HYPERCOAGULABLE STATES AND CENTRAL RETINAL VEIN OCCLUSION

Abstract
Central retinal vein occlusion (CRVO) is a common cause of severe vision loss. Workup for all patients who present with CRVO includes evaluation for hypertension, diabetes, hyperlipidemia, glaucoma, and atherosclerosis. Those patients without the common risk factors are often subjected to extensive evaluation for hypercoagulable states. We review the current literature regarding which thrombophilias are actually associated with central retinal vein occlusion. Current data suggests that tests for antiphospholipid antibodies and hyperhomocysteinemia are most often associated with CRVO. Widespread screening for hypercoagulable states on all patients with CRVO is not recommended. A hypercoagulable state workup should be considered in certain groups of patients presenting with CRVO including those patients who are young without known risk factors, those with a positive family history for thrombosis at an early age, and/or those with recurrent or bilateral retinal venous occlusive disease. Careful patient selection increases the likelihood for positive tests.

Key words
Hypercoagulable states, thrombophilia, central retinal vein occlusion, venous thrombosis, retinal venous occlusive disease

Artículo completo
Introducción
La obstrucción de vena de la retina (OVR) es la segunda enfermedad vascular retiniana más común. Su grado varía de obstrucción de rama de vena de la retina (ORVR), pasando por obstrucción de vena hemirretiniana (OVHR), hasta obstrucción de vena central de la retina (OVCR). El aumento de la presión venosa secundaria a la trombosis lleva a edema retiniano agudo y crónico y a isquemia retiniana que puede producir neovascularización, ya sea de la retina como del segmento anterior. De las enfermedades oclusivas venosas la OVCR es la forma que más amenaza la visión, especialmente cuando produce glaucoma neovascular. Los pacientes con OVR tienen 12% de probabilidades de presentar un segundo evento.¹ La aplicación de láser en grilla en la ORVR ofrece una moderada mejoría de la agudeza visual.² Dicho tratamiento no demostró mejorar el resultado visual en los casos de OVCR; la fotocoagulación panretiniana puede detener el proceso de neovascularización una vez que éste se ha iniciado.³ Si bien han surgido varios tratamientos experimentales, la mayoría de los pacientes con OVR quedan con algún grado de pérdida visual permanente.^4-9
La carencia de tratamientos efectivos de la OVCR llevó a que surja un interés creciente en los factores de riesgo subyacentes y los probables mecanismos patogénicos. La mayoría de los pacientes con OVCR tienen uno o más de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, glaucoma y tabaquismo.^10-13 La edad también es importante, ya que 85% a 90% de los pacientes con OVCR son mayores de 40 años.^11,14-16La patogénesis de la trombosis venosa se explica por la tríada de Virchow: hemodinamia alterada, lesión de la pared vascular e hipercoagulabilidad. La anatomía de los vasos retinianos tiene un papel clave en la formación del trombo en la OVCR. Las arterias y venas retinianas están en estrecha relación a nivel de la lámina cribosa, donde se producen los trombos en la OVCR.¹⁷ En este sitio, los cambios compresivos en la vena pueden producir turbulencias, alteración del flujo y lesión de la pared vascular, lo que predispone a la formación de trombos.
OVCR y estados hipercoagulables: ¿se justifica la evaluación
Cada vez hay más dudas acerca de si la OVCR justifica la evaluación sistémica de un estado hipercoagulable subyacente. Un estudio completo de hipercoagulabilidad incluye muchas pruebas de laboratorio: factor V de Leiden, déficit de antitrombina, déficit de proteínas C y S, inhibidor de activador de plasminógeno-1, polimorfismos en el factor II G20210A, anticuerpos antifosfolípidos, lipoproteína A y niveles de homocisteína. ¿El oftalmólogo que diagnostica una OVCR debe solicitar de inmediato esta serie de pruebas Y de ser así, ¿en qué pacientes realizar cuáles pruebas Un importante punto a considerar es la muy baja prevalencia de trombofilias.¹⁸ Más aun, la mayoría de los pacientes con OVCR tienen uno de los factores de riesgo más comunes (hipertensión, diabetes, hiperlipidemia o tabaquismo).¹⁹ Dada la prevalencia tan baja de las trombofilias y la tasa tan elevada de otros factores de confusión, la evaluación de pacientes con OVCR con una serie de pruebas costosas rinde muy poco y tiene alta tasas de falsos positivos.²⁰
La cuestión de si la OVCR implica una tendencia subyacente a la trombosis en cualquier lugar del organismo está en debate. Un estudio retrospectivo de 260 pacientes con trombosis en venas portales, cerebrales, retinianas y de las extremidades superiores mostró que los pacientes con OVR no tienen mayor frecuencia de otras trombosis en comparación con controles normales.²¹
Hayreh y col. revisaron en forma retrospectiva 535 pacientes con OVR y concluyeron que no se justifica realizar tantas pruebas en estas personas.²² Nosotros realizamos una serie prospectiva de casos de 55 pacientes con OVCR de menos de 56 años, de los cuales 72% tenían una prueba de laboratorio de hipercoagulabilidad positiva.²³ De las pruebas estudiadas, la hiperhomocisteinemia y los anticuerpos antifosfolípidos son más comunes en los pacientes con OVCR en comparación con los controles, y esto coincide con otros estudios de revisión.^23,24 Aquí revisamos los debates y la nueva información disponible acerca de cada uno de los estados hipercoagulables en forma individual.
