LIMITED MONITORING FOR IN VITRO FERTILIZATION

Abstract
Objectives: In appropriately selected patients, a fixed dose stimulation protocol with monitoring limited to a single ultrasound may reduce the cost and time commitment for in vitro fertilization (IVF) compared to traditional intensive monitoring. However, this approach must provide equivalent live birth rates and safety before it can be recommended for widespread use. Materials, methods and results: Criteria for minimal monitoring included IRB consent, age 18-36, basal FSH ≤ 10, and regular cyclic menses. Eligible patients were treated with the following fixed schedule protocol: mid luteal leuprolide acetate 1 mg daily, with dosage reduced to 0.25 mg during stimulation. Human menopausal gonadotropin (HMG) or FSH 225 IU daily was started on the first Friday after menses. A single ultrasound was performed after 8 days of stimulation. HCG was administered when ≥ two follicles measured 18 mm, or were projected to reach 18 mm with a projected growth of 2 mm daily. Eighty-three IVF procedures resulted in a 51% clinical pregnancy rate, and a 41% live birth rate. Fourteen GIFT procedures resulted in a 36% clinical pregnancy rate, and a 29% live birth rate. No patient was admitted to the hospital for ovarian hyperstimulation. Conclusions: We were able to achieve good pregnancy and live birth rates in properly selected patients with a minimal monitoring protocol, limited to a single ultrasound near the end of a fixed stimulation regimen. The reduced time commitment and cost led to very high patient acceptance of this approach. Intensive monitoring may not be needed to achieve a high success rate for ART.

Key words
Ultrasound, fertilization in vitro, gamete intrafallopian transfer, embryo transfer, gonadotropin, pregnancy, infertility, ovarian hyperstimulation syndrome, estradiol, progesterone, monitoring

Artículo completo
Introducción
Desde la introducción de la estimulación ovárica para promover el desarrollo folicular múltiple y efectuar fertilización in vitro (FIV), se llevan a cabo en forma rutinaria múltiples pruebas de monitoreo ultrasónico y hormonal en centros de FIV en todo el mundo. En los primeros años de la FIV, el monitoreo ovárico logró varios objetivos esenciales. La ecografía y los niveles de hormona luteinizante (LH) contribuyeron a identificar el pico espontáneo de LH y el riesgo de ovulación prematura antes de la recuperación de oocitos. Además, las ecografías seriadas y la determinación de los niveles de estradiol y progesterona contribuyeron a determinar el tamaño y número de folículos, la maduración folicular y a programar la recuperación de oocitos. El monitoreo fue también de utilidad para identificar y cancelar ciclos en mujeres con excesiva respuesta a la terapia con gonadotropinas, con riesgo de desarrollar síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), de riesgo para la vida.
La introducción de los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRHa) a fines de los '80, para prevenir el pico espontáneo de LH, eliminó la necesidad de realizar monitoreos para evitar la ovulación prematura. Los programas siguieron controlando a las pacientes durante la estimulación para evaluar el desarrollo folicular y a menudo requerían evaluaciones ecográficas y hormonales diarias, o día por medio, para las mujeres tratadas. Sin embargo, el monitoreo intensivo continuó siendo un estándar de tratamiento. La mayoría de los médicos creían que el monitoreo era necesario para proveer óptimas tasas de embarazo, pese a que no existían evidencias que probaran que ese procedimiento fuese beneficioso.
El monitoreo intensivo conlleva varias desventajas. Quizá la más notable sea el costo adicional de cada consulta médica con evaluación ecográfica y determinación hormonal. Además, la mujer a menudo debe disponer de tiempo laboral u hogareño para realizar cada prueba. El viaje puede representar una gran carga si la paciente vive lejos y enfrenta un largo trayecto o debe alejarse de su hogar para participar de la FIV.
El monitoreo es justificable si mejora la seguridad o aumenta el éxito de la ART. Sin embargo, pese al uso universal del monitoreo como complemento de las ART, las ecografías seriadas y las determinaciones hormonales nunca probaron su utilidad para lograr un buen pronóstico en las pacientes tratadas.
