WEIGHT GAIN AFTER FUNCTIONAL SURGERY FOR PARKINSON'S DISEASE

Abstract
Background: The origin of weight gain after functional surgery for Parkinson's disease (PD) is incompletely known. We have done a prospective study to determine the possible causes of weight gain after pallidal and subthalamic surgery. Methods: Twenty-seven patients were studied with a follow-up of 12 months. The relationship between weight gain and changes in motor situation, levodopa dosage, dyskinesias, dysphagia and mood state were analized. The patients filled a questionaire about the severity and etiology of weight gain. Results: Weight gain was noted in 26 patients (mean of 4.7 kg). It was found a significant correlation between weight gain and improvement of dyskinesias (AIMS) (r = 0.461, p = 0.023), the scores of the UPDRS part III, (r = 0.479; p = 0.028), and a significant inverse correlation with the pre-operative weight of the patient (r = -0.399, p = 0.050). Weight gain was most pronounced with bilateral than unilateral pallidal surgery (p = 0.021). The majority of patients referred weight gain as an slight adverse event and secondary to the improvement of dyskinesias. Conclusion: Functional surgery for PD, independently of the surgical target, provokes weight gain which is benign in the majority of cases. Reduction of energy expenditure with respect to the pre-operative situation would be the responsible of that phenomenon.

Key words
Parkinson's disease, weight, pallidotomy, deep brain stimulation, subthalamus

