PDE5 INHIBITORS: THE CORNERSTONE OF FIRST LINE THERAPY FOR ERECTILE DYSFUNCTION IN DIABETIC PATIENTS

Abstract
Phosphodiesterase type 5 inhibitors (sildenafil, vardenafil, and tadalafil) will restore the ability to have intercourse in more than 45% of impotent diabetic patients. The efficacy of and the adverse events associated with each PDE5 inhibitor increases as its dose is increased. The contraindications, warning, and precautions for the inhibitors are similar. No head-to-head trials have been published. The methodology and the presentation of data of efficacy and safety trials of the individual drugs varied. Therefore no conclusions can be drawn as to the superiority of one drug. The longer duration of action of tadalafil and the fact that its bioavailability is not decreased by food simplifies dosing.

Key words
PDE5 inhibitor, erectile dysfunction, diabetes mellitus (or PDE5, impotence, diabetes)

Artículo completo

Introducción
La disfunción eréctil (DE) en hombres diabéticos (incapacidad persistente de lograr o mantener una erección suficiente como para tener un desempeño sexual satisfactorio) puede ser tratada en forma exitosa en la mayoría de los pacientes. La DE se presenta en 32% de los diabéticos insulinodependientes y 46% de los no insulinodependientes. Varios estudios poblacionales de DE han calculado las odds ratios (OR) de la asociación entre DE y diferentes enfermedades crónicas. La OR debe ser lo suficientemente mayor que 1.0 para representar un incremento del riesgo. La diabetes tiene OR (multiplicador de riesgo de DE) de 4.1, comparado con 1.7 para hiperlipidemia y 1.6 para hipertensión. Durante años se observó que la DE es uno de los primeros síntomas de la diabetes tipo 1.

En los primeros 75 años del siglo XX había muy pocas opciones de tratamiento disponibles para la DE en diabéticos. Se usaba comúnmente la yohimbina sola o combinada, la testosterona indicada en forma empírica, o suplementos tiroideos. Estas terapias a menudo eran ineficaces. Una opción de tratamiento que quedaba para la DEHD era la implantación de una prótesis peneana.

Con la introducción de los ensayos de drogas con control de placebo, se hizo evidente el posible origen psiquiátrico de la DE en muchos pacientes diabéticos. Entre 10% a 20% de los pacientes DE tratados con placebo respondieron «sí, el tratamiento mejoró mis erecciones». En la segunda mitad de los años 80 se elaboraron métodos objetivos que podrían ayudar a determinar si un paciente diabético tenía DE psicógena u orgánica. La ausencia de erecciones durante el sueño, confirmada por monitoreo peneano, fue uno de los criterios para determinar DE orgánica. La falta o el retardo de la inducción de rigidez peneana luego del uso de «dosis significativas» de agentes vasoactivos (papaverina, papaverina/fentolamina, papaverina/fentolamina/rigitina y prostaglandina E1) inyectados en el cuerpo cavernoso del pene era otro criterio de enfermedad orgánica. Otros determinantes adicionales eran el mantenimiento de las tasas de flujo durante la farmacocavernosometría o las tasas de flujo máximo de la arteria cavernosa durante el ecografía Doppler.

Basados en estas pruebas, los diabéticos con DE eran tratados con agentes vasoactivos intracavernosos o intrauretrales, con dispositivos de constricción por vacío o con la implantación de una prótesis peneana. Los procedimientos peneanos arteriales o venosos no eran efectivos.

El descubrimiento en 1992 del segundo mensajero de la relajación del músculo liso cavernoso fue un paso importante que condujo a la era del tratamiento médico no hormonal de la DE (1). En 1998 se publicó en el New England Journal of Medicine el ensayo multicéntrico de sildenafil en el tratamiento de la DE, con lo que se inició la era de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (2). Durante cinco años el sildenafil fue la principal terapia en los hombres diabéticos con DE. Recientemente se aprobaron otros inhibidores de la PDE5 (vardenafil y tadalafil). Los ensayos clínicos y preclínicos de estos agentes orales demostraron claramente que son bien tolerados por la mayoría de los pacientes diabéticos, tienen alta tasa de eficacia cuando se los compara con placebo y ayudan a lograr una «erección natural». El objetivo de este trabajo es brindar al clínico la información de estos agentes orales.

