ROLE OF LYMPHADENECTOMY AND ADJUVANT CHEMOTHERAPY IN ENDOMETRIAL CARCINOMA

Abstract
In endometrial carcinoma, surgical staging is performed to precisely identify cases requiring further treatment; however, the role of lymphadenectomy still remains controversial. Recently, the use of adjuvant radiation therapy has been declined since radiation therapy did not improve survival of patients with risk factors for recurrence. We retrospectively analyzed 115 endometrial carcinoma patients who underwent surgery including retroperitoneal lymphadenectomy to evaluate the therapeutic benefit of lymphadenectomy and adjuvant chemotherapy. Adjuvant chemotherapy was administered to 48 patients. The 5-year overall survival rate of 24 patients with lymph node metastasis was worse than that of patients without lymph node metastasis (62% vs. 97%, p < 0.0001). The first site of recurrence was in distant sites in 12 of 14 patients who developed recurrence. The 5-year survival rate of 19 node-positive patients treated with platinum-based chemotherapy, including all 15 with macroscopically positive nodes and all nine with positive paraaortic nodes, was 63%. The survival of patients with macroscopically positive nodes was not different from that of patients with microscopically positive nodes. In conclusion, lymphadenectomy may have a survival benefit via the resection of macroscopically positive nodes, and the pattern of recurrences suggests that chemotherapy is better than radiotherapy as an adjuvant therapy in patients who underwent lymphadenectomy.

Key words
Endometrial carcinoma, lymphadenectomy, adjuvant therapy, chemotherapy, recurrence