Artículo completo
IntroducciónLa enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa en la que además de los cuatro signos guía: temblor, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural, existen otros signos y síntomas acompañantes que complican el curso de la enfermedad. Este es el caso de la pérdida de peso.^1-4 Esta puede acontecer temprano pero lo más habitual es que sea notoria e intensa en etapas más avanzadas de la enfermedad. La patogénesis de este fenómeno no es conocida, si bien se ha postulado que la pérdida de peso en la EP podría ser secundaria a la pérdida de contenido graso más que a una reducción de la masa muscular.^1,4,5 Con el renacimiento de la cirugía funcional para la EP, a principios de la década de los '90, se observó que además de las mejoras en los signos y síntomas guía de la enfermedad se produce un aumento ponderal inesperado y significativo.^6,7 Se postularon diversas causas para este aumento ponderal: 1) mejora en la deglución; 2) mejora en la capacidad de llevar la comida a la boca (ya sea por disminución de las discinesias como por mejora del parkinsonismo); 3) cambios en la eficiencia homeostática de energía con disminución del gasto energético (ya sea por reducción de las discinesias, del temblor o del tono muscular); 4) reducción de las náuseas y de la anorexia asociadas con el tratamiento dopaminérgico; 5) aumento del apetito, y 6) alteración de los mecanismos fisiológicos del control metabólico resultado de la lesión concreta de la diana quirúrgica. Existen escasos estudios que investiguen las posibles causas de la ganancia ponderal que tiene lugar después de la cirugía funcional en la EP, todos ellos están centrados en la cirugía del núcleo pálido.^6,7 Hemos realizado un estudio prospectivo longitudinal para determinar qué variables clínicas correlacionan mejor con el aumento de peso posquirúrgico. Asimismo, efectuamos una comparación del aumento ponderal acontecido según la diana quirúrgica inactivada. Este análisis, de forma indirecta, podría ayudar a conocer mejor los mecanismos responsables de la pérdida de peso asociada a la EP.Pacientes y métodosPacientesSe reclutaron para este estudio 27 pacientes consecutivos intervenidos en nuestro centro con seguimiento posoperatorio de 12 meses. En 9 pacientes se realizó palidotomía unilateral; en otros 9, estimulación cerebral profunda (ECP) palidal bilateral, y en otros 9, ECP del núcleo subtálamo bilateral. En todos los casos, en el acto quirúrgico se utilizó el microrregistro neuronal intraoperatorio. Todos los pacientes cumplían los criterios de inclusión aplicados en nuestro centro para cirugía funcional de la EP: criterios clínicos de EP idiopática con grado importante de incapacidad funcional producida por los síntomas parkinsonianos y fluctuaciones motoras y discinesias; estos síntomas debían necesariamente ser refractarios al tratamiento farmacológico antiparkinsoniano administrado de forma adecuada. Se excluyeron los pacientes afectados de enfermedades generales o neurológicas que contraindicasen la cirugía, los pacientes con deterioro cognitivo o alteraciones psicoafectivas que impidiesen una adecuada colaboración durante la intervención y los pacientes con notable atrofia cerebral en los estudios de neuroimágenes.Métodos de valoración clínicaLos pacientes fueron pesados preoperatoriamente (1 semana), y al cabo de un mes, seis meses y 12 meses de la intervención. Al mismo tiempo, los signos y síntomas parkinsonianos eran evaluados con la parte III, o motora, de la escala Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) que engloba 14 apartados con un máximo de 108 puntos.⁸ La evaluación de esta escala se efectuaba en situación farmacológica de off (12 horas después de la última toma de levodopa), de acuerdo con las especificaciones del protocolo CAPIT.⁹ Se valoró la puntuación global de la escala (0-108), así como la puntuación de los apartados sobre temblor (0-28), rigidez (0-20), bradicinesia (0-32) y marcha (0-4). También se evaluó en cada visita la dosis diaria equivalente de levodopa según una conversión de la dosis de fármacos antiparkinsonianos.¹⁰Las discinesias se estudiaron según las indicaciones de la escala de movimientos involuntarios (AIMS).¹¹ Esta escala permite graduar la intensidad de las discinesias y valorar el grado de afectación específica en 9 localizaciones corporales distintas (cara, boca, lengua, barbilla, tronco y las cuatro extremidades) según la siguiente gradación: 0 = ausencia, 1 = mínimas, 2 = discretas, 3= moderadas y 4 = violentas. Para valorar la intensidad global de las discinesias se sumaron los resultados obtenidos aplicando la gradación previa en los siguientes tres apartados: incapacidad, conciencia e intensidad de las discinesias. La puntuación máxima de esta escala es de 48 puntos.También se evaluó en cada visita el grado de disfagia con el ítem de este trastorno de la parte II de la escala UPDRS: 0 = ningún problema de disfagia, 1 = atragantamiento excepcional, 2 = atragantamiento ocasional, 3 = necesidad de comida triturada, 4 = necesidad de sonda nasogástrica o gastrostomía.Asimismo, en cada valoración clínica del estudio el paciente rellenaba la escala de depresión autoadministrada de Beck (puntuación máxima de 73 puntos).¹²Con el fin de estudiar los posibles factores causantes del aumento ponderal, en cada visita se preguntaba al paciente si el aumento ponderal, en caso de producirse, se trataba de un efecto adverso grave, moderado, leve o si no era considerado un efecto adverso de la cirugía. Asimismo se preguntaba al paciente o a su familia que causa era, entre los siguientes, según su opinión, la responsable del aumento ponderal: 1) disminución de las discinesias por levodopa, 2) aumento del apetito no patológico, 3) comportamiento alimentario patológico (bulimia), 4) mayor accesibilidad al alimento o facilidad para comer, o 5) otras causas.Análisis estadísticoPara determinar si existían diferencias significativas entre la variable peso obtenida en la exploración prequirúrgica frente a la obtenida en las visitas posquirúgicas se utilizó la prueba de la t de Student para datos apareados.Para evaluar la relación entre el aumento ponderal y el tipo de procedimiento quirúrgico se utilizó el análisis de varianza (ANOVA) de dos factores: uno de medidas repetidas, tiempo (basal, +1, +6 y +12 meses), y el otro de medidas independientes: tipo de cirugía. Se realizaron dos ANOVA, en el primero, el factor tipo de cirugía estaba compuesto por ECP palidal bilateral y ECP subtalámica bilateral, y en el segundo por palidotomía unilateral y ECP palidal bilateral.También se evaluó la existencia de una relación en el global de la serie entre el aumento ponderal a los seis meses poscirugía y la edad del paciente, tiempo de evolución de la enfermedad, peso inicial del paciente, así como con el porcentaje de cambio a los seis meses después de la cirugía con la respecto a la situación basal de las variables: escala UPDRS parte III en situación de off, subescalas de temblor, rigidez, bradicinesia, marcha, escala de discinesias, escala de disfagia y escala de depresión de Beck. La correlación entre la ganancia ponderal y la variación de la dosis diaria equivalente de levodopa se realizó por separado en función de la diana quirúrgica. Finalmente se llevó a cabo un análisis descriptivo de los resultados del cuestionario sobre la gravedad y las causas subjetivas de la ganancia ponderal.ResultadosEl aumento ponderal se registró en 26 de los 27 pacientes (96%), los promedios de aumento fueron: en la valoración +1 mes, 1.96; + 6 meses, 4.45, y + 12 meses, 4.7 kg (Figura 1). La ganancia ponderal fue significativa en todas las valoraciones poscirugía respecto del peso basal (en todos los casos p < 0.0005); asimismo, también resultaron significativos el aumento ponderal a + 12 meses con respecto a + 6 meses (p = 0.039).