Fisiología de la función eréctil normal
El evento inicial en la función eréctil normal es la estimulación sexual. Luego del procesamiento en el sistema nervioso central, los impulsos nerviosos transcurren por la médula espinal y pasan a través de nervios preganglionares parasimpáticos. Estos nervios forman el plexo pelviano y envían sus mensajes a través del primer mensajero, la acetilcolina, a los nervios cavernosos. Los nervios cavernosos ingresan a los cuerpos eréctiles (cuerpo cavernoso). Allí, las terminaciones nerviosas liberan el segundo mensajero, óxido nítrico. El óxido nítrico activa a la enzima guanilil ciclasa, que lisa el GMP para producir el tercer mensajero, monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) intracelular. Los incrementos intracelulares de GMPc activan proteinquinasas específicas. Finalmente, el resultado es la disminución del calcio intracelular con apertura de los canales de potasio, que produce la relajación sincrónica del músculo liso vascular en las arterias, arteriolas y sinusoides del cuerpo cavernoso. Los sinusoides se abren y rápidamente se llenan de sangre. Al distenderse comprimen sus vías de drenaje (vénulas) contra la cubierta fibroelástica del cuerpo cavernoso (túnica albugínea). La sangre queda atrapada en los cuerpos cavernosos. La combinación del aumento del flujo al pene con la concomitante disminución del flujo de salida causa un rápido incremento en la presión intracavernosa que finalmente se aproxima a la presión sistólica. A esta presión, el pene tiene suficiente rigidez axial como para penetrar la vagina.

Fisiopatología de la disfunción eréctil del diabético
Las alteraciones vasculares, neurales, endocrinas, musculares o psiquiátricas pueden producir DE (3,4). El paciente diabético con DE generalmente tiene compromiso en más de un sistema. Hay atrofia o apoptosis del músculo liso cavernoso debido a la pérdida de expresión de Bcl-2. Este compuesto podría tener efecto en los canales de potasio, que facilitan la liberación intracelular de calcio y la subsecuente relajación del músculo liso cavernoso. La síntesis de tejido cavernoso aumenta debido a TGFβ. La disminución en el músculo liso y el aumento del colágeno disminuyen la distensibilidad del tejido eréctil. En la diabetes mellitus (DM) hay daño neuropático a los nervios somáticos y autónomos. La oclusión parcial de las arterias pelvianas o intracavernosas, el hipogonadismo hipogonadotrófico y la depresión asociada a las enfermedades crónicas (DM) pueden tener un papel primario o secundario en la DE del diabético.

A nivel molecular, los estudios demostraron disminución de los niveles de óxido nítrico sintetasa (NOS) endotelial y neuronal, así como de la respuesta sinusoidal y de las arterias cavernosas al óxido nítrico. Las anomalías en el óxido nítrico rápidamente producen incapacidad del sincicio funcional del cuerpo cavernoso de relajarse en forma sincrónica. A medida que el paciente diabético envejece, la concentración de constrictores, incluyendo endotelina, prostanoides y, posiblemente, angiotensina aumenta, a la vez que la producción de relajantes, incluyendo el óxido nítrico, péptido vasointestinal y prostaciclina, disminuye.

Inhibidores de la PDE5
Los inhibidores de la PDE5 amplifican la producción intracavernosa de monofosfato cíclico de guanosina en respuesta al óxido nítrico. Esto se logra a través de la inhibición de la rotura del GMPc por la enzima fosfodiesterasa 5. Si la anomalía predominante en la DE del diabético es molecular, mayores niveles tisulares de GMPc compensarán los factores inhibidores, y los pacientes recuperarán la función eréctil. Si la distensibilidad del tejido cavernoso está muy comprometida por apoptosis del músculo liso o aumento del depósito de colágeno, no se podrá restaurar la función eréctil.

