CLINICAL IMPLICATIONS OF RECENT STUDIES FOR ITS MECHANISMS OF ACTION

Abstract
Valproate (VPA) is still widely studied to explore the variety of its modes of action. VPA acts through several distinct mechanisms that may be of importance in the pathophysiological processes of several neurological and psychiatric disorders. New studies provide novel insight into the various targets for the action of VPA. At present the effects of VPA on several intracellular signalling and regulatory pathways are being investigated. In bipolar disorder, these new targets include inositol-related effects and protein kinase C, which both have been pointed out to contribute to its efficacy. Clinical studies are ongoing to further evaluate the efficacy and safety of VPA in the treatment of epilepsy, as well as in bipolar disorder and neuropathic pain. Furthermore, the toxicity of VPA, both regarding side effects like weight gain and polycystic ovary syndrome, and teratogenicity are described, and new explanations have been postulated. Possible future applications of VPA include a chemoprotective role in oncology, treatment of tardive dyskinesia, neuroprotection, and intervention with epileptogenic processes. Hopefully, new insight into the effects of VPA on intracellular pathways will contribute to achieve these goals.

Artículo completo
Introducción
El valproato (VPA) es una droga antiepiléptica bien establecida. Durante los últimos años se investigaron nuevos objetivos terapéuticos para uso clínico y nuevas aplicaciones potenciales. El VPA ha sido investigado desde hace cuatro décadas, pero nuestro conocimiento sobre esta droga está en aumento. En un reciente artículo, sus aspectos farmacológicos básicos, su uso clínico, toxicidad y sus posibles consecuencias futuras son analizadas en detalle.¹ La presente actualización examinó los últimos estudios publicados, enfocándose en los mecanismos de acción, especialmente sobre las vías regulatorias y las señales intracelulares involucradas en el trastorno bipolar. También se consideraron los mecanismos responsables de los efectos tóxicos del VPA y se describieron brevemente los nuevos objetivos clínicos posibles.
Farmacología
Mecanismos de acción del VPA
Numerosos estudios analizaron los efectos de los aminoácidos sobre el cerebro. Recientemente, se estudió in vivo la liberación dinámica de aminoácidos, glutamato, aspartato, GABA, glicina y taurina en el hipocampo de ratas estimuladas por pentilentetrazol.² Se demostró que en la epilepsia está involucrado un desequilibrio entre los neurotransmisores excitatorios e inhibitorios y que la modulación del VPA sobre los neurotransmisores principales cumple uno de los papeles importantes para la eficacia antiepiléptica.² Estos hallazgos están en concordancia con los ensayos iniciales.^3,4
También se evidenció, por medio de la técnica de clampeo en parches de células enteras, que el VPA modifica la excitación y la inhibición espontánea de las sinapsis corticales in vitro mediante la reducción en la frecuencia, pero no en la amplitud de las corrientes postsinápticas excitatorias e inhibitorias espontáneas.⁵ Se realizaron diversos estudios electrofisiológicos con VPA, pero la variabilidad metodológica fue un problema y la inhibición de los canales de entrada de sodio dependientes de voltaje ya no es vista como un mecanismo clínicamente relevante.⁶
Martin y Pozo⁷ estudiaron en un modelo in vivo el status epilepticus en ratas inducido por la aplicación intrahipocampal de 4-aminopiridina. El VPA en dosis de 400 a 600 mg/kg rápidamente abolió las convulsiones por al menos 4 horas, mientras que en dosis de 100 a 300 mg/kg evitó la aparición del status epilepticus cuando se administró precozmente. No se observó ningún efecto con fenitoína o carbamazepina.⁷ El ensayo volvió a demostrar que el VPA es una droga útil para el tratamiento del status epilepticus en modelos animales. Una posible explicación para este hallazgo es la inhibición del metabolismo cerebral y la producción de ATP.⁸