Monitoreo rutinario para fertilización in vitro
Con el fin de considerar las ventajas y desventajas relativas del monitoreo limitado puede ser de utilidad revisar un protocolo de estimulación típico en pacientes de buen pronóstico. Para esta discusión, las pacientes de buen pronóstico son definidas como mujeres menores de 35 años, con FSH basal ≤ 10 UI/l, ciclos menstruales regulares de 26 a 34 días, con un recuento de folículos antrales basales > 5 y una cavidad uterina normal.^1-3 En muchos programas de FIV estadounidenses, un enfoque frecuente para esas pacientes es el protocolo largo de GnRHa que emplea acetato de leuprolide, el cual es iniciado en la fase lútea media de un ciclo menstrual espontáneo o durante el uso de anticonceptivos orales.
En nuestro protocolo estándar largo lúteo con leuprolide, las inyecciones diarias de acetato de leuprolide comienzan el día 21 del ciclo. Se realiza una ecografía basal en el primer jueves posterior a las menstruaciones. Si no se identifican quistes mayores que 10 mm, o si el nivel de estradiol es < 50 pg/ml, se inician las inyecciones subcutáneas diarias de hormona foliculoestimulante (FSH), 300 UI, el viernes. El nivel de estradiol se mide los lunes. La dosis de FSH se incrementa si los niveles de estradiol son bajos y se disminuye si éstos son altos. Se realiza una ecografía de seguimiento y determinación de los niveles de estradiol y progesterona el miércoles, el viernes y luego diariamente o día por medio hasta que se hallen al menos 2 folículos con un diámetro medio de hasta 18 mm. A continuación se administra gonadotropina coriónica humana (GCH), 10 000 UI, y se realiza la recuperación de oocitos 35.5 horas después. Con este enfoque como protocolo primario, nuestra tasa de nacidos vivos por oocito recuperado, para todas las mujeres menores de 35 años de nuestro programa –incluidas las "pacientes de mal pronóstico"– es de 45% a 50%.¹
Al emplear este protocolo en pacientes de buen pronóstico o una modificación utilizando anticonceptivos orales, la recuperación de oocitos tiene lugar entre el lunes y el jueves en casi 90% de las pacientes, de acuerdo con los datos presentados por Dickey y col. en la reunión anual de la American Society for Reproductive Medicine de octubre 2003. El aumento de la dosis de la terapia con gonadotropinas parece ejercer escaso impacto sobre el resultado del ciclo.⁴ Dado que la cronología de la recuperación tien lugar en un estrecho margen de tiempo en la mayoría de las pacientes, y que los ajustes de la dosis ejercen escaso efecto, es difícil justificar el monitoreo intensivo para mejorar la respuesta a la estimulación ovárica.
El monitoreo se emplea como método para determinar los patrones hormonales subóptimos durante la estimulación ovárica. En teoría, los patrones asociados con mal pronóstico podrían ser cancelados, evitando los gastos de la recuperación de oocitos. Por ejemplo, algunos estudios demostraron que las tasas de embarazo son muy bajas cuando los niveles de progesterona se encuentran elevados antes de la recuperación de oocitos.⁵ Sin embargo, otros estudios demostraron que existe poca o nula correlación entre los niveles de progesterona antes de la recuperación y los resultados.⁶ Si los niveles de progesterona durante la estimulación ovárica no afectan los resultados de embarazo subsiguiente, los gastos de esta prueba pueden ser difíciles de justificar.
Existen pocas ventajas en continuar la ovulación en el caso de una mujer que no responde a la terapia con gonadotropinas y se utilizan la ecografía y los estudios hormonales para cancelar tratamientos cuando se produce una respuesta insuficiente. Aun las pacientes de buen pronóstico pueden responder de modo insuficiente y la cancelación evita los gastos de la recuperación de oocitos. Sin embargo, se demostró recientemente que la cancelación del ciclo es elevada cuando el recuento ecográfico de folículos antrales basales es de 10 o menos. Con esta simple prueba muchas pacientes que responden mal al tratamiento pueden ser identificadas antes de iniciar el tratamiento.⁷
Durante la estimulación ovárica se utiliza el monitoreo como método primario para evaluar el riesgo de hiperestimulación ovárica (SHO). Esta puede evitarse completamente si se suspende la administración de GCH antes de la recuperación de oocitos.⁸ Los factores de riesgo de SHO incluyen la juventud, el bajo peso corporal, el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), mayores dosis de gonadotropinas exógenas y niveles absolutos elevados o rápidamente crecientes de estradiol sérico, y gran cantidad de folículos de tamaño intermedio entre 10 y 14 mm.⁹ Sin embargo, las pacientes con SOP pueden ser identificadas de acuerdo con los antecedentes y la evaluación previa al inicio de la estimulación ovárica; la evaluación ecográfica antes de la administración de GCH provee la información necesaria para evaluar el riesgo individual de SHO.
