%) concurren a la consulta con enfermedad confinada al útero, de modo que la supervivencia global a 5 años es buena (75%). Con enfermedad de bajo grado y compromiso endometrial o miometrial temprano, ellas experimentan una supervivencia a 5 años del 88% sin terapia adyuvante.² Las mujeres que tienen peor pronóstico son aquellas con enfermedad estadio 1 (por ejemplo, enfermedad de alto grado, invasión miometrial profunda y ciertos tipos histológicos como adenocarcinomas papilares serosos o de células claras) (supervivencia a 5 años = 50% a 80%); la enfermedad en estadio 2 implica compromiso del cérvix (supervivencia a 5 años = 67.1% a 76.9%); la enfermedad estadio 3 comprende el compromiso de la vagina o la serosa uterina, las trompas y los ovarios o los ganglios linfáticos (supervivencia a 5 años = 31.7% a 60.3%); o con enfermedad en estadio 4, que significa extensión a distancia (supervivencia a 5 años = 5.3% a 0.1%).² No ha habido mejoría apreciable de la supervivencia de las mujeres con enfermedad avanzada en los últimos treinta años. Las mujeres con estadio 1 de la enfermedad y mal pronóstico, o aquellas con enfermedad más avanzada son candidatas para ensayos clínicos que aborden el papel del tratamiento adyuvante o auxiliar.
Terapias actualmente aceptadas
Luego de la cirugía, la irradiación pelviana es una práctica aceptada como estándar, destinada a disminuir el riesgo de enfermedad pelviana recurrente. Se señaló hace 5 años que el uso de radioterapia pelviana, con braquiterapia vaginal o sin ella, para pacientes con enfermedad en estadio 1 de mal pronóstico, no modifica la supervivencia, ya que estas pacientes generalmente mueren por enfermedad a distancia.³ La radioterapia pelviana será utilizada a menudo para la enfermedad en estadios mayores con el propósito de mejorar la calidad de vida, al disminuir el riesgo de sangrado vaginal, flujo y fístulas. La quimioterapia, la terapia hormonal y los agentes en investigación están siendo evaluados para tratar de prevenir la enfermedad a distancia.
Terapia endocrina
Cáncer endometrial avanzado o recurrente
Los estudios epidemiológicos han demostrado que algunas mujeres con cáncer uterino tienen evidencias de exceso de estrógenos (por ejemplo, estrógenos sin oposición). El cáncer endometrial es poco frecuente mujeres con ciclos menstruales normales, probablemente debido a la exposición cíclica del endometrio a la progesterona. En la década del \'70, el uso de progestágenos en mujeres con cáncer endometrial avanzado o recurrente lograba respuesta clínica en un tercio de las pacientes. Las investigaciones de los años \'80, basadas en muestras más grandes de pacientes, con claros criterios de elegibilidad y definiciones de respuesta y utilizando criterios metodológicos más estrictos, lograron respuestas menores (11.2% a 16%).² Los progestágenos que fueron evaluados respecto de su respuesta y toxicidad incluyen caproato de hidroxiprogesterona (tasa de respuesta = 37%), acetato de medroxiprogesterona (MPA) (tasa de respuesta = 9% a 53%) y acetato de megestrol, en dosis de 40 a 800 mg/día (tasa de respuesta = 24% a 46%).^2,4 En general, el intervalo promedio libre de enfermedad es de cuatro meses, con una supervivencia global de diez meses.
La respuesta tumoral a los progestágenos es influida por ciertos factores pronósticos como el contenido de receptores. Los casos con altos niveles de receptores correlacionan con factores de buen pronóstico como bajo grado, carga mínima tumoral y prolongado intervalo libre de enfermedad.² Las tasas de respuesta no parecen ser modificadas por la dosis de progestágenos. Thigpen^5,6 realizó un estudio aleatorizado que abordó la terapia progestacional con altas dosis de MPA (1 000 mg por vía oral) contra bajas dosis (200 mg por vía oral), sobre 299 mujeres con cáncer uterino avanzado o recurrente. En ese estudio, la tasa de respuesta no varió con la dosis del progestágeno (25% contra 15%, respectivamente, probabilidad de respuesta = 0.61, 95% IC 0.36-1.04). El tipo de progestágeno o la vía de administración no afectó la tasa de respuesta.²
La terapia progestacional provee una tasa de respuesta de 10% a 20% y una supervivencia menor que un año en mujeres con enfermedad avanzada o metastásica. Es claro que los progestágenos se asocian con un perfil de baja toxicidad (por ejemplo, aumento del apetito, ganancia ponderal, retención de fluidos, disnea y eventos tromboembólicos).² Cuando la supervivencia esperada es poca, la primera elección para la terapia es el ensayo clínico, para identificar agentes activos. Muchas mujeres con cáncer uterino avanzado o recurrente concurren a la consulta con edad avanzada o patologías médicas coexistentes. Ellas pueden rehusar participar en ensayos clínicos. La terapia endocrina puede ser una alternativa terapéutica para aquellas pacientes con tumores bien diferenciados o intervalos libres de enfermedad prolongados.