Tratamiento de primera línea

1. Eliminación de los factores de riesgo
El paciente diabético tiene una variedad de tratamientos de primera línea disponibles. Los factores de riesgo de enfermedad vascular son los mismos que de disfunción eréctil. El tratamiento de primera línea se inicia eliminando esos factores. Ellos incluyen el abandono del tabaquismo, ejercicios regulares, mayor control glucémico a través de restricciones alimentarias, adición de estatinas para corregir la dislipidemia y moderación de la ingesta de alcohol. Si bien hay evidencia muy limitada de que estas modificaciones reviertan la DE, pueden por cierto mejorar la salud general (5). Muchos diabéticos con DE están bajo tratamiento antihipertensivo. El reemplazo de las tiazidas o los β-bloqueantes por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina puede ser suficiente para permitir que los pacientes recuperen la capacidad de erección (6). Más aún, la suspensión de los inhibidores específicos de la liberación de serotonina, si no son esenciales para el bienestar del paciente, puede tener efecto terapéutico.

2. Disfunción eréctil psicogénica
Si bien los diabéticos a menudo asumen en forma correcta que su DE es de origen orgánico, hay que considerar la presencia de un componente psicogénico, especialmente en los pacientes más jóvenes. El control de la tumescencia peneana nocturna podrá aclarar esta cuestión. Si se documenta la presencia de erecciones nocturnas rígidas y prolongadas, el paciente podrá beneficiarse con terapia psicosocial. Esto se puede realizar a través de reducción de la ansiedad y desensibilización, intervenciones cognitivo-conductuales, técnicas de estimulación sexual y afirmación interpersonal con entrenamiento de comunicación de parejas (7). Las psicoterapias freudianas no han sido eficaces en estos casos.

3. Terapia de reemplazo hormonal
En diabéticos con déficit androgénico comprobado, el reemplazo con testosterona puede corregir o facilitar el tratamiento de la DE (8). Las alternativas son la administración de testosterona transdérmica, testosterona transbucal o cipionato de testosterona intramuscular. En EE.UU., la testosterona oral está contraindicada debido a su hepatotoxicidad. Rara vez los suplementos tiroideos alivian la DE del diabético.

4. Dispositivo de constricción por vacío
Si se considera que la etiología es orgánica no hormonal o psicológica en un paciente que prefiere evitar las intervenciones psicológicas, las principales opciones son el dispositivo de constricción por vacío (DCV) o el tratamiento médico. A los pacientes con DE que consumen nitratos o que tuvieron una reacción adversa con los inhibidores de la PDE5 se les puede ofrecer tratamiento sintomático. El DCV induce rigidez funcional en 75% de los pacientes diabéticos. Los pacientes o sus parejas pueden rechazar o interrumpir el uso del DCV porque induce una erección no natural, causa hematomas o entumecimiento del pene, o inhibe la eyaculación anterógrada (9).

5. Terapia oral no selectiva
Se usó con poco éxito yohimbina, trazodona, fentolamina, L-arginina y medicamentos basados en hierbas. La superioridad de la yohimbina por sobre el placebo es limitada en el tratamiento de la DE psicogénica, y cuestionada en la orgánica (10). Puede inducir crisis de angustia en ciertos pacientes. Un estudio reciente acerca de trazadona no logró detectar diferencias entre la droga y placebo en la función sexual (11). La fentolamina oral, si bien está disponible en México, no ha sido aprobada en EE.UU. por la FDA para el tratamiento de la DE. No se registraron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de penetración vaginal por hombres con DE leve a moderada tratados con fentolamina o placebo(12). La apomorfina, una droga dopaminérgica central, ha sido recientemente retirada en forma voluntaria en EE.UU. de la consideración de la FDA para el tratamiento de la DE. La eficacia del ginkgo biloba y el ginseng rojo coreano aún no fue probada en estudios aleatorizados controlados por placebo.