Desventajas del monitoreo intensivo en la FIV
El monitoreo para la FIV es bien aceptado y se lo considera un procedimiento necesario por la mayoría de las pacientes, pero impone una significativa carga para algunas mujeres. Cuando iniciamos nuestro programa de monitoreo mínimo en la Universidad de Colorado, muchas de nuestras pacientes viajaban largas distancias para participar en el programa de FIV. De hecho, una pareja infértil viajaba más de 1 300 millas. Con el monitoreo tradicional, hubiera tenido que vivir cerca de la clínica de FIV por dos o tres semanas, con considerables gastos e inconvenientes. Otros pacientes eran profesionales con mucha demanda laboral, que hallaban extremadamente difícil interrumpir sus compromisos de trabajo para someterse al monitoreo estándar. Finalmente, pocas aseguradoras en Colorado proveían cobertura para la FIV y el costoso monitoreo representaba una gran carga financiera para las pacientes, que apenas podían pagar el procedimiento. La FIV con monitoreo intensivo no era una opción factible para algunas de estas pacientes.
¿La medicina basada en la evidencia indica que el monitoreo intensivo mejora el éxito de la FIV o reduce sus riesgos Los investigadores comenzaron a cuestionarse la necesidad del monitoreo intensivo en 1986, cuando Frydman y col. demostraron que se lograban tasas adecuadas de embarazo en pacientes monitoreadas y tratadas con esquemas fijos de clomifeno y gonadotropina menopáusica humana (HMG).¹⁰ En ese estudio se administraba la GCH el día 11.
Otras observaciones parecen reducir la importancia del monitoreo, especialmente los protocolos de tratamiento con análogos de la GnRH. La mayoría de las pacientes "de buen pronóstico" tienen una respuesta predecible al protocolo lúteo largo con Lupron® (cantidad de días). Se logra predecir la recuperación oocitaria entre los días undécimo y decimotercero de estimulación en casi el 90% de las pacientes, de acuerdo con los datos presentados por Dickey y col. en el encuentro anual de la American Society for Reproductive Medicine llevado a cabo en octubre de 2003. Por otro lado, las mujeres más añosas y aquellas con SOP presentan extrema variabilidad en cuanto a la cantidad de días de terapia con gonadotropinas.
Se acepta generalmente que el diámetro medio de los folículos dominantes aumenta aproximadamente 2 mm por día. Con esta información es posible proyectar de modo preciso el día en el que la paciente tendrá folículos maduros para recibir GCH antes de la recuperación de los oocitos, una vez que los folículos dominantes fueron reclutados. Además, es posible estimar la cantidad de oocitos que serán recuperados varios días antes del día anticipado de la administración de GCH.
Existe hoy poco riesgo de que ocurra un pico prematuro de LH en el protocolo largo con agonistas de la GnRH, siempre que se administren dosis adecuadas de agonistas de la GnRH. Como consecuencia de ello, si se retrasa la administración de GCH por un error de evaluación o un mal cálculo del tamaño folicular basado en la tasa anticipada de crecimiento, el análogo de la GnRH prevendrá efectivamente un pico prematuro de LH.
Un importante estudio prospectivo aleatorizado mostró que no existen diferencias en cuanto a resultados de embarazo si se administra GCH a los 18 mm, 18 mm + 1 día y 18 mm + 2 días.¹¹ Esta observación clave muestra que la administración retrasada de GCH no parece causar posmadurez en los oocitos que comprometa su calidad. En otras palabras, no se requiere de una cronología precisa respecto de la GCH para lograr adecuadas tasas de embarazo.
