PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME WITH DIFFERENT SURFACTANT PREPARATIONS

Abstract
Background. Treatment of RDS with exogenous surfactant has been shown very effective. However, is not clear if all surfactant preparations have the same efficacy.Aim. To evaluate if a particular surfactant preparation can be considered more effective than others in the prophylaxis and treatment of the RDS.Methods. A systematic bibliographic search has been performed in several databases to identify studies comparing any of these tensoactive preparations.Results. There is evidence that natural surfactants are more rapidly effective than the synthetic ones, and they might have lower complication and mortality rates. The porcine-derived surfactant might have some advantages over the bovine-derived beractant, with a faster action and a more favorable Pa/PAO₂ ratio in the first 24 h of therapy. There is also a trend toward a lower mortality rate (3%) among those treated with porcine in comparison to those treated with bovine-derived surfactant (12.5%).Conclusion. Clinical use of the commercialised synthetic surfactants is not supported by evidence. There is no scientific reason to support its use nowadays. The porcine derived surfactant might be considered as the first therapeutic choice, although it should be useful to have more additional studies to confirm this fact.

Key words
Exogenous surfactant, respiratory distress syndrome.

Artículo completo
Introducción
En los años 50, Clements y Pattle describieron la composición del surfactante pulmonar, y Avery y Meade (1) constataron su ausencia en el síndrome de distrés respiratorio (SDR). El primer estudio que confirmó la eficacia del tratamiento sustitutivo con surfactante en el SDR fue publicado por Fujiwara y col (2) en 1980. Desde entonces, la terapia del SDR con surfactante constituye una práctica clínica habitual avalada por numerosos ensayos clínicos y metaanálisis (3-9). Sin embargo, la eficacia relativa de los diversos preparados naturales y sintéticos ha sido menos estudiada, por lo que parece adecuado realizar una revisión de los estudios comparativos publicados, para intentar identificar el de mayor eficacia en la profilaxis y tratamiento del SDR.Lo ideal es prevenir el SDR evitando el parto pretérmino y administrando corticoides prenatales sí éste amenaza con producirse (10). Los corticoides prenatales disminuyen la incidencia de SDR así como la mortalidad y la tasa de hemorragia intraventricular. Este tratamiento produce no sólo un aumento de la síntesis de surfactante pulmonar, sino también la remodelación y maduración de la estructura elástica del pulmón (11).El tratamiento del SDR se basa en mantener un adecuado intercambio gaseoso, evitando complicaciones como el enfisema intersticial, neumotórax y la enfermedad pulmonar crónica. La efectividad de la instilación traqueal de surfactante está avalada por numerosos ensayos clínicos y varias revisiones sistemáticas (3-9). Este tratamiento produce una rápida mejoría de la oxigenación y de la función pulmonar, aumentando la capacidad residual funcional y la distensibilidad, que se manifiesta por disminución de las necesidades de O₂ y del soporte ventilatorio. Además, disminuyen las tasas de aire extraalveolar y aumenta la supervivencia y la calidad global de vida, al no incrementarse la tasa de discapacidades neurosensoriales a largo plazo.Han sido utilizados diversos preparados surfactantes de origen natural y sintético, y hasta ahora los naturales se han mostrado más efectivos. Estos tienen un efecto inmediato, disminuyendo la exposición al O₂ y las presiones ventilatorias (5,6), seguramente por contener proteínas específicas que favorecen su adsorción alveolar. Se siguen investigando nuevos productos sintéticos, que de ser efectivos evitarían las posibles consecuencias inmunológicas e infecciosas de las proteínas heterólogas.Dos son las estrategias de aplicación de surfactante, la profilaxis o instilación muy precoz y la de rescate, en las primeras horas de vida, al constatarse la gravedad del SDR (3-7). La profilaxis se reserva para los más inmaduros, por la superioridad de esta estrategia en menores de 30 semanas (8). Sin embargo, ello conlleva la aplicación de