6. Inhibidores de la PDE5
La piedra angular en el tratamiento de primera línea de la DE son los inhibidores de la PDE5. Se han publicado ensayos de fase III (eficacia y seguridad) de 3 fármacos (sildenafil, tadalafil y vardenafil) en la población diabética (13-15). Se debe evitar la tentación de sacar conclusiones sobre la base de la simple comparación de estos ensayos, porque los criterios de inclusión y exclusión, el número de pacientes estudiados, la tasa de pacientes que abandonaron el estudio, la metodología de dosificación y el formato de presentación de los resultados varían entre los trabajos (4) (tabla 1). No se han publicado estudios comparativos de a pares. Sin embargo, se pueden deducir propiedades farmacológicas específicas de la clase de los inhibidores de la PDE5 a partir de una revisión de los estudios.

1. Eficacia en pacientes diabéticos: antes de revisar los principales estudios clínicos sobre inhibidores de la PDE5, hay que hacer un examen de la eficacia de las drogas. Como los ensayos fueron hechos en los hogares de los pacientes y no en el consultorio, como se hicieron con la PGE-1 intracavernosa e intrauretral, los investigadores se vieron forzados a elaborar cuestionarios para determinar la eficacia. Para la evaluación clínica de la función eréctil y el resultado del tratamiento de usó el International Index of Erectile Function (IIEF), un cuestionario de 15 preguntas, multidimensional y validado. Se analizó en detalle la respuesta a 2 de las preguntas (IIEF-3 y IIEF-4) concernientes a la capacidad de lograr y mantener una erección suficiente como para poder tener una relación sexual. El segundo instrumento de autoevaluación fue el Global Assessment Question (GAQ). En éste simplemente se pregunta al paciente si el tratamiento mejoró sus erecciones. Finalmente, cada paciente recopiló datos de los encuentros sexuales (SEP). En el diario se registraba información de la medicación que el paciente consumía, presencia de estimulación sexual, rigidez de la erección (SEP-2, similar a la IIEF-3), y si las relaciones sexuales eran exitosas (SEP-3, similar a la IIEF-4). La recolección de estos datos fue similar en cada ensayo, pero no el formato de presentación. En un estudio, se comparó el puntaje promedio final de una pregunta con respecto a placebo, y luego se presentó el puntaje promedio de todo el grupo estudiado; en otro, se comparó con placebo el cambio en el puntaje promedio en cada subgrupo estudiado (sobre la base de la hemoglobina glucosilada), y así se lo presentó; y en un tercero, se comparó con placebo el cambio en el puntaje promedio de cada subgrupo (basado en el grado de DE), y así se lo informó. Esta variación en la presentación de datos hace que no sea tan fácil comparar la información. Los inhibidores de la PDE5 pueden ayudar a que muchos pacientes DEHD logren mantener relaciones sexuales (tabla 2).

   
   
   

   Para el clínico, la clave de la respuesta está en IIEF-4 (durante las relaciones sexuales, ¿con qué frecuencia es capaz de mantener su erección luego de la penetración) y SEP-3 (¿sus erecciones son lo suficientemente prolongadas como para lograr mantener una relación sexual). El puntaje promedio de IIEF-4 fue 48% superior en el grupo de sildenafil que en el de placebo. En el ensayo de vardenafil, 54% de los pacientes que recibieron la droga respondieron en forma positiva a la pregunta SEP-3, vs. 23% en el grupo placebo. Hubo una diferencia positiva de 23% entre el grupo de tadalafil y el de placebo en la pregunta SEP-3. Además, el porcentaje de intentos exitosos de mantener relaciones sexuales en pacientes que recibieron sildenafil o vardenafil fue de 30% a 40% superior que con placebo. Debido a las diferencias en los estudios, que surgen al mirar las distintas tasas de respuesta al placebo, no se puede concluir que un inhibidor de la PDE5 sea superior a otro. Todos los estudios documentan la eficacia de los 3 fármacos en pacientes con diabetes mal controlada, en los que fuman, en los que tienen complicaciones cardiovasculares, en pacientes con ambos tipos de diabetes, en los que tienen complicaciones microvasculares, en los que reciben tratamiento antihipertensivo, y en pacientes que reciben cualquier tipo de tratamiento para la diabetes. En los estudios se hacen evidentes varias tendencias. A mayor dosis del inhibidor de la PDE5, mayor el porcentaje de pacientes que logran penetración vaginal. A mayor grado de disfunción eréctil, según el puntaje total de las preguntas 1 a 5 y 15 del IIEF, menor posibilidad de respuesta funcional a la droga. Pero aun aquellos con DE grave tienen 40% de probabilidad de mantener relaciones sexuales. Ninguna característica del paciente fue predictora absoluta de fracaso en el tratamiento con sildenafil (16).