Recientemente se publicaron diversos estudios que examinaron los mecanismos de acción del VPA involucrados en el trastorno bipolar. El tratamiento crónico con VPA y litio disminuyó las concentraciones cerebrales de aminoácidos, aspartato, glutamato y taurina en ratas. Las concentraciones de GABA y alanina sólo se redujeron con la terapia con VPA, medidas por espectroscopia ¹H NMR.⁹ Estos hallazgos sugieren que las dos drogas comparten efectos comunes que pueden estar relacionados con su mecanismo de acción en el trastorno bipolar.⁹ Por el contrario, durante el tratamiento agudo con VPA, los niveles de GABA aumentaron de acuerdo con la medición con espectroscopia ¹³C NMR.⁸ Se buscó un mecanismo de acción común para los estabilizadores del estado de ánimo y se evidenció que el VPA, al igual que el litio, inhibe las señales mediadas por inositol por medio de la depleción de inositol.¹⁰ Sin embargo, todavía no se ha aclarado cómo los cambios en las señales de inositol subyacen al origen del trastorno bipolar. Además, el litio en forma directa y el VPA indirectamente, inhiben la 3-glucógeno sintetasa, la cual es una proteinquinasa multifuncional cuyos sustratos están involucrados en la función y organización neuronales y, por ende, constituyen objetivos terapéuticos plausibles.¹⁰ El VPA produce disminución del inositol e inositol 1 fosfato intracelulares, lo que incrementa la expresión de la enzima paso limitante en la síntesis de fosfolípidos.¹¹ Se estudiaron in vitro los efectos convergentes del VPA y del litio sobre la expresión de proteínas asociadas con vesículas grandes de centro denso, lo que sugiere que la alteración en la dinámica de estas vesículas puede cumplir una función en la vía bioquímica que lleva al alivio de los síntomas en el trastorno bipolar.¹²
Otro mecanismo propuesto en la fisiopatología del trastorno bipolar es la modulación de la expresión de genes inducibles tempranos para c-fos y c-jun, que de este modo promueven la expresión de diversas proteínas regulatorias intracelulares.¹³ El VPA, la carbamazepina y el litio comparten la mayoría de los efectos a nivel de la proteinquinasa C y sus isoformas, las cuales disminuyen.¹³ Además, el VPA inhibe en forma dependiente de la dosis la síntesis de interleuquina 6 inducida por la sustancia P mediante la inhibición de la proteinquinasa C.¹³ La interleuquina 6 es una citoquina que está elevada durante el estado depresivo agudo, y el VPA provoca una regulación negativa de la expresión del receptor de la sustancia P, sustancia que se cree está involucrada en la etiología de los trastornos afectivos.¹⁴ De los estudios mencionados, parecen interesantes especialmente los efectos del VPA sobre la síntesis de inositol y sobre el nivel de proteinquinasa C. La comprensión precisa de los mecanismos de acción del VPA sobre las proteínas de señales intracelulares probablemente se logre mediante el uso de las modernas herramientas de la neurociencia clínica y básica (imágenes cerebrales funcionales, proteómicas y genómicas).¹⁵
Farmacología clínica
Ensayos clínicos y monitoreo terapéutico de drogas
Recientemente se llevaron a cabo diversos estudios clínicos comparativos con VPA en el tratamiento de la epilepsia, el trastorno bipolar y el dolor neuropático. En un ensayo el VPA demostró ser la droga más efectiva de elección en el tratamiento de la epilepsia idiopática generalizada en comparación con lamotrigina y topiramato en casi 1 000 pacientes.¹⁶ Se recomienda la utilización de terapia combinada sólo si la monoterapia con VPA no fue efectiva y esto debe preferirse antes que una monoterapia alternativa.¹⁶
Ultimamente se compararon los datos de 27 pacientes con diagnóstico de trastornos psicoafectivos o del estado de ánimo tratados con VPA o con oxcarbamazepina y se demostró la eficacia similar de ambas drogas.¹⁷ No obstante, la oxcarbamazepina parece ser más efectiva que el VPA sobre los síntomas negativos, tales como el aislamiento social.¹⁷ Es necesaria la realización de más investigaciones para valorar los posibles efectos del VPA sobre los síntomas negativos en la esquizofrenia.