surfactante en casos que no desarrollarían SDR; parece entonces razonable tratar a los más maduros tan pronto como se instauren los signos clínicos de SDR (9). Las técnicas para la instilación traqueal han sido estandarizadas, según el preparado utilizado (12). El número de dosis necesarias también se ha estudiado ampliamente (13), aceptándose como tratamiento completo la aplicación de una dosis inicial, seguida de un máximo de dos dosis adicionales, entre las 6 y 24 horas de administrar la primera, si sigue intubado y precisa concentraciones de oxígeno en el aire inspirado (FiO₂) superiores a 0.3-0.4. La mayoría de casos responden favorablemente al tratamiento; en el 20% que no responde adecuadamente se debe descartar la presencia de otras alteraciones como neumonía, hipoplasia o hipertensión pulmonar, o una cardiopatía congénita.La única complicación grave descrita es la aparición ocasional (menos del 3%) de una hemorragia pulmonar, que es más frecuente en los de menor peso y gestación. Este riesgo es menor si se ha administrado corticoterapia prenatal, y si se realiza tratamiento precoz de la persistencia del conducto arterioso (PCA) con inhibidores de las prostaglandinas. Otras complicaciones agudas descritas son hipoxia, bradicardia e hipotensión, que pueden minimizarse con la aplicación lenta y sin retirar la ventilación mecánica, a través de tubos traqueales de doble luz (12).En una búsqueda bibliográfica sistemática en las bases de datos biomédicas, se identificaron 13 ensayos clínicos que comparaban preparados de surfactantes de origen natural o sintético, en estrategias profilácticas o de rescate. Se hallaron comparaciones entre algunos de los siguientes preparados: tres de origen natural, extraídos por lavados broncoalveolares, triturado y centrifugado, de pulmones porcinos (Curosurf®, poractant-α, Chiesi Farm. Parma, Italia) o bovinos (Survanta®, beractant, Ross Labs., Columbus, USA; e Infasurf®, calfactant, Forest Pharma, Inc., St. Louis, USA) y un preparado sintético (Exosurft®, pumactant, Wellcome Fund., Londres, GB) formulado a base de fosfolípidos y lípidos complejos, en proporciones similares a los surfactantes naturales. Recientemente, se ha publicado un abstract que compara un preparado natural (poractant-α) y uno sintético de nueva generación (Surfaxin®, lucinactant, Discovery Labs., Dayton, USA) (14,15).Resultados
Analizando en primer lugar el estudio de Da Costa y col (16) que incluye 89 niños tratados con beractant o pumactant y compara el soporte respiratorio, índice de oxigenación (IO), tasa de enfermedad pulmonar crónica (EPC) y mortalidad, no se encontraron diferencias en el IO, pero la respuesta a la oxigenación fue más rápida y de mayor magnitud en los tratados con beractant. Además, la relación Pa/PAO₂ a las 24 h, fue más favorable en este grupo (pumactant 0.21 vs. beractant 0.37; p < 0.05). No hubo diferencias en las tasas de EPC ni mortalidad. Un estudio retrospectivo (17) con 77 niños mostró también mayor rapidez de acción del surfactante natural, si bien no hubo diferencias en las tasas de mortalidad, EPC o hemorragia intraventricular (HI).El metaanálisis Kresch y Jonathan (18), basado en 9 estudios publicados entre 1976 y 1996 en neonatos de menos de 2000 g de peso, compara tanto el uso profiláctico como el terapéutico de diversos preparados tensioactivos. Concluyen que los preparados sintéticos no son eficaces en la prevención del SDR. Los naturales disminuyeron el riesgo de neumotórax y EPC. Similares resultados fueron obtenidos por Hudak y col (24) quienes evaluaron, en un estudio multicéntrico con 1 126 casos, la eficacia de dos surfactantes (uno natural, Infasurf, y otro sintético, pumactant). El grupo tratado con el preparado natural requirió menor soporte ventilatorio y tuvo tasas de neumotórax y enfisema intersticial pulmonar (EIP) más baja.En tres metaanálisis, Halliday (6,19,20) confirma que los preparados de origen animal muestran mayor rapidez de acción, lo que conlleva la reducción precoz de los requerimientos de soporte ventilatorio, y menor tasa de mortalidad, con una odds ratio (OR) de 0.80 e intervalo de confianza de 95% de 0.66-0.97. Sin embargo, no puede asegurase con precisión que la gravedad de los casos fuera similar en ambos