2. Eficacia de la droga vs. satisfacción del paciente: en los ensayos de los inhibidores de la PDE5, hubo grupos de pacientes que permanecieron insatisfechos a pesar de la eficacia de las drogas, según el puntaje de los cuestionarios. El 40% a 50% de los diabéticos con DE eran incapaces de mantener erecciones hasta terminar la relación sexual. Se le preguntó a cada paciente si la relación sexual había sido exitosa (SEP-3). El 68% de los intentos resultaron exitosos entre los que recibieron sildenafil vs. 38% de los que recibieron placebo. La diferencia fue significativa (p < 0.0001), pero aún así varios pacientes continuaban insatisfechos por la tasa de fracasos. Es posible que sus expectativas hayan sido poco realistas, debido a la publicidad que se hace a estos fármacos. La misma discrepancia entre significación estadística y satisfacción se vio en los ensayos de vardenafil y tadalafil. En respuesta a la pregunta «¿fue capaz de introducir el pene en la vagina de su pareja» (SEP-2), la tasa promedio de éxito por paciente fue de 61% y 64% para vardenafil 10 y 20 mg. Cuando se comparó con placebo, el valor p fue < 0.0001. Nuevamente, el paciente puede estar insatisfecho debido a la tasa de fracasos del 39% o 36%. Esto también se vio en los ensayos de tadalafil y sildenafil. La falta de satisfacción del paciente puede estar magnificada si existen barreras psicológicas entre él y su pareja. La imposibilidad de cumplir con las expectativas del paciente o de volver al funcionamiento normal es probablemente la principal razón de las tasas de interrupción tan elevadas del 50%, como se pudo ver en algunos estudios de poscomercialización (17).

3. Eventos adversos: la tabla 3 destaca los eventos adversos que presentaron los diabéticos con DE en los estudios mencionados.

   
   
   

   Nuevamente, sería erróneo realizar un análisis comparativo de los ensayos. Sin embargo, se ven ciertas tendencias y se las puede explicar por la especificidad de estas drogas por la isoforma 5 de la enzima PDE y su actividad contra otras isoenzimas. Por ejemplo, la actividad de sildenafil y vardenafil en la isoenzima PDE6 explica las alteraciones visuales asociadas con ellas. De igual modo, la actividad de tadalafil en la isoenzima PDE11 explica las mialgias asociadas a este agente. La selectividad de tadalafil por la PDE11 hizo pensar con preocupación por la posibilidad de que la droga tuviera efectos negativos en la producción, morfología y motilidad del esperma. Un estudio posterior no detectó diferencias clínicas importantes en tadalafil vs. placebo con respecto a la concentración, recuento, motilidad, o morfología del esperma (18). Las cefaleas (10% a 20%) y la dispepsia se asocian con el empleo de los 3 fármacos. En los ensayos de vardenafil se observó rinitis, pero no en los de sildenafil y tadalafil. En todos los ensayos, a mayor dosis del inhibidor, mayor tasa de eventos adversos (EA).La frecuencia de EA en la práctica parece ser mucho menor que la informada en los ensayos. Cuando se hacen presentes, el tratamiento sintomático suele dar resultado en la mayoría de los EA. Por ejemplo, con el tiempo y el uso de un antiinflamatorio se resuelve el dolor de espaldas asociado con tadalafil. La tasa y gravedad de eventos adversos disminuyen con el tiempo. Si bien puede resultar tentador recomendar cambiar de un inhibidor de la PDE5 a otro basándose en los EA, aún no se ha comprobado su valor.La mayor duración de acción del tadalafil preocupó acerca de la potencial duración e intensidad de los EA asociados (19). No se vio esto en los ensayos. El hecho de que la mayor duración de acción no se asocie necesariamente a EA de mayor duración o intensidad ya se ha observado en el caso de otros agentes de acción prolongada, como los bloqueantes de canales de calcio de acción prolongada, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina de acción prolongada, y los anticonvulsivos de acción prolongada.