Un área para futura investigación involucra el uso de altas dosis de progesterona (NCI-V89-0296). La experiencia in vitro sugiere que la progesterona podría ser útil para reducir el transporte de agentes quimioterapéuticos fuera de las células tumorales.² Esto podría ser beneficioso para modular los mecanismos de resistencia a múltiples drogas. Con el reciente desarrollo de una formulación endovenosa (IV), que permite la administración de dosis muy altas de progesterona, se ha creado un nuevo carril de investigación.
El raloxifeno y el LY353381.HCL son moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. El LY353381 probó ser un fuerte antagonista del tejido uterino. Tanto el compuesto madre como sus metabolitos se unen al receptor estrogénico con alta afinidad, lo que sugiere un posible uso como terapia en tumores dependientes de estrógenos, como el cáncer endometrial. Klijn² mostró una tasa de respuesta de 22% en 35 mujeres con cáncer endometrial avanzado o recurrente mediante el uso de 20 mg de LY353381.HCL por vía oral. McMeekin informó una tasa de respuesta de 31% en 30 pacientes con cáncer endometrial mensurable recurrente/avanzado. La mediana de duración de la respuesta fue de 13.9 meses. Todas las respuestas tuvieron lugar en mujeres que eran positivas para el receptor de la progesterona.⁷
El anastrozol y el letrozol son inhibidores competitivos no esteroides, sumamente selectivos, del sistema aromatasa. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la enzima aromatasa, disminuyendo así los niveles estrogénicos y privando al tumor de estimulación para el crecimiento. Se demostró que significativas cantidades de aromatasa se hallan presentes en el cáncer endometrial, con bajas concentraciones en el tejido endometrial normal circundante. Un inhibidor selectivo de la aromatasa puede suprimir efectivamente el crecimiento del cáncer endometrial. Rose⁸ mostró en 23 pacientes que el anastrozole en dosis de 1 mg por vía oral por 28 días ejerce mínima actividad, con una tasa de respuesta parcial de sólo 9% y un intervalo libre de progresión de 1 a 6 meses. El letrozol es 150-250 veces más potente que el inhibidor de la aromatasa de primera generación aminoglutetimida in vitro, y 10 000 veces más potente que aminoglutetimida (AG) para inhibir la aromatasa in vivo. Uno de los beneficios del letrozol es que de no inhibe la producción de glucocorticoides y mineralocorticoides, como lo hace la AG. El Instituto Nacional del Cáncer de Canadá esta llevando a cabo actualmente un estudio fase II que evalúa el letrozol.
Los análogos GnRH regulan negativamente los receptores de la hipófisis, por lo cual los niveles de gonadotrofinas caen subsiguientemente, hecho que conduce a la disminución de los niveles estrogénicos. El interés inicial en los análogos GnRH, proveniente de pequeñas pero promisorias series de casos,^2,9 se vio atemperado por la falta de respuesta en los estudios realizados por Covens y Markman.² En contraste, los antigonadotróficos como el danazol antagonizan la liberación hipofisaria de gonadotrofinas y limitan la producción adrenal y estrogénica. Covens informó acerca de la falta de respuesta en 22 pacientes con cáncer endometrial avanzado, recurrente o persistente.¹⁰El trabajo de laboratorio con mifepristona (RU 486) (un esteroide sintético con actividad tanto antiprogesterona como antiglucocorticoidea) y dienogest (un esteroide sintético) muestra inhibición del crecimiento de las células del cáncer endometrial.¹² Pese a que estos agentes parecen promisorios in vitro, no existe información acerca de su utilidad clínica.