Figura 1. Histograma donde se muestra el aumento ponderal a lo largo de los 12 meses de seguimiento en los pacientes de nuestra serie según el tipo de intervención quirúrgica.

El estudio del análisis de la varianza fue significativo cuando se estudió el factor tiempo (p < 0.0005) y no mostró cambios significativos al estudiar el factor tipo de cirugía ni en la interacción de ambos factores cuando se limitaba el factor cirugía a ECP palidal y ECP subtalámica. Cuando se limitó el factor tipo de cirugía a palidotomía unilateral y ECP palidal bilateral se obtuvieron diferencias significativas cuando se estudió el factor tiempo (p < 0.0005), el factor tipo de cirugía (p = 0.021), así como en la interacción de ambos factores (p = 0.013).








En las Tablas 1, 2 y 3 se muestran las puntuaciones obtenidas en las diferentes escalas del estudio en situación basal y seis meses después de la cirugía. Se halló una correlación significativa entre la ganancia ponderal y el porcentaje de mejora en la escala de discinesias (r = 0.461; p = 0.023). También se halló una correlación significativa con el porcentaje de mejora de la parte motora de la escala UPDRS en situación farmacológica off (r = 0.479; p = 0.028), así como una correlación inversa significativa con el peso inicial del paciente (r = -0.399; p = 0.050) (figuras 2 a 4).

Figura 2. Correlación entre al aumento ponderal a los seis meses poscirugía y el peso inicial de los pacientes.

Figura 3. Correlación entre al aumento ponderal y el porcentaje de mejora de las discinesias inducidas por levodopa a los seis meses después de la cirugía.

Figura 4. Correlación entre al aumento ponderal y el porcentaje de mejora en la parte III de la escala UPDRS en situación farmacológica off a los seis meses después de la cirugía.

No se encontró correlación significativa en el estudio de la ganancia ponderal poscirugía con el porcentaje de cambio de las subescalas de temblor, rigidez, bradicinesia, marcha, disfagia, así como la edad del paciente, el tiempo de evolución de la enfermedad y la escala de depresión autoadministrada de Beck. Asimismo, no se halló ninguna correlación del aumento ponderal y el porcentaje de variación de la dosis diaria equivalente de levodopa en los enfermos intervenidos del núcleo pálido ni en los intervenidos en el núcleo subtálamo.El 76% de los pacientes no consideraron el aumento ponderal como efecto adverso; 14% lo consideraron efecto adverso leve, y 10%, efecto adverso moderado. Ningún paciente de nuestra serie consideró el aumento ponderal como efecto adverso grave. Un 54% de los pacientes refirieron el aumento ponderal como secundario a la disminución de movimientos involuntarios por la levodopa; 23% como secundario a aumento del apetito no patológico; 15% secundario a la mayor facilidad/accesibilidad para comer; 2.5% a comportamiento alimentario patológico (bulimia), y 5% a otros motivos (empeoramiento de la marcha, mejora del temblor) (Figura 5).

Figura 5. Representación de los resultados en porcentajes del cuestionario de las causas subjetivas de ganancia ponderal en la serie presente.