La dosis de carga oral de VPA (divalproex) produjo un efecto antimaníaco más rápido en comparación con la titulación estándar de divalproex, litio o placebo.¹⁸ El VPA fue mejor tolerado que la olanzapina, el litio o la titulación estándar de divalproex, de acuerdo con las reacciones adversas y los cambios en los parámetros de laboratorio evaluados en un análisis conjunto de 348 individuos con trastorno bipolar tipo I.¹⁸ Podría ser útil la realización de más estudios clínicos para investigar el efecto agudo del VPA en la manía y su eficacia.
En un ensayo aleatorizado, doble ciego de 3 meses de duración, con 43 pacientes, el VPA fue efectivo en la neuropatía dolorosa diabética en comparación con placebo.¹⁹ Estos estudios demostraron clínicamente el amplio espectro de actividad de VPA, lo que refleja los diversos mecanismos de acción que probablemente están involucrados en su efecto, como se comentó anteriormente.
Con respecto al monitoreo terapéutico de la droga, los análisis de cromatografía líquida y gaseosa junto con los inmunoensayos constituyen los principales métodos para la determinación de las concentraciones séricas de VPA.¹ Como posible método de monitoreo no invasivo para uso futuro se sugirió una técnica alternativa que comprende la iontoforesis inversa transdérmica, con resultados teóricos promisorios.²⁰ Sin embargo, aún resta evaluar la aplicabilidad en la práctica clínica.
Toxicidad
Mecanismos involucrados en los efectos adversos, reacciones idiosincráticas y teratogenicidad
La ganancia de peso es un efecto adverso común relacionado con la dosis observado luego del tratamiento con VPA. Un posible mecanismo en la producción de este efecto es la modulación del VPA sobre la secreción de insulina por los islotes (probablemente debido a su estructura como derivado ácido graso) mediante la estimulación directa de la competición con los ácidos grasos libres por los sitios de unión a la albúmina.²¹ Durante la terapia crónica, el VPA puede aumentar el apetito y el almacenamiento de energía y explicar la ganancia de peso.²¹Se describió en la bibliografía que el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) tiene lugar con más frecuencia en las mujeres con epilepsia y trastorno bipolar que en la población normal y se cuestiona si hay una relación con el uso de VPA. Es probable que tanto los trastornos bipolares, la epilepsia y el tratamiento farmacológico cumplan diferentes papeles en la aparición de disturbios endocrinos o metabólicos. Se publicaron nuevos estudios y los datos preclínicos en monos no epilépticos demostraron que no hay signos de una tendencia creciente de aparición de PCOS luego del tratamiento con VPA.²² También se evidenció que la rata no es un modelo adecuado para el PCOS.²³ La hipótesis de producción de PCOS merece ser investigada en ensayos prospectivos con gran número de pacientes.²⁴ Mientras tanto, las mujeres con epilepsia deben ser cuidadosamente controladas en lo que respecta a función menstrual, aumento de peso e hiperandrogenismo.^24,25,26
La hepatotoxicidad es una reacción idiosincrática que ocurre raramente durante la terapia con VPA. El mecanismo propuesto para explicar este efecto, que no se ha dilucidado hasta ahora, es la inducción de la apoptosis en líneas celulares de hepatoma en ratas, con concentraciones de VPA por arriba de 300 μM.²⁷ Esto se basa en el hallazgo de que la exposición al VPA produce regulación negativa de diversos mecanismos de transcripción en el hígado de la rata, cuyos productos están involucrados en la homeostasis celular de energía, que provocan fluctuaciones en el ATP celular y posiblemente muerte celular.²⁷ Estos datos concuerdan con los resultados informados por Johannessen y col.⁸ sobre la inhibición aguda del VPA sobre el α-cetoglutarato y, en consecuencia, la producción de ATP.