Terapia adyuvante hormonal en la enfermedad estadio 1
En 1998, el Grupo de Estudio del Cáncer Endometrial COSA-NZ-UK, mostró que MPA 400 mg/día por tres años, en 1 012 mujeres con enfermedad de alto riesgo (tumor grado 3, endometrioide, adenoescamoso, de células claras o papilar seroso, cualquier tumor con invasión mayor que un tercio, o que involucrara cérvix o anexos), no proveía beneficio respecto de la supervivencia, pero sí evitaba las recaídas y el intervalo libre de enfermedad (DFI) era más prolongado (p = 0.03) en el grupo de MPA. El Cochrane Gynecological Cancer Group abordó también el uso de terapia hormonal adyuvante luego de la cirugía primaria para el cáncer endometrial, con el fin de reducir el riesgo de recurrencias.³ Seis ensayos, que sumaron 4 351 mujeres, mostraron que la supervivencia global no mejoraba (OR = 1.05, 95% IC 0.88-1.24).^2,9,10
Las muertes por cáncer endometrial y las recaídas pueden reducirse con la terapia progestacional (OR = 0.88 95% IC = 0.7-1.1, y 0.81 95% IC = 0.65-1.01). Las muertes vinculadas con cáncer no endometrial fueron mayores en mujeres tratadas con progestágenos (OR = 1.33 95% IC 1.02-1.73). Tanto los estudios aleatorizados como los metaanálisis de ensayos aleatorizados mostraron que la evidencia actual no apoya el uso de terapia progestacional como tratamiento ayudante del cáncer endometrial. La ausencia de ventajas respecto de la supervivencia puede obedecer al hecho de que la terapia hormonal beneficia especialmente a pacientes con tumores bien diferenciados, y éstos tienen menos probabilidades de recurrir luego de la terapia.² Más recientemente, Von Minckwitz publicó un ensayo multicéntrico controlado y aleatorizado que comparó MPA en dosis de 500 mg/día con tamoxifeno, en dosis de 30 mg/día, contra mujeres sin terapia adyuvante en estadios 1 o 2 de la enfermedad. Luego de una mediana de seguimiento de 56 meses no se observaron diferencias en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad y global.¹⁴
Terapia endocrina en lugar de histerectomía
El estándar de tratamiento para mujeres con carcinoma endometrial comienza con histerectomía. El propósito de la cirugía es detener el sangrado vaginal, evitar la progresión de la enfermedad e identificar factores pronósticos (por ejemplo, estadios). Una mujer joven que desarrolla cáncer endometrial, pero que desea mantener su fertilidad, puede buscar opciones terapéuticas que permitan preservar su útero. Bokhman, y posteriormente Kim y Randall, estudiaron mujeres con cáncer endometrial bien diferenciado;² la regresión de la enfermedad tuvo lugar en el 75% a los 40 meses. La dosis y la duración óptimas del progestágeno son desconocidas. Se demostró que pueden transcurrir hasta nueve meses de terapia hasta que los beneficios sean visibles. Wang trató exitosamente 8 de 9 pacientes jóvenes con estadios tempranos de cáncer endometrial de bajo grado con acetato de megestrol, tamoxifeno y un análogo de la GnRH.¹⁵ Los embarazos que siguieron al tratamiento con MPA del cáncer endometrial fueron informados por Sardi (3 embarazos en 2 de 4 pacientes tratadas)¹⁶ y Kaku (2 embarazos en 9 pacientes).¹⁷ Pese a los informes de embarazos exitosos, existe preocupación respecto de esta estrategia terapéutica. A menudo, el diagnóstico se realiza mediante biopsia endometrial o dilatación más raspado (D+C), lo cual puede pasar por alto la enfermedad presente en otros órganos. Gitsch halló que el 29.4% de los cánceres uterinos coexisten con neoplasias ováricas sincrónicas.¹⁸ Pese a la pequeña cantidad de pacientes en cualquier serie, existe un mensaje claro que dice que 25% a 33% de las mujeres que ensayan tratamiento hormonal no responderán a éste. Aun cuando una paciente responda a la terapia –como describió Kaku–,¹⁷ 2 de 9 que respondan desarrollan recurrencia uterina, una de ellas con metástasis en ganglios linfáticos.