El incremento de las dosis de gonadotropinas en mujeres con insuficiente respuesta inicial a la estimulación ovárica no parece mejorar la respuesta final. En un estudio retrospectivo, la recuperación de oocitos y las tasas de embarazo no mejoraron al aumentar la dosis diaria de HMG hasta 450 UI, luego de 5 días de administrar HMG 225 o 300 UI, en comparación con las mujeres que tenían mala respuesta que mantenían su dosis.⁴ Si el incremento de la dosis no mejora la respuesta final, aun en pacientes con escasa respuesta, el valor del monitoreo temprano podría limitarse a la identificación de mujeres en riesgo de desarrollar SHO.
El monitoreo seriado de estradiol no parece mejorar los resultados de la FIV. En un estudio grande, el monitoreo de los niveles de estradiol no mejoró la tasas de embarazo, en comparación con las mujeres que eran controladas sólo con ultrasonido.¹² En ese estudio, los autores concluyeron que el único valor del estradiol era identificar las mujeres con alto riesgo de desarrollar SHO. Sin embargo, un estudio prospectivo reciente, aleatorizado y multicéntrico, comparó el monitoreo con la ecografía seriada y los niveles de estradiol versus el monitoreo ecográfico solamente y halló que el agregado de estradiol al monitoreo no aumentaba las tasas de embarazo ni reducía los riesgos de SHO.³
Sobre la base de estos estudios, iniciamos un estudio prospectivo, no aleatorizado, de observación de "pacientes de buen pronóstico" a partir de la hipótesis de que el monitoreo intensivo no mejora las tasas de embarazo ni reduce los riesgos asociados con la FIV.¹⁴ Nosotros limitamos el reclutamiento de pacientes a aquellas en las que se esperaba una respuesta predecible. Los criterios de inclusión fueron 39 años o más, niveles basales de FSH < 15 y ciclos regulares para descartar las pacientes con SOP. Las mujeres no monitoreadas fueron tratadas con el siguiente protocolo: Lupron 1 mg en el día 21, HMG o FSH 225 UI/día comenzando el primer viernes posterior a la menstruación, GCH administrada 8 días después, con un día agregado por cada año por encima de los 35 años de edad, y FSH > 10 000 UI/ml. Estas pacientes fueron sometidas a la recuperación programada de oocitos sin ningún otro monitoreo. Las pacientes de control incluyeron aquellas que reunían los criterios del estudio, pero que eligieron un monitoreo intensivo tradicional.
Se produjeron 72 ciclos de FIV no monitoreados y 86 monitoreados. Es interesante destacar que no existieron diferencias en ninguna de las variables principales: edad de las pacientes (33.0 versus 32.7), dosis de gonadotropinas utilizada (25.8 versus 27.7 ampollas conteniendo 75 UI de FSH), cantidad de oocitos recuperados (15.8 versus 13.5), tasas de fertilización (59% versus 62%) o tasas de embarazo (22% versus 20%) para pacientes no monitoreadas y monitoreadas, respectivamente.¹⁴ Sólo se produjo un caso de SHO grave en el grupo no monitoreado y ninguno en el de monitoreo. El costo total de la FIV sin monitoreo fue significativamente menor que el de la FIV con monitoreo tradicional, 5 172 versus 6 966 dólares estadounidenses (u$s) (p = 0.0001).
El análisis de subgrupos mostró que se obtuvieron significativamente más oocitos cuando la FSH basal era ≤ 10, en comparación con 10 a 15 mUI/ml (17 versus 6 oocitos) y se obtuvieron significativamente más oocitos cuando la edad era 35 o menos, en comparación con 36 a 38 años (20 versus 11 oocitos). Este análisis de subgrupos sugirió que el monitoreo intensivo tradicional puede ser aconsejable para mujeres con niveles de FSH superiores a 10 y mayores de 35 años.
Pese a los resultados alentadores de este estudio, el uso de ciclos de estimulación sin monitoreo no es práctico en la rutina de habitual de la FIV. Pese a que al menos un oocito fue recuperado por cada ciclo no monitoreado, no se les dio la oportunidad a las pacientes con mala respuesta de suspender el tratamiento antes de la recuperación de oocitos. Unas pocas mujeres con respuesta lenta tuvieron folículos múltiples pequeños y los resultados podrían haber mejorado si se continuaba la terapia con gonadotropinas por unos pocos días más. Muchas mujeres sin monitoreo previo a la recuperación expresaron ansiedad acerca de las expectativas inciertas de recuperación, con una preocupación general de que no se obtuviesen oocitos durante el procedimiento. No podemos recomendar los ciclos de estimulación sin monitoreo para FIV.
