AGING AND SEX HORMONES IN MALES

Abstract
Aging in males is accompanied on the one hand by a progressive decline of plasma testosterone levels and on the other hand by a series of signs and symptoms reminiscent of the symptomatology of hypogonadism in young males. It seems reasonable to assume a role of low testosterone levels in this symptomatology. The latter, however has a multifactorial origin, with decreased growth hormone levels , relative sedentarism, obesity and insulin resistance playing a role. Hence it is not surprising that correlations between symptoms and testosterone levels are generally weak, although often statistically significant. The exact role of the relative hypogonadism in this symptomatology remains, nevertheless still difficult to define and androgen supplementation should only be considered in the presence of both evident symptoms and subnormal testosterone levels. Experience with androgen substitution in elderly males remains still very limited and very few studies covered a period exceeding one year. From these studies it can cautiously be concluded that androgen treatment of elderly men may have some beneficial effects on muscle mass, body fat, libido and possibly bone mass, the more evident beneficial effects refer to the lower basal testosterone levels. However, beneficial effects on clinically relevant parameters such as falls, fractures heart infarction or mortality have, so far, not been reported. The long term risks and benefits ratio remains largely unknown, although so far, treatment seems to be rather safe, but careful monitoring for side effects, in particular at the level of the prostate, remains mandatory.

Key words
Males, aging, androgens, testosterone, hypogonadism, PADAM (partial androgen deficiency of the agi, PADAM (partial androgen deficiency of the agi