La terapia endocrina primaria puede ser una opción válida en mujeres añosas que padecen enfermedad muy diferenciada en estadio 1 cuando co-morbilidades significativas impidan su tratamiento quirúrgico o radiante. Decoster describió el tratamiento local con dispositivos intrauterinos de silastic que liberan acetato de medroxiprogesterona, de ello resultó la completa desaparición del adenocarcinoma en 7 de 17 pacientes tratadas preoperatoriamente.^19,20
Quimioterapia
Existen varias razones para explorar el papel de la quimioterapia en el carcinoma endometrial. Primero, el tratamiento de mujeres con enfermedad avanzada es problemático, y la mayoría de las muertes por cáncer endometrial ocurren en este grupo. La terapia hormonal no es una opción en los tumores de alto riesgo que tienden a ser receptor-negativos. Los estudios aleatorizados que emplearon terapia radiante muestran que la radiación controla la enfermedad pelviana, pero no produce ventaja respecto de la supervivencia debido a las muertes que tienen lugar por enfermedad diseminada. Así, la exploración de pacientes en escenarios fase II identificará agentes y regímenes con tasas de respuesta objetiva lo suficientemente alta como para garantizar la evaluación en el escenario adyuvante.²¹
Carcinoma endometrial avanzado o recurrente
a. Quimioterapia citotóxica con agente simple
Existen miríadas de agentes simples que fueron sometidos a evaluación en mujeres con cáncer uterino avanzado o recurrente.^2,22 La evaluación sistemática de agentes simples es importante para identificar aquellas drogas ineficaces, las cuales son incluidas demasiado a menudo en regímenes combinados, comprometiendo la liberación de dosis óptimas de agentes efectivos y contribuyendo innecesariamente a la toxicidad en el paciente. Estos estudios mostraron que la quimioterapia con agentes simples, en mujeres con enfermedad avanzada o recurrente, puede ocasionar mejoría sintomática en un tercio de las pacientes, pero las respuestas son usualmente menores que un año. Aquellos agentes que proveen tasas de respuesta superiores al 20% son de interés para una evaluación más profunda en regímenes combinados. Estos agentes incluyen ifosfamida,^2,23cisplatino,^2,24carboplatino,²doxorrubicina,²paclitaxel^2,25y topotecán.²⁶
Existen varios estudios de fase II que evalúan la eficacia en pacientes con cáncer metastásico recurrente. Las pirazoloacridinas representan una nueva clase de gentes antitumorales caracterizados por la presencia de una sustitución potencialmente reducible en el anillo del grupo nitro.² Poseen selectividad contra células tumorales sólidas, células hipóxicas, células que no ciclan y células tumorales con resistencia a múltiples drogas. El trastuzumab parece prolongar la supervivencia de pacientes con otros tumores sólidos cuando sobreexpresan la proteína HER2/neu.² El hidroximetilacilgulvene es un compuesto antitumoral semisintético derivado de la toxina illudina-S del hongo sesquiterpene. Este agente tiene la singular habilidad de inhibir la síntesis de ADN.²
b. Quimioterapia citotóxica combinada
Los resultados de los ensayos de fase II muestran que la quimioterapia combinada provee respuestas objetivas en el rango de 40% a 60%, que es superior a la obtenida con los agentes simples;^2,27 la cual puede lograrse con baja a moderada toxicidad. Sin embargo, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad sigue siendo de 4 a 6 meses, y la mediana de supervivencia, de 7 a 10 meses. Parece que la combinación de cisplatino y doxorrubicina produce una tasa de respuesta superior en comparación con el agente simple doxorrubicina.^2,6,28-30 Fleming abordó la efectividad de doxorrubicina-cisplatino (AP) contra doxorrubicina-cisplatino-paclitaxel con G-CST en 266 mujeres que no recibieron quimioterapia en estadios III y IV, o con enfermedad recurrente. La terapia triple mejoró la tasa de respuesta: 57% contra 33% (p < 0.001). La supervivencia libre de progresión es mayor cuando se la compara con la quimioterapia estándar habitual: la supervivencia global luego de 12 meses fue de 59% contra 50%.³¹ El estudio de reemplazo para este trabajo es GOG 209. En él, las tres drogas serán comparadas contra carboplatino y paclitaxel. Otros estudios fase II evalúan la adición de paclitaxel a cisplatino y gemcitibina, paclitaxel a doxorrubicina HCL liposomal, y doxorrubicina liposomal a carboplatino. El GOG (9805) y el SWOG están abordando el papel de amifostina para la citoprotección contra toxicidad renal, neurológica, ótica y mielotoxicidad inducida por cisplatino.²
Ningún estudio fase III comparó terapia hormonal contra quimioterapia citotóxica, ni evaluó la combinación de hormonas y quimioterapia citotóxica.