grupos. Hay también datos de menor tasa de retinopatía de la prematuridad entre los tratados con surfactantes naturales (19).Recientemente se ha publicado un estudio comparativo (21) entre un surfactante natural (poractant-α) y otro sintético (pumactant), que incluye 212 niños de edad gestacional inferior a las 29 semanas. La mortalidad fue menor en los tratados con poractant-α (14.1% vs. 31%; p = 0.006; OR = 0.37; IC 95%, 0.18-0.76). El estudio se interrumpió al comprobarse que los tratados con surfactante sintético tenían más probabilidades de fallecer.Hay pocos estudios que comparen la eficacia relativa de los preparados de origen animal. En este sentido, Speer y col (22), en un estudio piloto, evalúan la eficacia de los dos surfactantes naturales de uso más extendido (poractant-α y beractant) en 75 neonatos. En los tratados con poractant-α, el índice Pa/PAO₂ fue más elevado y requirieron menores presiones en las primeras 24 h (p < 0.05). Además, las tasas de neumotórax (6% vs. 12.5%) y HI (3-4) (3% vs. 12.5%) fueron menores en el grupo tratado con poractant-α. La mortalidad en el grupo que recibió poractant-α fue del 3%, frente al 12.5% del grupo tratado con beractant, aunque esta diferencia no fue significativa. Otro estudio realizado por un grupo español (23), analiza la eficacia y morbimortalidad relativa de tres surfactantes, uno sintético (pumactant) y dos naturales (beractant y poractant) siendo las tasas de mortalidad de 14.5%, 21% y 13%, respectivamente. Finalmente, combinando los estudios de Speer (22) y Marco Rived (23), obtenemos un total de 115 casos, 56 tratados con poractant-α y 59 con beractant, registrándose 4 muertes en el grupo de los tratados con surfactante porcino y 9 en el de surfactante bovino.Discusión
Analizando los estudios publicados, se confirma que los surfactantes naturales son más eficaces que los sintéticos, mejorando la oxigenación y disminuyendo el soporte ventilatorio (16,17). Habría también que añadir los beneficios adicionales observados en otros estudios: menor incidencia de neumotórax, EIP y EPC (14,25). Kresch y Johanson (18) afirman que los surfactantes sintéticos no son eficaces en la profilaxis del SDR.Estos hallazgos pueden explicarse por la diferente composición de los principios activos. Los preparados de origen animal contienen proteínas, como la SP-B y SP-C, que facilitan su dispersión en la superficie alveolar con mayor rapidez de acción que los sintéticos, que carecen de estas proteínas. Quizás si a los preparados sintéticos se les añadieran este tipo de proteínas, las diferencias podrían anularse. El que los surfactantes naturales disminuyan las tasas de neumotórax, EIP y EPC conduce, posiblemente, a menor mortalidad, como consignan Halliday (6,8,9) y Ainsworth (21).Halliday (6) estima que el uso de surfactantes naturales reduce la probabilidad de muerte en un 20%. En su metanálisis, con datos de 3 576 niños, la OR y el IC 95% para la mortalidad fueron de 0,80 y 0.66-0.97. Los preparados naturales producirían un superviviente adicional por cada 42 casos tratados. Ainsworth (21) halló menor mortalidad en los tratados con poractant-α que con beractant (14% vs. 31%), es decir un riesgo de fallecer tres veces menor. Así, los autores no consideraron ético continuar el ensayo clínico.Todos los estudios revisados favorecen los surfactantes naturales; además, entre éstos se han mostrado algunas diferencias. Speer (22) mostró que el poractant-α produce más rápida mejoría de la oxigenación y menor necesidad soporte ventilatorio. Además, las tasas de neumotórax, HI y mortalidad fueron menores, pero no llegaron a alcanzar un valor significativo. Así, para demostrar reducción significativa de las tasas de mortalidad y/o EPC en 15%-25%, se requeriría una muestra de 708 neonatos. Sin embargo, si tomamos en cuenta sólo la variable mortalidad, se requerirían 204. En resumen, el grupo tratado con poractant-α registraría teóricamente 3 fallecidos frente a 13 del grupo de beractant, un 23% menos. El riesgo de muerte expresado como OR (IC 95%) sería 4.82 (1.33-17.5), es decir, una probabilidad de fallecer casi 5 veces más alta en los tratados con beractant. Sin embargo, debemos ser cautos al interpretar este cálculo teórico, ya que la causa de