Monitoreo mínimo
En conjunto, estos estudios sugieren que podrían obtenerse buenos resultados sin monitoreo intensivo. El concepto de monitoreo mínimo es simple: se utiliza una única ecografía para evaluar la respuesta a la estimulación ovárica y proyectar la fecha de la administración de GCH.
Varios estudios demostraron que los resultados de los ciclos de estimulación para FIV con monitoreo mínimo son comparables a los del monitoreo intensivo. En 1994, Wickland y col. describieron el monitoreo para FIV mediante una única ecografía.¹⁵ Las pacientes recibían análogos de la GnRH durante la fase lútea y luego eran tratadas con FSH 225 UI/día, tras el inicio de las menstruaciones. Se efectuaba una ecografía transvaginal en el noveno día de la estimulación ovárica y se administraba GCH cuando existían 2 folículos de 18 mm o mayores. Si los folículos eran pequeños, se proyectaba un crecimiento diario folicular de 2 mm para la administración de GCH. Se administraba GCH un día antes o un dìa después para evitar las recuperaciones en fines de semana o feriados: con el fin de evitar la SHO, los ciclos eran cancelados o los embriones congelados sin transferencia si se observaban más de 10 folículos de más de 15 mm. Mediante esta estrategia se logró una tasa de nacidos vivos de 31% en 243 ciclos. Es importante destacar que sólo una paciente con SOP fue incluida en este estudio. El monitoreo mínimo puede no ser apropiado para mujeres con SOP, dado que la respuesta ovárica es menos predecible.
Franco y col. describieron la estimulación ovárica semiprogramada con anticonceptivos orales de dosis bajas, estimulación con clomifeno y HMG.¹⁶ Se realizaba la ecografía inicial en el día 8. Sin embargo, dado que no se utilizaban análogos de la GnRH, se efectuaba un monitoreo subsiguiente cuando se identificaban al menos 2 folículos de 17 mm o mayores. No se produjeron casos de SHO. Las tasas de embarazo fueron cercanas al 29% por recuperación.
Los resultados fueron buenos en un estudio de monitoreo mínimo con protocolos graduales que empleaban análogos de la GnRH efectuado por Roest y col.¹⁷ En ese estudio se iniciaba la estimulación ovárica en el día 3 del ciclo y la ecografía se llevaba cabo 7 días después de la estimulación. Se administraba GCH cuando más del 25% de los folículos alcanzaban un diámetro promedio de 14 mm, anticipando un crecimiento folicular de 1.5 a 2 mm/día. Se continuaba con estimulación por hasta 4 días luego de la ecografía, sin mediciones adicionales. Se realizaba una ecografía de seguimiento sólo cuando no se reunían los criterios. La tasa de embarazos que continuaron o que llegaron al parto fue de 33% y sólo se registró un caso de SHO grave.
Comenzamos nuestro estudio de FIV con monitoreo mínimo luego de los alentadores resultados de nuestro estudio de FIV sin monitoreo, al reconocer las desventajas de un enfoque no monitoreado. El protocolo de monitoreo mínimo se basó en los hallazgos de nuestro estudio inicial e incorporó alguna de las características de otros estudios de monitoreo limitado. El objetivo primario del monitoreo mínimo fue lograr los beneficios del monitoreo realizando una única ecografía hacia el final del protocolo de estimulación fija, ganando como beneficio la reducción de los costos, los tiempos y los viajes, en comparación con el monitoreo tradicional para FIV.¹⁸
Los criterios de inclusión para nuestro estudio con monitoreo mínimo fueron los siguientes: 37 años o menos, FSH basal ≤ 10 000 UI/ml, ciclos regulares y parámetros seminales normales. La edad se restringió dado que se obtuvieron menos oocitos en pacientes más añosas en nuestro estudio inicial. Se utilizó un nivel basal de FSH ≤ 10 dado que se obtuvieron pocos oocitos en mujeres cuyos valores basales de FSH se encontraban entre 10 000 y 15 000 UI/ml. Dado que las mujeres con SOP muestran respuesta impredecible estipulamos como requisito la presencia de ciclos menstruales cíclicos de entre 24 y 35 días. También era necesario contar con una cavidad uterina normal por histerosalpingografía, sonohisterosalpingografía o histeroscopia. Las 95 pacientes firmaron un consentimiento informado provisto por el Comité de Revisión Institucional antes de iniciar la terapia.