Enfermedad de mal pronóstico: quimioterapia en conjunción con radioterapia; quimioterapia en lugar de radioterapia
a. Quimioterapia en combinación con radiación
Muchos años atrás, tanto O\'Brien² como Morrow³² llevaron a cabo estudios aleatorizados que demostraron que la supervivencia no era diferente entre pacientes que habían recibido irradiación pelviana total con quimioterapia versus la de aquellas que habían sido tratadas mediante terapia estándar con radiación solamente. Por desgracia existen varios problemas metodológicos, como violaciones al protocolo (por ejemplo, pacientes que rehusaron recibir quimioterapia luego de la aleatorización), el lento incremento o el inadecuado tamaño de la muestra. Varios grupos se encuentran intentando en la actualidad retomar esta cuestión. El RTOG (98-05) está evaluando la efectividad de la irradiación posoperatoria con cisplatino-paclitaxel o sin él. Kristensen, para el NSGO, y De Olivera, para el EORTC, se encuentran evaluando la irradiación con cisplatino-doxorrubicina o sin él (EORTC 55991).
La investigación actual de fase II se encuentra abocada a definir el mejor agente, dosis y cronología de quimioterapia asociados a la radiación.^2,32 La quimioterapia es utilizada en este escenario como sensibilizadora para la radiación y por su efecto citotóxico sobre las metástasis microscópicas. El RTOG se encuentra actualmente evaluando, en pacientes con enfermedad avanzada, la combinación de cisplatino contra terapia radiante pelviana, seguida de cuatro ciclos de cisplatino-taxol. El GOG 9907 está abordando los beneficios de la radiación pelviana, paclitaxel y cisplatino. Frigerio mostró, en pacientes con enfermedad de alto riesgo en estadios tempranos, que el taxol 60 mg/m²/semana más radiación pelviana era posible en 13 casos (por ejemplo, cualquier estadio con aneuploidía, estadio patológico 1C o 2A, invasión miometrial más allá del tercio medio, estadio patológico 2B-4B no residual).³³ El RTOG (97-08) está evaluando la factibilidad y toxicidad de efectuar quimiorradiación seguida de cuatro ciclos de cisplatino-paclitaxel. El factor limitante para dar respuesta a estas cuestiones es el lento incremento de pacientes, por lo cual se necesita más tiempo para completar los estudios.
b. Radiación contra quimioterapia
Un tercio de todas las pacientes con cáncer uterino tienen enfermedad confinada al útero, pero con factores de mal pronóstico como invasión miometrial profunda o bajo grado. La presencia de estos factores indica la propensión a la diseminación linfática o hematógena. El tratamiento estándar para la enfermedad en estadios tempranos pero de alto riesgo ha sido tradicionalmente la irradiación pelviana adyuvante. Pese a que la irradiación adyuvante disminuye la tasa de recurrencias en cúpula vaginal desde 7% a 10% hasta 1% a 2%, esto no modifica la tasa de recurrencia de la enfermedad ni la supervivencia.³ Una nueva área de investigación aborda el papel de la quimioterapia para este grupo de pacientes. Stringer evaluó el papel de cisplatino, doxorrubicina y ciclofosfamida en 62 mujeres con tumores de alto riesgo en estadio 1 clínico. La supervivencia fue 82% para las mujeres con estadio 1 quirúrgico y factores de mal pronóstico, comparada con 46% cuando se identificaba enfermedad extrauterina.² Hirai informó acerca de 325 pacientes con cáncer endometrial en estadio 1-3C tratadas con histerectomía, salpingooforectomía bilateral (BSO) y muestreo selectivo de ganglios linfáticos; se agregó quimioterapia adyuvante para las pacientes en estadio 1 de alto riesgo y para todos los estadios 2 y 3. La tasa global de supervivencia libre de recurrencias a cinco años fue de 81%. Las pruebas de quimiosensibilidad mejoraron la tasa desupervivencia, en comparación con la quimioterapia sin ellas.³⁴ El GOG se encuentra abocado en la actualidad a evaluar la efectividad de doxorrubicina-cisplatino en lugar de irradiación pelviana, en los estadios tempranos de la enfermedad con factores de mal pronóstico (definido como 1 o 2 de los siguientes factores: grado 3, células claras o histología serosa, invasión miometrial mayor que un tercio o invasión del espacio linfovascular).
En la enfermedad avanzada, esta cuestión está siendo abordada por tres ensayos aleatorizados. Randall³⁵ se encuentra comparando la irradiación abdominal total (WAR) (3 000 cGy en 20 fracciones de 150 cGy/fracción, con 1 500 cGy de refuerzo [boost] pelviano) contra doxorrubicina (60 mg/m² endovenoso cada 21 días). El GOG abordó una cuestión similar en pacientes en estadios III y IV con menos de 2 cm de enfermedad residual, comparando WAR contra AP.² Allí, 198 pacientes evaluables fueron tratadas con irradiación abdominal total (30 Gy), boost pelviano (15 Gy) y, en caso de existir ganglios linfáticos paraaórticos patológicamente positivos, o ganglios pelvianos positivos sin disección de los ganglios linfáticos paraaórticos un boost de 15 Gy sobre los ganglios paraaórticos. Ciento noventa pacientes recibieron doxorrubicina 60 mg/m² y cisplatino 50 mg/m² cada tres semanas durante 7 cursos, con un curso adicional de cisplatino. Luego de una mediana de seguimiento de 52 meses, el intervalo libre de enfermedad fue significativamente mejor en el grupo de quimioterapia (índice de riesgo: 0.68, 95% IC 0.52-0.89; p < 0.01). La supervivencia global fue superior en el grupo de quimioterapia (índice de riesgo = 0.67; 95% IC 0.51-0.89, p < 0.01).