DiscusiónEn el presente estudio hallamos un aumento ponderal significativo después de la cirugía funcional de la EP, con una ganancia media de 4.7 kg a los 12 meses . Este aumento ponderal se mantuvo a lo largo de los 12 meses de seguimiento y tiene lugar independientemente de la diana quirúrgica escogida. Ahora bien, en la cirugía palidal bilateral el aumento ponderal es significativamente superior que en la cirugía palidal unilateral. El aumento ponderal correlaciona con la mejoría de los movimientos involuntarios por levodopa y de la situación motora del paciente, así como de manera inversa con el peso inicial del paciente (a menor peso inicial mayor ganacia ponderal poscirugía). No hallamos correlación con la edad, la duración de la enfermedad, mejoras en temblor, disfagia, rigidez, variaciones en la dosificación de levodopa o con cambios del estado de ánimo.El análisis subjetivo de los pacientes y sus familias en nuestra serie demuestra cómo la reducción de discinesias es la causa probable subjetiva del aumento ponderal. Cabe destacar, asimismo, que se registró un bajo porcentaje de comportamiento alimentario patológico, de manera similar a las dos series previas.^6,7 Un dato interesante del presente estudio es que la mayoría de los pacientes no perciben el aumento ponderal como efecto adverso.Estos resultados son en general coincidentes con los trabajos previos. En el trabajo de Lang y col.⁶ se halló un aumento ponderal de 3.6 kg después de 12 meses de una palidotomía unilateral. En este trabajo, para aproximadamente el 50% de los pacientes o sus familiares el aumento ponderal se debía a disminución de las discinesias. Un 64% consideraban como el factor más importante la mayor facilidad para comer, ya sea por mejora del pakinsonismo o de las discinesias o de ambos. En el trabajo de Ondo y col.⁷ el aumento ponderal a los 12 meses de una palidotomía unilateral es de 4 kg. En este estudio, el aumento ponderal después de la palidotomía correlacionó con la mejora de la escala UPDRS, y del temblor, pero no con el porcentaje de mejora de las discinesias (valoradas con la escala UPDRS). Esta discordancia con los resultados de la serie presente puede deberse al empleo de otra escala de valoración de las discinesias. La escala de discinesias AIMS que aplicamos en nuestro estudio es, a nuestro entender, el método de valoración más sensible de este trastorno del movimiento, dado que puntúa por separado 9 localizaciones corporales distintas. Ahora bien, debemos tener presente la diferente sensibilidad de esta escala comparada con las subescalas UPDRS empleadas para valorar temblor, rigidez, disfagia y marcha. Este es un factor que podría explicar la ausencia de correlación entre la mejoría de algunos síntomas motores y la ganancia ponderal en nuestro estudio.Posteriormente a la publicación del presente artículo, únicamente se realizó un trabajo sobre el aumento ponderal después de la cirugía funcional del nucleo subtálamo bilateral, que viene a confirmar los hallazgos de nuestro trabajo.¹³ En un grupo de 30 pacientes intervenidos, en 29 de ellos se evidenció un aumento ponderal significativo al cabo de un año de la intervención. En coincidencia con nuestro trabajo, también se halló corrrelación significativa entre la mejora de las discinesias y el aumento ponderal.Se ha demostrado con medidas calorimétricas indirectas un aumento del gasto energético en la situación farmacológica de off en la EP en comparación con controles, aunque en otro estudio se halló que un enfermo de Parkinson sin movimientos involuntarios usa 15% menos de energía que controles geriátricos, predominantemente debido a reducción de la actividad física.^14-16 Se calcula que el gasto energético en situación de reposo constituye sólo el 40% al 60% del total de gasto diario, y que la actividad física es responsable del resto.¹⁶ En este punto cabe remarcar el importante papel de las discinesias, actividad física que aumenta de manera determinante el gasto energético en estos pacientes. Es de suponer que una reducción de estos movimientos involuntarios conlleve un menor gasto energético. En nuestro estudio, la correlación del aumento ponderal con la escala clínica de discinesias, la valoración subjetiva de los pacientes, junto con el hecho de una mayor ganancia ponderal en la cirugía bilateral apoyan la hipótesis del papel predominante de las discinesias en la pérdida de peso que tiene lugar en la EP. Otros aspectos en la EP podrían explicar la pérdida de peso. La disfagia típicamente ocurre tarde en la enfermedad, y no explicaría la pérdida de peso en fases más precoces de la enfermedad.