El protocolo de estimulación con monitoreo mínimo incluyó leuprolide 1 mg/día, comenzando en el día 21 del ciclo. Se administró diariamente HMG o FSH 225 UI, comenzando el primer viernes posterior a la menstruación y se efectuó una única ecografía el viernes siguiente. Se administró GCH cuando los folículos dominantes mostraban un crecimiento proyectado de 18 mm, pero no antes del sábado, para evitar las recuperaciones de fin de semana. No se efectuó ningún otro monitoreo, aparte de la ecografía única.
Nuestra intención era comparar las pacientes sometidas a monitoreo mínimo con un grupo control con monitoreo tradicional, pero demasiado pocas mujeres eligieron el monitoreo tradicional en este grupo como para arribar a conclusiones válidas. Casi la totalidad de las pacientes eligieron el monitoreo mínimo por conveniencia, ahorro financiero o ambos. Aun en ausencia de un grupo control los resultados fueron muy alentadores. Nuestra tasa de nacimientos vivos por ciclo (42%) se encuentra muy por encima de los promedios nacionales estadounidenses, que son de 35% para pacientes con edad inferior a 35 años en 2001.¹ Los resultados del estudio de monitoreo mínimo se encuentran resumidos en la tabla 1. No se produjeron casos de SHO grave en los 81 ciclos de FIV o en los 14 ciclos de GIFT. Los ahorros financieros fueron de aproximadamente u$s 1 000 por ciclo, en comparación con los costos anticipados del monitoreo tradicional.



Futuro del monitoreo mínimo para FIV
De modo ideal, el monitoreo mínimo para estimulación en la FIV debería ser probado en un gran estudio prospectivo y aleatorizado. Sin embargo, la diferencia anticipada entre los resultados de pacientes con monitoreo mínimo y controles con monitoreo estándar es tan pequeña y la incidencia de SHO tan baja que sería necesario efectuar un estudio muy grande. A menos que exista un apropiado incentivo para que las mujeres participen en este tipo de estudio es poco probable que se logre una participación adecuada. Según nuestra experiencia, las pacientes eligen el monitoreo mínimo por el ahorro de costos y por su conveniencia y estas pacientes no aceptarían de buen grado un monitoreo intensivo. Del mismo modo, las pacientes ansiosas por tener un bebé se sentirían comprometidas, a menos que se realizase todo lo necesario para maximizar las posibilidades de éxito, incluyendo el monitoreo intensivo, puesto que de otro modo se encontrarían muy reticentes para ofrecerse como voluntarias en un estudio de monitoreo mínimo.
Al darnos cuenta de que nunca tendremos recursos para llevar a cabo un estudio prospectivo y aleatorizado de monitoreo mínimo iniciamos recientemente un gran estudio de seguimiento en nuestro centro. Este estudio será prospectivo, de observación y comparativo con pacientes de buen pronóstico. Las objetivos son reclutar 1 100 pacientes para este estudio aprobado por el comité examinador institucional, con criterios de incorporación que incluyan los siguientes: 35 años o menos, FSH basal < 10 y estradiol basal < 60 pg/ml, cavidad uterina normal y ciclos menstruales regulares que oscilen entre 24 y 35 días. Nosotros aceptaríamos con agrado la suma de otros estudios de FIV. Para evitar que los resultados se vean afectados se realizará un análisis interino tras completar los 50 ciclos de estudio, 100 ciclos de estudio, 250 ciclos de estudio, 500 ciclos de estudio y 750 ciclos de estudio. Si las tasas de embarazo o implantación son menores en las pacientes del estudio el ensayo será interrumpido.