La supervivencia libre de progresión luego de 24 meses fue de 46% en el grupo de irradiación y de 59% en las pacientes tratadas con quimioterapia adyuvante. La supervivencia global luego de dos años fue de 59% con irradiación y 70% con quimioterapia; 17% tuvieron que discontinuar la quimioterapia debido a toxicidad. Se produjeron 4 muertes vinculadas con el tratamiento en el grupo de radiación, y 8 en el grupo de quimioterapia.³⁶ Maggi llevó a cabo un estudio multicéntrico aleatorizado que comparó quimioterapia adyuvante (175 mujeres) contra terapia radiante externa (165 mujeres) en pacientes con cáncer endometrial de alto riesgo. Existió diferencia significativa en cuanto a tasas de recurrencia entre las mujeres tratadas con quimioterapia (29.1%) o terapia radiante (27.2%).
c. Quimioterapia seguida de radiación
Pequeñas series de casos mostraron que la quimioterapia seguida de irradiación es beneficiosa cuando los ganglios linfáticos pelvianos o paraaórticos son el único sitio de enfermedad metastásica.³⁷ Katz mostró en 22 mujeres que esta secuencia proporcionaba una ventaja de 42 meses de supervivencia, en comparación con 21 meses en los controles históricos tratados con radiación únicamente. Otros dos estudios exploran esta filosofía.²
d. Terapia radiante seguida de quimioterapia
Ha sido evaluada en un estudio.² El GOG 184 es un ensayo aleatorizado con mujeres en estadios III o IV (quirúrgicamente estadificadas) que recibieron irradiación dirigida sobre el volumen tumoral pelviano, con irradiación paraaórtica o sin ella, seguido de quimioterapia con doxorrubicina-cisplatino o G-CSF apoyado con doxorrubicina, cisplatino y paclitaxel.
En general, los estudios de fase II acerca de quimioterapia sola y quimioterapia antes o después de la irradiación, en mujeres con enfermedad de mal pronóstico, muestran altas tasas de respuesta (46% a 66% de supervivencia tres años), y una prolongada duración de la supervivencia (mediana de supervivencia = 24 meses).
Agentes en investigación
Se han llevado a cabo nuevos avances en cuanto a la comprensión de la biología molecular del carcinoma endometrial. Ellos incluyen avances en genes supresores de tumores, genes reparadores de disparidades del ADN, oncogenes y señales celulares, moléculas involucradas en la adhesión e invasión, y angiogénesis.
El gen PTEN supresor de tumores actúa como una lípido-fosfatasa. Este gen regula la vía de señales del fosfatidil inositol 3-quinasa/Akt, y modula la progresión del ciclo celular y la supervivencia. Se observa mutación del PTEN en hasta el 50% de los carcinomas endometriales y se ha observado una significativa correlación inversa entre PTEN y Akt activado (fosforilado).³⁸ La presencia de mutaciones PTEN en las hiperplasias sugiere que la inactivación del PTEN puede tener lugar como un evento iniciador en la carcinogénesis endometrial.³⁹ Se identificó hipermetilación como un mecanismo alternativo a la inactivación del supresor tumoral en el cáncer. Se observa metilación del promotor del PTEN en 19% (26/138) de los tumores, esto se asoció con enfermedad metastásica y un fenotipo con microsatélites inestables.^40,41 La inactivación del gen supresor de tumores PTEN podría representar un evento temprano en el desarrollo del carcinoma endometrial. Este parece controlar negativamente la vía de señales de la fosfoinositida-3-quinasa/proteína B de mamífero, blanco de la rapamicina (mTOR), que actúa en la regulación de la proliferación y supervivencia celulares. Parece que un derivado de la rapamicina, CCI-779, es capaz de inhibir el mTOR y puede también inhibir la proliferación medicada no regulada mediante la pérdida del gen supresor PTEN. En un trabajo del Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá se está evaluando el CCI-779 como terapia sistémica inicial para el cáncer endometrial recurrente metastásico.