¹⁷ Asimismo, patologías con mucha mayor disfagia, como la PSP, no presentan pérdida de peso hasta estadios avanzados de la enfermedad.^4,14 En nuestro estudio, como en el de Ondo y col.,⁷ no hallamos ninguna relación entre mejora posquirúrgica del grado de disfagia y aumento ponderal.Por otra parte, no existe ninguna evidencia de que la pérdida de peso en la EP sea resultado de una menor ingesta calórica.¹⁸ En efecto, los estudios sugieren que los enfermos con EP ingieren mayor contenido calórico, especialmente carbohidratos, comparados con controles.^2,19 En nuestra serie, después de la cirugía funcional, nuestros pacientes generalmente comunican solo un discreto aumento de la ingesta calórica, y es muy rara la aparición de bulimia.Es conocida la estrecha relación entre EP y síndrome depresivo. Podría ser plausible una mejora del apetito con la consiguiente ganancia ponderal asociada con la mejora del estado anímico de los pacientes después de la cirugía. Sin embargo, en nuestro estudio no hallamos ninguna relación entre los cambios del estado de ánimo y el aumento de peso.Por otra parte, es bien conocido que la homeostasis del peso depende de manera crítica de la función hipotalámica.²⁰ En estudios animales se observó que la ablación del hipotálamo lateral conlleva una disminución del peso corporal, mientras que la ablación del hipotálamo medial aumenta el peso corporal.^21,22 En la EP se demostró consistentemente la presencia de cuerpos de Lewy junto con otras evidencias de degeneración neuronal y reducción de la actividad dopaminérgica en el hipotálamo.^23,24 La concentración de cuerpos de Lewy en el hipotálamo lateral es mucho mayor que la de la parte medial.²⁵ Además, son conocidas las conexiones del hipotálamo con los ganglios basales (núcleo pálido interno y subtálamo), que podrían ser lesionadas en la cirugía funcional.^26,27 Ahora bien, estas estructuras son difícilmente lesionadas durante el acto quirúrgico, sin que exista ninguna evidencia radiológica o cambios neuroendrocrinos que sugieran que el hipotálamo resulte afectado.²⁸ Además, en las series de talamotomía estereotáxica en la EP no se informó aumento ponderal.²⁹Finalmente, no existe evidencia consistente de que la EP afecte el metabolismo energético a nivel bioquímico, como sucede con la enfermedad de Huntington, otra enfermedad neurodegenerativa asociada con pérdida de peso.³⁰ En ésta, una proteína anormal puede inhibir directamente el gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa, bloquear la glicólisis, aumentar el lactato, y reducir la eficiencia metabólica.³¹La presencia de aumento ponderal significativo después de la cirugía funcional parece ir en contra de la existencia de una base bioquímica de la pérdida de peso en la EP.Nuestro trabajo es el primero en analizar la variación ponderal después de la inactivación de las dos dianas quirúrgicas (núcleo pálido medial y núcleo subtálamo). No hallamos diferencias significativas entre el comportamiento del factor peso según la diana escogida, aunque numéricamente la cirugía palidal provocó mayor aumento ponderal. No existen estudios comparativos de las dos dianas, pero ambas demostraron eficacia para la mejora de los síntomas parkinsonianos y los movimientos involuntarios por levodopa, lo cual podría explicar la ausencia de diferencias significativas en el aumento ponderal poscirugía.³²En definitiva, con los resultados de nuestro estudio podemos plantear la hipótesis de que la causa del aumento ponderal después de la cirugía funcional de la EP no se debería propiamente a la lesión o inactivación del núcleo pálido medial o del núcleo subtálamo sino a los efectos positivos de estas técnicas sobre los movimientos involuntarios y la situación motora del paciente. Esta mejoría conlleva una reducción del gasto energético con respecto a la situación prequirúrgica. Este efecto colateral de la cirugía funcional en la EP es benigno en la mayoría de casos y es más marcado cuanto mayor es la pérdida ponderal prequirúrgica. Los pacientes con EP candidatos a cirugía funcional de los ganglios basales deberían ser advertidos de este efecto secundario que parece tener lugar con independencia de la diana quirúrgica escogida.

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