la muerte a buen seguro no sólo guardaría relación con la variable "surfactante", sino con otras difíciles de ponderar, como la presencia de sepsis, malformaciones, aparición de patología pulmonar añadida, etc.Si combinamos los resultados de Speer (22) y de Marco (23), se obtendría una tasa de mortalidad con beractant dos veces mayor que con poractant-α. Este dato teórico no debe conducirnos a extraer conclusiones precipitadas, pues ambos trabajos no son metodológicamente equiparables. El trabajo español presenta algunos inconvenientes para extraer conclusiones, como su pequeño tamaño y la evaluación de variables no del todo coincidentes en los tres grupos (procedencia de ingresos, horas de vida al inicio del tratamiento y métodos de administración).La diferencia entre los preparados bovinos y porcinos puede estar en relación con las diferencias concentraciones, 80 mg/ml para el porcino y 25 mg/dl para el bovino que está más diluido. El mayor volumen de instilación del bovino puede dar lugar a problemas durante su instilación (21). Speer (21) sugiere que las diferencias clínicas podrían deberse a su diferente composición, lo que les daría diferentes características biofísicas. Ambos se extraen por trituración pulmonar y solventes orgánicos, que eliminan las proteínas hidrófilas SP-A y SP-D; permanecen solo los componentes hidrófobos, de los que el 1% corresponde a SP-B y SP-C. El poractant-α sufre un proceso de purificación por cromatografía de gel-líquido, que elimina el triacilglicerol, colesterol y sus ésteres. En cambio, el beractant se purifica añadiéndole dipalmitoil-fosfatidilcolina, triacilglicerol y ésteres de colesterol, aunque el efecto de estas diferencias de composición en las propiedades fisiológicas in vivo no están claras. Nohara y col (25) han mostrado que la compresibilidad in vitro de la película de surfactante bovino está disminuida con respecto a la del porcino, al añadir al primero lípidos sintéticos. Sin embargo, es difícil objetivar sí este hecho aislado puede explicar el comportamiento desigual en su aplicación clínica.Otra comparación de los surfactantes naturales se basa en las relaciones costo-beneficio. Sin entrar en un análisis minucioso, podemos comprobar que el costo por paciente es ligeramente inferior, por término medio, con surfactante porcino. Esta diferencia puede ser algo más favorable si se emplea 200 mg/kg como dosis inicial, ya que en muchos casos esta dosis puede ser suficiente y no se requieren dosis adicionales. En la serie de Speer (21), 49% de los tratados con poractant-α precisaron una dosis única, 33% dos dosis y 18% tres dosis. Entre los tratados con beractant las cifras fueron del 38%, 22% y 20%, respectivamente, y otro 20% necesitó una cuarta dosis.Muy recientemente, Sinha S y col (26) publicaron en forma de abstract el informe de un ensayo clínico que compara la administración profiláctica en neonatos de menos de 29 semanas, de un surfactante natural (poractant-α) y un preparado sintético de nueva generación, que contiene un análogo de la SP-B (lucinactant). Fue presentado en la reunión de la ESPR celebrada en Bilbao el pasado octubre, mostrando una equivalencia de acción entre ambos preparados en las tasas de supervivencia sin DBP a los 28 días. Debe esperarse la publicación completa del trabajo, antes de sacar conclusiones válidas.En síntesis, los preparados surfactantes de origen natural, según los resultados de los estudios analizados, actúan más rápidamente que los sintéticos. Son también más eficaces y producen menores tasas de neumotórax y EPC. Un estudio muestra además menor tasa de retinopatía de la prematuridad en niños tratados con surfactantes naturales. Los preparados sintéticos no son eficaces en la profilaxis del SDR. Por todo ello, no parece justificado seguir empleando los actuales preparados de origen sintético. De los surfactantes naturales comercializados en España, el de origen porcino poractant-α quizás pueda ser considerado de primera elección, por actuar más rápidamente y evitar cierto número de muertes en comparación con el surfactante bovino. No obstante, sería necesario realizar un ensayo clínico prospectivo para poder certificar estas diferencias.

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