Se demostró que DCC es un gen supresor de tumores presente en el carcinoma de colon humano; sin embargo, su papel en el cáncer endometrial es poco claro. La expresión reconstituida del gen supresor de tumores DCC en las líneas celulares del carcinoma endometrial humano HHUA ejerce poco efecto sobre su crecimiento in vitro, pero suprime completamente la formación de tumores en ratones.⁴² Esto sugiere un papel para el DCC en la regulación del crecimiento endometrial normal, y como gen supresor tumoral en el carcinoma endometrial.
Pese a que varios estudios informaron que la sobreexpresión p53 se asocia con poca supervivencia, han surgido dudas respecto de que haya existido confusión en relación con este tópico, originada por otros factores. Cuando se efectuaron estudios con control para posibles factores de confusión, sólo dos factores –p53 y el estadio– fueron significativamente asociados con poca supervivencia en el análisis multivariado.⁴³ Las pacientes con sobreexpresión p53 presentan 7 veces mayor riesgo de morir por la enfermedad en comparación con aquellas mujeres sin dicha sobreexpresión.
La expresión del gen supresor de tumores p16 y su socio, la quinasa 4 dependiente de ciclina (CK4) podría ser un evento temprano en la transformación neoplásica del carcinoma endometrial.⁴⁴ Por otro lado, la pérdida de la expresión del p16 nuclear ha sido asociada con un subgrupo de carcinomas endometriales agresivos, de mal pronóstico.⁴⁵
En pacientes con carcinoma endometrial y otros múltiples tumores primarios, los genes MSH2 y MLH1, reparadores de discordancias del ADN, son frecuentemente defectuosos.⁴⁶ Los defectos de estas proteínas pueden ser responsables de la inestabilidad de los microsatélites en la mayoría de los carcinomas endometriales en pacientes jóvenes.⁴⁷ Se observó hipermetilación de la región promotora del MLH1 en el 23% de los carcinomas endometriales, mientras que sólo se la detectó en el 1% de la región promotora de MSH2.⁴⁸
Las proteínas Id fueron originalmente caracterizadas como inhibidores de la unión al ADN y de la diferenciación celular. Cuando fue evaluada por inmunohistoquímica en carcinomas endometriales, la expresión aumentada de Id1 correlacionó con tumores de mayor grado y mayor invasividad.⁴⁹
La proteinquinasa C alfa (PKC alfa) es una activador ascendente de la vía activadora de la proteína-1 (AP-1). La expresión de PKC correlaciona inversamente con el estado de los receptores estrogénicos.⁵⁰ Se sabe que la sobreexpresión de la PKC alfa activa la vía de la AP-1, que puede ser responsable del aumento de la proliferación del carcinoma endometrial con receptores estrogénicos negativos.
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) es uno de cuatro miembros conocidos de la familia de factores de crecimiento, que son importantes mediadores de crecimiento, diferenciación y supervivencia celulares, y que han sido vinculados al cáncer endometrial. El RFCE y sus ligandos, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor alfa transformador de crecimiento (TGF-alfa) son importantes para la proliferación celular, así como para la movilidad, adherencia, invasión, supervivencia y angiogénesis.⁵¹ La sobreexpresión de RFCE y sus ligandos lleva a la transformación maligna.⁵² Se ha documentado la sobreexpresión de RFCE en 36% a 87% de las pacientes con cáncer endometrial en varios estudios, pese a que han existido evidencias conflictivas acerca de su impacto sobre el pronóstico.^53-60 Esto sugiere que la inhibición de la vía de señales conducida por los RFCE podría ser una interesante estrategia terapéutica. Varias estrategias han sido desarrolladas como terapia anticancerosa para hacer blanco sobre el RFCE, incluyendo anticuerpos monoclonales contra RFCE para bloquear la unión del ligando y el crecimiento celular activado por el receptor, pequeñas moléculas inhibidoras que actúan directamente sobre el dominio del receptor de la tirosinquinasa citoplasmática, evitando la transducción de señales y la proliferación celular, y los conjugados de ligandos, que específicamente se unen al RFCE y liberan una carga tóxica luego de la internalización de la toxina-ligando.
La OSI-774, una pequeña molécula inhibidora del RFCE, está siendo estudiada como agente único para la terapia sistémica inicial del carcinoma endometrial recurrente o metastásico, en un estudio llevado a cabo por el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá.