Artículo completo
IntroducciónEl papel de la linfadenectomía en cuanto al manejo del carcinoma endometrial es todavía controversial, pese a que es bien conocida la importancia de las metástasis ganglionares linfáticas, ya que éste es uno de los factores pronósticos más importantes para la recurrencia de la enfermedad.^1,2 En muchos estudios se ha recomendado la linfadenectomía para predecir el pronóstico de las pacientes y para adaptar la terapia posoperatoria;^3-6 sin embargo, otros autores han negado el beneficio de la linfadenectomía.^7-9 Con el fin de evaluar el beneficio terapéutico de la linfadenectomía, deberían resecarse tanto los ganglios macroscópicamente positivos como los ganglios negativos; sin embargo, los ganglios positivos no son resecados a menudo durante la linfadenectomía con propósito diagnóstico.¹⁰ De este modo, el papel de la linfadenectomía no ha sido evaluado aún con precisión.El efecto de la irradiación pélvica adyuvante ha sido cuestionado en estudios aleatorizados y controlados.^7,11-12 Recientemente, los datos provenientes de un estudio aleatorizado y controlado demostraron que, en pacientes con enfermedad extrauterina (estadio III-IV), la sobrevida de pacientes que recibieron radioterapia abdominal total es significativamente peor que la de las pacientes que habían recibido quimioterapia con doxorrubicina-platino.¹³ Así, la quimioterapia parece ser más apropiada como terapia adyuvante para pacientes en riesgo de recurrencia.Hemos llevado a cabo linfadenectomías que remueven los ganglios positivos y negativos, incluso ganglios macroscópicamente agrandados con intención terapéutica en pacientes con carcinoma endometrial. En nuestra institución, sin embargo, la quimioterapia ha sido practicada a pacientes con alto riesgo de recurrencia. En este trabajo se evalúan los beneficios terapéuticos de la linfadenectomía y la quimioterapia adyuvante en el tratamiento del carcinoma endometrial.Pacientes y métodosEntre 1980 y 2001, 166 mujeres con carcinoma endometrial fueron tratadas en el Departamento de Obstetricia y Ginecología del Hospital Médico y Odontológico de la Universidad de Tokio. Fueron excluidas las pacientes con carcinomas concomitantes ovárico o de las trompas de Falopio, aquellas con histologías diferentes de tumor endometrioide, diseminación abdominal o pulmonar, y las pacientes que no habían sido sometidas a linfadenectomía. De este modo, fueron estudiadas 115 pacientes a las cuales se les había realizado cirugía que incluía linfadenectomía.Un total de 115 pacientes fueron sometidas a histerectomía abdominal, salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía pelviana. Antes de 1988, los ganglios paraaórticos eran disecados en aquellas pacientes con edema macroscópico de los mismos; a partir de 1988, los ganglios paraaórticos fueron disecados en pacientes con riesgo de metástasis ganglionares paraaórticas, como aquellos casos con ganglios paraaórticos, pelvianos o de los dos tipos macroscópicamente positivos, metástasis anexiales macroscópicas e invasión miometrial profunda. Los ganglios linfáticos paraaórticos fueron removidos sistemáticamente hasta los vasos renales. Aun cuando se hallasen ganglios macroscópicamente positivos, se efectuaba disección ganglionar completa en aquellas áreas. El número promedio de ganglios removidos fue de 19 (rango = 2-43) para los ganglios pelvianos, y 7 (rango = 1-24) para los ganglios paraaórticos. Ninguna de las pacientes presentó enfermedad macroscópica residual luego de la cirugía.Todas las pacientes tenían adenocarcinomas endometrioides, con diferenciación escamosa o sin ella: 72 pacientes (63%) tenían tumores grado 1; 28 (24%), grado 2, y 15 (13%), tumores grado 3. Los estadios, que fueron definidos de acuerdo con el sistema de estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia de 1989, fueron –en las 115 pacientes– como sigue: estadio I, 73 pacientes (63%); estadio II, 13 pacientes (11%); estadio III, 28 pacientes (24%); y estadio IV, 1 paciente (1%). La paciente en estadio IV tenía metástasis ganglionar inguinal con compromiso ganglionar linfático pelviano y paraaórtico, pero no tenía otras metástasis a distancia. Las pacientes tratadas antes de 1989 fueron estadificadas retrospectivamente sobre la base de los hallazgos quirúrgico-patológicos; los resultados de la citología peritoneal de las pacientes tratadas antes de 1988, en las cuales no se había efectuado lavado peritoneal, fue considerado como negativo. El rango de edad de las pacientes se encontraba entre 27 y 81 años (media = 56 años).Se administró terapia adyuvante a 60 pacientes (52%). La quimioterapia consistió en la terapia adyuvante estándar en nuestra institución para las pacientes con factores de riesgo para recurrencia, invasión miometrial profunda o enfermedad extrauterinas. Desde 1980 hasta 1983, se prefirió un régimen basado en la combinación de ciclofosfamida y 5' fluorouracilo, que fue administrado a 4 pacientes. A partir de 1984, se administraron 5 ciclos de quimioterapia basada en platino a intervalos de 4 semanas en dosis estándar, incluido cisplatino a 50 mg/m², doxorrubicina en dosis de 40 a 50 mg/m² y ciclofosfamida en dosis de 400 a 500 mg/m² (CAP); las pacientes con disfunción renal recibieron carboplatino en lugar de cisplatino. Se administró un régimen basado en platino a 44 pacientes, incluidas todas las pacientes con ganglios macroscópicamente positivos o con metástasis paraaórticas. Otras 10 pacientes con mal estado general o que habían rehusado la quimioterapia fueron irradiadas con rayos externos en dosis de 50.6 Gy en pelvis total. Otras dos pacientes fueron tratadas con una combinación de radioterapia pélvica y quimioterapia. Ninguna de las pacientes había recibido radioterapia preoperatoria.En este estudio se definió como ganglio microscópicamente positivo todo ganglio cuyo tamaño fuera menor que 1 cm; como ganglio macroscópicamente positivo aquel cuyo tamaño fuera mayor que 1 cm, y ganglios positivos "bulky" aquellos cuyo tamaño era mayor que 2 cm. El tiempo de sobrevida fue calculado desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de muerte o del último control. La mediana de seguimiento fue de 79 meses. Las curvas de sobrevida fueron estimadas utilizando el método de producto-límite de Kaplan-Meyer y comparadas utilizando la prueba de log-rank.ResultadosSe hallaron metástasis ganglionares linfáticas retroperitoneales en 24 (21%) de 115 pacientes: 22 (19%) en la pelvis, y 9 (8%) en la región paraaórtica. De las 22 pacientes con metástasis ganglionares pelvianas, 7 (32%) presentaban metástasis ganglionares paraaórticas coexistentes, incluida una paciente que tenía metástasis linfáticas ganglionares inguinales. Se hallaron metástasis ganglionares paraaórticas sin compromiso ganglionar pelviano en 2 pacientes.La tasa de sobrevida a 5 años de pacientes con metástasis ganglionares linfáticas fue de 62%, que fue significativamente peor que la de las pacientes sin metástasis ganglionares, por ejemplo, 97% (p < 0.0001).Catorce (12%) de 115 pacientes desarrollaron recurrencias. Las pacientes con ganglios negativos (n = 4) sólo desarrollaron recurrencias a distancia. En las pacientes con ganglios positivos, las recurrencias desarrollaron en sitios distantes en 8 pacientes, y en la cúpula vaginal en 2. Las recurrencias ganglionares linfáticas, que fueron halladas en la región paraaórtica, desarrollaron en 2 pacientes concomitantemente con metástasis a distancia (pulmonares en una y hepáticas en la otra), ambas con ganglios pelvianos macroscópicamente positivos. No se desarrolló recurrencia exclusivamente en ganglios linfáticos en ninguna de las pacientes. No se observó recurrencia en la pared pelviana.De las 24 pacientes con metástasis ganglionares linfáticas, se administró quimioterapia adyuvante a 19, incluidas 15 con ganglios macroscópicamente positivos y 9 con metástasis ganglionares paraaórticas; la tasa de supervivencia a 5 años de las 19 pacientes fue 63%, y la de las pacientes con metástasis ganglionares pelviana solas y la de las pacientes con metástasis ganglionares paraaórticas fueron 80% y 44%, respectivamente (figura 1). Las pacientes con lavado peritoneal positivo, o con compromiso anexial o seroso macroscópico presentaron una tasa de sobrevida significativamente peor que las pacientes sin enfermedad extrauterina (20% versus 77%, p = 0.0006). El grado no ejerció efecto significativo sobre la sobrevida.

Figura 1. Sobrevida de pacientes con metástasis ganglionares linfáticas: pacientes con metástasis ganglionares pelvianas solas (A) contra pacientes con metástasis ganglionares para aórticas (B).

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