Factor V de Leiden/resistencia a la proteína C activadaLa proteína C activada (PCA), un anticoagulante natural, se une a los factores V y VII para producir su degradación. El factor V de Leiden es una mutación genética que produce resistencia a la proteína C activada (PCA) con mala respuesta anticoagulante. La prevalencia de factor V de Leiden es del 4% a 7% en la población.^25,26 El riesgo de trombosis venosa en pacientes con esta mutación es de aproximadamente ocho veces más para los heterocigotas y de hasta 100 veces más para los homocigotas, comparados con los controles normales. Se estima que el factor V de Leiden tiene una función importante en 20% a 30% de todos los eventos tromboembólicos venosos.
En los informes de casos se identificaron algunos pacientes con OVCR y resistencia a PCA/factor V de Leiden. Grenier y col. informaron que hubo similar prevalencia de factor V de Leiden en pacientes con OVCR y trombosis venosa profunda (TVP).¹⁹ Sin embargo, numerosos estudios controlados en grupos grandes de pacientes concluyeron que el factor V de Leiden no es un factor de riesgo independiente de OVCR en los análisis multivariados.^23,27-31 Un estudio reciente informó que la presencia de factor V de Leiden tiene alta incidencia de complicaciones neovasculares en pacientes con OVCR.³²
Anticoagulantes naturales: proteínas C y S, antitrombina III
En la cascada de la coagulación, la proteína S activada activa a la proteína C, que a su vez inhibe el papel procoagulante de los factores V y VIII. La proteína S se encuentra en hasta 2% de los pacientes con tromboembolismos. La antitrombina III inhibe la trombina así como los factores IX, X, XI, y XII activados. Los estados de deficiencia de proteína C, proteína S y antitrombina III se asocian con mayor riesgo de trambosis.^33-35
Una vez más, hay resultados contradictorios respecto de las deficiencias de estos anticoagulantes naturales y OVCR. Se publicaron informes de casos de deficiencia de antitrombina III, de proteína C, y de proteína S y OVCR.^36,37 Sin embargo, estudios controlados más grandes no mostraron asociación estadísticamente significativa con OVCR y alguno de esos factores.^{21,23,35,38-41}
Inhibidores de la fibrinólisis: inhibidor de activador de plasminógeno-1 y lipoproteína A
El inhibidor de activador de plasminógeno-1 (IAP-1) inhibe el activador tisular de plasminógeno, que tiene un papel importante en la fibrinólisis de los coágulos. Hay escasa evidencia de que el IAP-1 pueda ser un factor de riesgo de OVCR, en varios estudios se encontraron niveles elevados de IAP-1 en pacientes con OVCR.^31,42,43
El secuenciamiento del ADNc de la lipoproteína A humana muestra un alto grado de similitud con el plasminógeno humano.⁴⁴ La lipoproteína A debilita la fibrinólisis al inhibir la activación de plasminógeno y promover la coagulación.⁴⁵ Los estudios clínicos sugieren que aumenta el riesgo de tromboembolismos venosos. Pocos estudios sugieren asociación entre lipoproteína A y OVCR.^24,31
Polimorfismos en la protrombina G20210A
Se identificó un único punto de mutación en la posición 20210 del gen de protrombina, que está presente en 2% a 3% de la población de raza blanca. Este cambio de nucleótido G a A provoca aumento en los niveles de protrombina y es un factor de riesgo de trombosis venosa.⁴⁶
Hay resultados contradictorios respecto del posible papel de este polimorfismo como factor de riesgo de OVCR. La mayoría de los estudios concluyeron que la mutación G20210A no es un factor de riesgo de OVCR.^19,29,47-49 Sin embargo, un estudio retrospectivo en 100 pacientes con OVR mostró una frecuencia del gen del 12% en un subgrupo de pacientes con OVCR, que fue estadísticamente significativa, en comparación con el grupo control y el subgrupo de OVRV.⁵⁰
Anticuerpos antifosfolípidos
Los anticuerpos antiosfolípidos (AAFL) están dirigidos a ciertas proteínas de unión a fosfolípidos y por lo tanto interfieren con las reacciones de coagulación y la coagulación hemática. Estos anticuerpos (anticoagulante lúpico y anticuerpo anticardiolipina) fueron descritos inicialmente en el contexto de pacientes con lupus con tiempo de tomboplastina parcial activada (TTPA) prolongado. Actualmente se comprende que los pacientes con estos anticuerpos no tienen necesariamente que tener lupus, y que la presencia de los anticuerpos es un factor de riesgo de trombosis venosa.⁵¹ La incidencia de estos anticuerpos se estima en 2% a 4% en la población. El síndrome AAFL es la causa más común de trombofilia adquirida.⁵² Los criterios mayores del síndrome AAFL incluyen trombosis venosas o arteriales múltiples, trombocitopenia y abortos.