Las cadherinas y las isoformas CD44 son glucoproteínas transmembrana que actúan en las interacciones célula-célula y célula-matriz, y pueden jugar un papel en la conducta invasiva y metastásica del carcinoma endometrial. Se halló sobreexpresión CD44 en el carcinoma endometrial, en comparación con el endometrio normal, y disminución de la expresión de E-cadherina asociada con el desarrollo de recurrencia local y metástasis ganglionares.⁶¹
El protooncogén c-Ets 1 es un factor transcripcional que controla la expresión de una cantidad de genes involucrados en el remodelado de la matriz extracelular. La expresión del c-Ets 1 se correlacionó con potencial maligno, el cual se vincula con alto grado tumoral, estadio y compromiso vascular.⁶²
Las enzimas proteolíticas como la uroquinasa (uPA) y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) se encuentran involucrados en el remodelado tisular durante la invasión y la metástasis. Cuando se compara con el endometrio normal e hiperplásico, existe un aumento progresivo de la expresión de uPA y PAI-1 en el carcinoma endometrial, lo que sugiere asociación con conducta invasiva.⁶³
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es uno de los principales factores angiogénicos en el carcinoma endometrial. La sobreexpresión de uno de sus receptores, Fit-4, correlaciona independientemente con poca supervivencia.⁶⁴ La expresión de los factores de crecimiento endotelial VEGF-A y VEGF-C fue significativamente predictiva de los resultados clínicos.⁶⁵ Los niveles de VEGF en el citosol tumoral correlacionaron con la densidad microvascular y la sobreexpresión fue un factor de riesgo independiente de recurrencia.⁶⁶ Los niveles séricos de VEGF fueron significativamente mayores en la hiperplasia endometrial y el carcinoma endometrial que en los controles normales, y se encontraron elevados en el 7% de los carcinomas estadio 1, 37% de los estadios 2, y 100% de los estadios 3 o 4.⁶⁷ Los niveles de VEGF disminuyeron con el tratamiento y se elevaron marcadamente en el momento de la recaída clínica.⁶⁷ Se desarrollaron una cantidad de estrategias para inhibir los efectos del VEGF, incluyendo anticuerpos anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab), e inhibidores de pequeño peso molecular del dominio de la quinasa del receptor VEGF (por ejemplo, CP-547, 632, PTK787 y SU11248). Estos agentes se encuentran actualmente en evaluación en fases I y II, y se está determinando su utilidad como agentes simples o en combinación con quimioterapia estándar en una variedad de sitios tumorales.^68-71
Resumen
La quimioterapia y la endocrinoterapia proveen como beneficio poca supervivencia, del orden de los 10 meses, en mujeres con cáncer endometrial avanzado o recurrente. Deberían ofrecérseles a estas mujeres ensayos clínicos con agentes activos que mejoren la supervivencia, así como a las futuras pacientes con enfermedad de pequeño volumen. Si las pacientes no califican para un ensayo podrá optarse por la terapia progestacional en pacientes con un prolongado intervalo libre de enfermedad, tumores bien diferenciados o neoplasias con receptores positivos. La quimioterapia citotóxica debería ser utilizada en situaciones de enfermedad rápidamente progresiva, de grado desfavorable y con tipos histológicos de alto riesgo. Se necesita investigar aún más para determinar el papel de la quimioterapia en el escenario adyuvante de pacientes con cáncer endometrial localizado de alto riesgo. Se requiere el desarrollo de nuevos agentes y el establecimiento de prioridades protocolares para mejorar los resultados en mujeres con cáncer endometrial, ya que existe una limitada población de pacientes disponible para ensayos clínicos.
Es poco probable que se realicen mayores avances significativos con quimioterapia citotóxica, terapia hormonal o radioterapia. Sin embargo, con un mayor conocimiento de la biología molecular de los eventos que provocan la transformación celular y de los que controlan crecimiento, proliferación, invasión y metástasis celulares, nos moveremos desde el empirismo hasta el diseño racional de drogas dirigidas contra blancos moleculares específicos. Estos nuevos agentes emergentes podrían permitir el control tumoral mediante la re-regulación de su conducta aberrante y podría requerirse un cambio en el paradigma de nuestros tratamientos; por ejemplo, el objetivo podría ser controlar más que erradicar hasta la última célula tumoral, para lograr la cura. Dado que el objetivo podría ser el control a largo plazo, ello podría requerir un cambio de pensamiento, tratando los cánceres como enfermedades crónicas más que agudas, y este enfoque puede requerir el tratamiento de por vida para mantener una "remisión funcional", donde el tumor desarrolla una relación simbiótica con el huésped.
Los autores no manifiestan conflictos.

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