4. Contraindicaciones y precauciones: a falta de ensayos comparativos, ¿qué diferencia a los IPDE5:
   1. todos los inhibidores de la PDE5 están contraindicados en pacientes que están bajo tratamiento con nitratos orgánicos, ya sea en forma regular o intermitente;
   2. se informó priapismo (erecciones dolorosas que duran más de 4 horas) asociado al tratamiento con estos fármacos, pero muy raramente;
   3. se sugiere usar dosis inferiores de sildenafil en pacientes tratados con α-bloqueantes debido a la posibilidad de hipotensión; se puede consumir tadalafil con tamzulosin, pero con ningún otro &alpha-bloqueante; vardenafil está contraindicado en pacientes que toman bloqueantes α, selectivos o no;
   4. en pacientes con insuficiencia renal moderada, debe considerarse el uso de dosis iniciales inferiores de sildenafil y tadalafil; no es necesario el ajuste de dosis en el caso de vardenafil;
   5. en pacientes con insuficiencia hepática moderada, se debe considerar empezar con dosis inferiores de sildenafil, vardenafil y tadalafil;
   6. en pacientes que consumen en forma concomitante inhibidores potentes de CYP3A4, como ketoconazol o ritonavir, deben usarse dosis iniciales inferiores de sildenafil, vardenafil y tadalafil.

5. Ventajas potenciales:
   1. tadalafil tiene una duración de acción de hasta 36 horas, vs. 3-5 horas para sildenafil y vardenafil. Esta mayor duración de acción puede traducirse en mayor espontaneidad, liberando de la ansiedad por el desempeño, tanto por parte el paciente como de su pareja. Por otro lado, la mayor vida media impide al paciente tener acceso a medicación en base a nitratos por hasta 48 horas luego del uso de tadalafil. Aún luego de 48 horas, sólo se deben administrar nitratos bajo estricta supervisión médica con control hemodinámico apropiado;
   2. la comida no afecta la biodisponibilidad de tadalafil, si bien disminuye la capacidad de sildenafil y vardenafil; es posible que esta propiedad del tadalafil incremente la espontaneidad, con la posibilidad de mantener un desempeño similar al de la «vida real»; puede requerirse menos tiempo para educar al paciente en el uso de los inhibidores de la PDE5;
   3. la duración del tadalafil puede disminuir el número de dosis de prueba (en comparación con sildenafil) requeridas para determinar la eficacia de la droga;
   4. la mayor duración del tadalafil puede permitir que los pacientes mantengan más de un encuentro sexual luego de haber consumido una única dosis de la droga; pero si esto es así, ¿los pacientes lo harán
   5. ¿las parejas preferirán alguno de los inhibidores de la PDE5

Resumen
Los inhibidores de la PDE5 son la piedra angular del tratamiento de primera línea de la DE del paciente con diabetes. Sildenafil, vardenafil y tadalafil comparten muchas acciones farmacológicas y eventos adversos, pero tienen propiedades únicas. Hasta el momento, no se han publicado estudios comparativos entre las drogas.

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