La teratogenicidad puede ser un riesgo durante el tratamiento con VPA. Se estudió la influencia, en los períodos de desarrollo, de la exposición al VPA sobre la plasticidad sináptica en el hipocampo, la exposición prenatal y desde el primer día de embarazo hasta el destete. Los resultados demostraron que el VPA empeora la plasticidad sináptica como la potenciación a largo plazo, la depresión a largo plazo y la facilitación pulsátil pareada y, por ende, debería evitarse su uso en estas circunstancias.²⁸ La exposición durante la lactancia deteriora sólo la potenciación a largo plazo.²⁸
Aplicaciones futuras para el uso clínico de VPASobre la base de las nuevas estrategias para los objetivos terapéuticos del VPA surgen nuevas aplicaciones clínicas potenciales. Un aspecto interesante es el efecto antiproliferativo del VPA, que fue notado inesperadamente durante los estudios sobre el mecanismo de acción, hace dos décadas, y que ahora puede cumplir un papel quimioprotector o como adjuvante de mantenimiento en oncología.²⁹ Además, existe un probable uso potencial del VPA como herramienta farmacológica en el tratamiento de la discinesia tardía, desde que se constató que la hipofunción gabaérgica en los ganglios basales constituye un importante mecanismo fisiopatológico subyacente.³⁰ Un hallazgo que avala esta hipótesis es que el VPA inhibe los movimientos orofaciales inducidos por la reserpina en ratas, un modelo animal para la discinesia tardía.³⁰
Recientemente, también se estudio la prevención de la epilepsia después de traumatismo de cráneo mediante un modelo in vitro de epileptogénesis postraumática. Se sugirió que existe un período de tiempo limitado para que el VPA intervenga en el proceso epileptógeno y que se requiere una intervención lo más temprana posible. Se propuso un estudio piloto para explorar los hallazgos clínicamente.³¹ Esto podría abrir una posibilidad para limitar la lesión cerebral provocada por la cascada de reacciones excitotóxicas neuronales.
La neuroprotección es otro campo de interés actual, últimamente se investigaron las actividades neuroprotectoras del VPA en un modelo murino animal de encefalitis por virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) ya que se sabe que el VPA afecta diversas vías intracelulares en un proceso patológico distinto denominado como demencia asociada a HIV-1. Esta demencia se produce como resultado de una infección en el sistema nervioso central que lleva a eventos neuroinflamatorios que provocan la disfunción neuronal y deterioro cognitivo y conductual.³² El VPA protege las neuronas contra la neurotoxicidad de los macrófagos derivados de los monocitos infectados por HIV-1 en un modelo de ratones inmunodeficientes y, de este modo, se propuso al VPA como terapia adyuvante.³²
Conclusión
El presente artículo remarcó el significado del VPA como droga activa de amplio espectro del sistema nervioso central y analizó el impacto y consecuencias de las últimas experiencias. El VPA actúa por medio de distintos mecanismos que pueden ser de importancia en los procesos fisiopatológicos de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos. Las investigaciones recientes proveyeron nuevos conocimientos sobre los diversos objetivos de acción del VPA y actualmente se están explorando sus efectos sobre diferentes vías regulatorias y de señales intracelulares. Se encuentran en curso estudios clínicos para evaluar la eficacia y seguridad del VPA en la epilepsia, así como en el trastorno bipolar, el dolor neuropático y las posibles aplicaciones futuras en la neuroprotección. Si bien el VPA es una droga antigua, constantemente surgen nuevos interrogantes y explicaciones a fin de dilucidar su complejo modo de acción.
Los autores no manifiestan conflictos.

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