Nuestro estudio en curso fue modificado para mejorar la seguridad y proveer un mecanismo para cancelar ante respuestas insuficientes o excesivas. El protocolo, que fue diseñado para ahorrar aproximadamente entre u$s 700 y u$s 1 000 por ciclo, comienza con la administración diaria de acetato de leuprolide 1 mg en fase lútea en el día 21. Se administra FSH 225 UI/día el primer viernes posterior a la menstruación. Se efectúa un ultrasonido sin estudios de laboratorio el viernes siguiente. Se administra GCH cuando 2 folículos dominantes tienen un crecimiento proyectado de 18 mm, pero no antes del sábado (para evitar la recuperación en fin de semana). No se realiza ningún otro monitoreo. El estudio se cancela si existen menos de 2 folículos que midan 14 mm o si se identifican más de 30 folículos mayores que 10 mm, pese a que el ciclo puede ser continuado a discreción de la paciente y el médico. Mediante esta estrategia logramos 7 nacimientos vivos en los primeros 9 ciclos de tratamiento.
Conclusión
El objetivo del monitoreo mínimo es proveer FIV a un costo menor, con mayor conveniencia que en el caso de la FIV con monitoreo tradicional. En nuestros estudios pudimos lograr satisfactorias tasas de embarazo y parto en pacientes adecuadamente seleccionadas, con un protocolo de monitoreo mínimo, limitado a una única ecografía casi al final del régimen de estimulación fija.
La adecuada selección pacientes es más crítica en cuanto a la seguridad y el éxito de un protocolo de estimulación con monitoreo mínimo. Excluimos aquellas mujeres con ciclos menstruales irregulares, dado que las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos pueden experimentar una respuesta impredecible y excesiva. También excluimos las mujeres añosas o aquellas con niveles basales de FSH mayores que 10 000 unidades/ml, dado que se recuperan menos de 6 oocitos cuando los niveles se encuentran entre 10 y 15 000 UI/ml.¹⁴
La incidencia de SHO grave con el monitoreo mínimo es muy baja, aun cuando se recuperaron más de 20 oocitos en 21% de las pacientes en nuestro estudio y más de 30 oocitos en 5%.⁸ Se ofreció cancelación del ciclo y criopreservación de embriones sin transferencia a las mujeres con respuesta excesiva, pero todas eligieron continuar con la recuperación. La suplementación lútea con progesterona provee una alternativa más segura a la suplementación con GCH.⁹ Pese a que no se cancelaron ciclos en nuestro estudio inicial modificamos nuestro protocolo para utilizar un examen ecográfico que permita la cancelación de aquellos ciclos con respuestas excesivas o insuficientes.
Los ahorros de costos con el protocolo de monitoreo mínimo varían considerablemente de un programa a otro. En nuestro estudio, las pacientes con monitoreo mínimo efectuaron 4 o 5 consultas menos en consultorio, 4 a 5 ecografías menos y 5 a 6 determinaciones de estradiol menos, en comparación con las pacientes con monitoreo tradicional. El ahorro de costos resultante de nuestro programa fue de al menos u$s 884 y tanto como u$s 1 090, en comparación con el monitoreo tradicional.
No medimos el tiempo ahorrado ni la reducción del estrés obtenida en las pacientes que participaron del programa de monitoreo mínimo. Sin embargo, creemos que este protocolo logró una enorme ventaja para aquellas mujeres que viajaban largas distancias o para las mujeres con flexibilidad limitada debida a sus horarios laborales, para las cuales el monitoreo estándar impone una carga adicional.
No estudiamos el monitoreo mínimo utilizando antagonistas de la GnRH y no es seguro que sea exitoso empleando estos agentes. En los protocolos actuales, los antagonistas de la GnRH son iniciados usualmente cuando el folículo dominante alcanza un diámetro definido, generalmente de 12 a 14 mm.¹⁹ Mediante esta estrategia, los resultados parecen comparables a los de los protocolos largos con agonistas de la GnRH. Sin embargo, los resultados pueden verse comprometidos cuando se administra el antagonista en un día fijo, como lo hicimos nosotros en varios estudios anteriores.²⁰
En conclusión, pueden lograrse tasas satisfactorias de embarazo y de parto en pacientes adecuadamente seleccionadas mediante un protocolo de monitoreo mínimo. Con este último, una única ecografía efectuada 8 días después de la estimulación determina la cronología de la GCH y la recuperación. No son necesarias otras ecografías o pruebas de laboratorio. El monitoreo mínimo redujo el tiempo de viajes y los costos y esta estrategia fue aceptada de muy buen grado por nuestra población de pacientes. Puede no ser necesario efectuar un monitoreo intensivo con ecografías y determinaciones hormonales seriadas para lograr altas tasas de éxito con las técnicas de reproducción asistida.