Algunos autores informaron que la presencia de anticuerpos antifosfolípidos no predispone a OVCR.⁵³ Sin embargo, un número creciente de estudios controlados muestran mayores títulos de anticuerpos antifosfolípidos en pacientes con OVCR en comparación con los controles normales.^23,42,54-56 De los seis pacientes en nuestro estudio que tuvieron niveles elevados de títulos de AAFL, ninguno presentaba el síndrome AAFL ni tuvo trombosis recurrentes dentro de los seis años del seguimiento.²³ En un estudio reciente, 24 pacientes jóvenes con OVR que no tenían factores de riesgo sistémicos presentaban anticoagulantes lúpicos negativos, pero 43% tenían anticuerpos anticardiolipina.⁵⁷ Se ha informado obstrucción de vena de la retina en niños con síndrome FAL.⁵⁸
Homocisteína
Los niveles elevados de homocisteína plasmática constituyen un factor de riesgo bien establecido de trombosis venosa y arterial.^59-60 Los niveles plasmáticos se ven afectados por carencias nutricionales, defectos genéticos y factores ambientales. Las mutaciones en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) producen aumento de los niveles plasmáticos de homocisteína y trombosis venosas.⁶¹ Se describió una sustitución en la posición 677 de C a T.⁶² La homocisteína puede afectar la trombosis por su efecto en alguno de los siguientes factores, como el factor V, lipoproteínas de baja densidad, activador de plasminógeno, proteína C o, posiblemente, por efecto directo en el endotelio vascular.⁶³ El tratamiento con ácido fólico, vitaminas B₆ y B₁₂ puede disminuir los niveles plasmáticos de homocisteína en 20% a 30%.^64,65 Los estudios en curso están investigando si estos tratamientos pueden disminuir la trombosis.
Algunos autores informaron que es improbable una asociación entre hiperhomocisteinemia y OVCR.^47,66 Sin embargo, un gran número de estudios bien controlados mostraron que los niveles plasmáticos de homocisteína son significativamente superiores en pacientes con OVCR.^{23,27,31,55,67-71} Weger y col. estudiaron 78 pacientes con OVCR en comparación con controles de similar edad y encontraron que la mutación MTHFR no se asocia con OVCR, pero que el estado de hiperhomocisteinemia era significativo.⁶⁷ En otro estudio, el nivel de hiperhomocisteinemia fue mayor en pacientes con OVCR, pero esto no se asoció con peor pronóstico.⁶⁸
Dado que cada vez hay más información acerca del posible nexo entre niveles plasmáticos de homocisteína y OVCR, debería realizarse un estudio controlado aleatorizado para evaluar el efecto del tratamiento con ácido fólico y vitaminas del complejo B en pacientes con niveles elevados de homocisteína. Es posible que el tratamiento vitamínico para disminuir los niveles plasmáticos de homocisteína pueda proteger contra la recurrencia de obstrucciones venosas en el ojo contralateral.
Conclusiones
La OVCR es un evento que pone en riesgo la visión si no se cuenta con un tratamiento potente. Todos los pacientes que presentan OVCR deben ser evaluados totalmente para descartar hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, glaucoma y aterosclerosis.
Hay muchas causas de hipercoagulabilidad, y tiene sentido que cualquiera de estos trastornos predisponga a OVCR. Sin embargo, ésta es una forma única de trombosis venosa y la información acerca de estados trombofílicos y OVCR no es clara. Los datos más convincentes hasta el momento sugieren que AAFL e hiperhomocisteinemia son factores de riesgo de OVCR.
Basados en la información disponible, nosotros no recomendamos la búsqueda indiscriminada de estados hipercoagulables en todos los pacientes con OVCR a menos que exista la fuerte sospecha de una trombofilia subyacente, basada en la historia clínica del paciente. Los pacientes en quienes se justifica esta especial consideración son jóvenes, sin factores de riesgo conocidos, los que tienen antecedente familiar de trombosis en edades tempranas y los que tienen enfermedad retiniana venosa oclusiva recurrente o bilateral. La mayor comprensión de los mecanismos patogénicos subyacentes a la OVCR puede influir en la terapéutica en el futuro, al ofrecer tratamientos nuevos y más eficaces.
Los autores no manifiestan conflictos.

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