El autor no manifiesta conflictos.

Bibliografía del artículo

1. Centers for Disease Control and Prevention. 2001 Assisted reproductive technology success rates. National summary and fertility clinic reports. U.S. Department of Health and Human Services, Atlanta, Georgia 2003.
2. Lawson R, El-Toukhy T, Kassab A et al. Poor response to ovulation induction is a stronger predictor of early menopause than elevated basal FSH: a life table analysis. Hum Reprod 2003; 18:527-33.
3. Bancsi LF, Broekmans FJ, Eijkemans MJ, et al. Predictors of poor ovarian response in in vitro fertilization: a prospective study comparing basal markers of ovarian reserve. Fertil Steril 2002; 77:328-36.
4. Khalaf Y, El-Toukhy T, Taylor A, et al. Increasing the gonadotrophin dose in the course of an in vitro fertilization cycle does not rectify an initial poor response. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 103:146-9.
5. Burns WN, Witz CA, Klein NA, et al. Serum progesterone concentrations on the day after human chorionic gonadotropin administration and progesterone/oocyte ratios predict in vitro fertilization/embryo transfer outcome. J Assist Reprod Genet 1994; 11:17-23.
6. Matthews ML, Hurst BS, Papadakis M, et al. The value of estradiol and progesterone levels before and after human chorionic gonadotropin administration in predicting in vitro fertilization success. Reprod Tech 2001; 10:302-6.
7. Frattarelli JL, Levi AJ, Miller BT et al. A prospective assessment of the predictive value of basal antral follicles in in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2003; 80:350-5.
8. Kol S. Luteolysis induced by gonadotropin-releasing hormone agonist is the key to prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2004; 81:1-5.
9. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2003; 80:1309-14.
10. Frydman R, Forman R, Rainhorn JD, Belaisch-Allart J, Hazout A, Testart J. A new approach to follicular for in vitro fertilization: programmed oocyte retrieval. Fertil Steril 1986; 46:657-62.
11. Tan SL, Balen A, El Hussein E, et al. A prospective randomized study of the optimum timing of human chorionic gonadotropin administration after pituitary desensitization in in vitro fertilization. Fertil Steril 1992; 57:1259-64.
12. Thomas K, Searle T, Quinn A, et al. The value of routine estradiol monitoring in assisted conception cycles. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81:551-4.
13. Lass A, UK Timing of hCG Group. Monitoring of in vitro fertilization-embryo transfer cycles by ultrasound versus by ultrasound and hormonal levels: a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril 2003; 80:80-5.
14. Hurst BS, Tucker KE, Awoniyi CA, et al. Preprogrammed, unmonitored ovarian stimulation reduces expense without compromising the outcome of assisted reproduction. Fertil Steril 1997; 68:282-6.
15. Wikland M, Borg J, Hamberger L, et al. Simplification of IVF: minimal monitoring and the use of subcutaneous highly purified FSH administration for ovulation induction. Hum Reprod 1994; 9:1430-6.
16. Franco JG Jr, Baruffi RL, Mauri AL, et al. Semi-programmed ovarian stimulation as the first choice in in-vitro fertilization programmes. Hum Reprod 1995; 10:568-71.
17. Roest J, Verhoeff A, Van Heusden AM, Zeilmaker GH. Minimal monitoring of ovarian hyperstimulation: a useful simplification of the clinical phase of in vitro fertilization treatment. Fertil Steril 1995; 64:552-6.
18. Hurst BS, Tucker KE, Schlaff WD. A minimally monitored assisted reproduction stimulation protocol reduces cost without compromising success. Fertil Steril 2002; 77:98-100.
19. Ludwig M, Katalinic A, Banz C, et al. Tailoring the GnRH antagonist cetrorelix acetate to individual patients' needs in ovarian stimulation for IVF: results of a prospective, randomized study. Hum Reprod 2002; 17:2842-5.
20. Olivennes F, Belaisch-Allart J, Emperaire JC, et al. Prospective, randomized, controlled study of in vitro fertilization-embryo transfer with a single dose of a luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) antagonist (cetrorelix) or a depot formula of an LH-RH agonist (triptorelin). Fertil Steril 2000; 73:314-20.