Artículo completo
Introducción
El continuo aumento en la expectativa de vida durante las últimas décadas trae como consecuencia el incremento en número y porcentaje de la población de edad avanzada. Este factor condujo a un interés creciente por el estudio de la fisiopatología del envejecimiento y del papel del sistema endocrino en la sintomatología del envejecimiento masculino. Más específicamente, se ha especulado acerca de los cambios en los niveles de hormonas sexuales, que pueden desempeñar un importante papel en la aparición de esta sintomatología.^1,2
Es bien conocida la información proveniente de estudios de corte transversal y estudios longitudinales acerca de que el envejecimiento masculino se acompaña de un progresivo deterioro de los niveles de testosterona (T), disminución que con el aumento de la edad, se asocia a un incremento en los niveles de la globulina ligada a hormonas sexuales (GLHS), más importante para la testosterona libre (TL) y biodisponible que para la testosterona total. En efecto, la testosterona circula en plasma en un 50% fuertemente ligada a la GLHS y aproximadamente el 50% restante está ligado débilmente a albúmina; solo 1% a 2% circula libre sin ligadura alguna (testosterona libre, TL). Sólo la TL se difunde libremente en la célula, donde finalmente, luego de la reducción local a dihidrotestosterona (DHT), se asocia con el receptor androgénico e inicia la transcripción. Durante el tiempo del pasaje tisular, la testosterona débilmente ligada a la albúmina se disocia y se vuelve disponible para los tejidos; la GLHS ligada a la testosterona permanece no disponible. Existen sin embargo indicios recientes de que la GLHS unida a la T puede interactuar con el receptor de membrana y ejecutar ciertos efectos rápidos no genómicos, con activación del sistema AMP-cíclico. El exacto significado clínico de estas modificaciones no genómicas en los hombres es en su mayor parte desconocido.³
El envejecimiento masculino se acompaña de una serie de signos y síntomas, inadecuadamente denominados "andropausia", como forma equivalente de la menopausia en el hombre. Esta última muestra el final irreversible de la vida reproductiva, así como la abrupta y casi completa suspensión de la actividad hormonal de los ovarios, mientras que en los hombres la fertilidad persiste hasta edades muy avanzadas.⁴ La actividad hormonal testicular disminuye solo muy lentamente, con amplias variaciones entre los individuos: a la edad de 80 años muchos hombres tienen niveles de TL aún en el tercilo superior correspondiente a los niveles de los hombres jóvenes; mientras que más del 40% tienen niveles por debajo de lo normal. Además, la deficiencia de andrógenos –cuando existe– se presenta solamente en forma parcial, por lo que el término más apropiado parece ser deficiencia androgénica parcial en el envejecimiento masculino (DAPEM).
La sintomatología del envejecimiento en el hombre, caracterizada por disminución de la libido y de la actividad sexual, menor capacidad de trabajo y energía, reducción de la virilidad, pilosidad sexual y adelgazamiento de la piel, fuerza y masa muscular menores, disminución de la densidad ósea con mayor prevalencia de fracturas, insomnio, irritabilidad, sudoración y, con el tiempo, acaloramientos, recuerda la sintomatología del hipogonadismo en los hombres jóvenes. Es por consiguiente razonable sospechar la existencia de un papel determinado de la declinación de la función testicular asociada con la edad, en la producción de este cuadro clínico.
Sin embargo, debe comprenderse que la sintomatología que acompaña el envejecimiento tiene origen multifactorial: el envejecimiento trae aparejado una reducción de casi todas las funciones fisiológicas; el sistema endocrino está involucrado además con reducción de la función gonadal, disminución de las gonadotrofinas, los andrógenos adrenales y la secreción de melatonina, mientras que la relativa inactividad física del anciano puede también contribuir a la pérdida de masa muscular y al incremento de la grasa corporal. Esta última puede contribuir por sí misma, a través del incremento en los niveles de insulina, a la disminución de los niveles de T.
Así, en la visión de este origen multifactorial, la correlación definitiva de signos y síntomas con los niveles de las hormonas sexuales será difícil de identificar; mientras que, por otro lado, una correlación estadísticamente significativa, aun luego de la corrección de algunos factores de confusión, no demostraría causalidad.
Con esta descripción en mente, no parece irracional esperar que por lo menos parte de la sintomatología del envejecimiento masculino esté relacionada con la disminución de la función de las células de Leydig.
Debiera ser claro, como ya se mencionó, que a diferencia de las mujeres, el hipogonadismo no constituye una característica constante del envejecimiento masculino. Mientras que el nivel medio de T experimenta una disminución regular de alrededor del 1.2%/año, más del 20% de los hombres de más de 75 años presentan aún niveles de testosterona en el tercilo superior de los hombres jóvenes, mientras que 30% a 40% de los hombres por encima de los 60 años presentan niveles de T por debajo de lo normal; los niveles hipogonadales se definen sobre la base del criterio determinado para los hombres jóvenes, p.ej.: < 11 nMol/l para T, y < 0.22 nMol/l para TL.¹
Es evidente que la existencia de enfermedades coexistentes o antecedentes de ciertas enfermedades aceleran esta disminución, ya sea transitoriamente (infecciones agudas) o en forma permanente (diabetes mellitus, enfermedad hepática, insuficiencia renal, artritis reumatoidea).⁵
Asimismo debería reconocerse que en ausencia de un parámetro confiable de medición de la actividad androgénica es difícil la exacta evaluación de los requerimientos androgénicos del hombre de edad avanzada.
Existen así argumentos tanto para el incremento como para la disminución de la sensibilidad a los andrógenos en hombres ancianos, en comparación con hombres jóvenes, mientras que los requerimientos de andrógenos pueden variar más aun en relación con el tejido considerado: por ejemplo, es bien conocido que los niveles de T requeridos para el logro de una actividad sexual normal son bajos y los adultos jóvenes tienen niveles de T sustancialmente mayores que los requeridos para esta actividad. En ausencia de prueba convincente que explique las diferencias en los requerimientos de andrógenos entre los hombres jóvenes y los de edad avanzada, nosotros utilizamos un límite inferior de normalidad semejante en los hombres jóvenes y en sujetos de edad avanzada.
Correlaciones entre los niveles endógenos de andrógenos y los síntomas de envejecimiento masculino
Envejecimiento, andrógenos y actividad sexual
La libido normal requiere niveles adecuados de T,⁶ pero la correlación con los niveles de T es bastante pobre como consecuencia, probablemente, de los bajos niveles requeridos para la libido normal.^7,8
La impotencia en los hombres ancianos es más a menudo consecuencia de vasculopatía o factores neurológicos;⁹ la T cumple un papel permisivo y los niveles disminuidos de testosterona se desempeñan solamente como un cofactor.
Mientras que existe una correlación entre la frecuencia de tumescencia nocturna del pene y los niveles de T,¹⁰ la erección, en respuesta a los estímulos visuales es ampliamente independiente de T¹¹ y la mayoría de los autores fracasaron en el hallazgo de alguna relación entre la disfunción eréctil y los niveles plasmáticos de TL en ancianos.^12,13
Testosterona, envejecimiento y composición corporal (masa muscular, grasa corporal, masa ósea)El envejecimiento en los hombres está acompañado por reducción significativa de la masa corporal magra e incremento de la masa grasa, en particular en la parte superior del cuerpo. La masa grasa se incrementa desde aproximadamente el 20% del peso corporal en los hombres jóvenes hasta alrededor del 30% en los ancianos, con una disminución de la masa muscular de hasta el 40%.¹⁴
La masa grasa abdominal tiene sin duda una correlación negativa significativa con los niveles de TL,^14,15 pero no es evidente si la disminución de los niveles de TL es causa o consecuencia del incremento de la masa grasa abdominal.
En efecto, es bien conocido que la obesidad se asocia con niveles elevados de insulina y resistencia insulínica, que disminuyen la síntesis de GLHS y sus niveles plasmáticos, así como los niveles plasmáticos de T, mientras que la obesidad mórbida (IMC > 35) se asocia asimismo con deterioro del pulso generador de LH, caracterizado por disminución en la amplitud del pulso de LH, que causa niveles menores de TL.¹⁶
La correlación de la masa muscular con los niveles de T es menos evidente.^14,15,17 Numerosos autores no han hallado correlación alguna; sin embargo se informó la existencia de correlación significativa entre fuerza muscular y los niveles de T en hombres de edad avanzada.^17,18
El envejecimiento masculino se acompaña además de una disminución de la masa ósea que conduce a un incremento exponencial en la incidencia de fracturas vertebrales y de cadera, específicas para la edad, con riesgo semejante en hombres y mujeres y retraso de 5 a 6 años en los hombres.^19,20
Tanto los andrógenos como los estrógenos regulan el metabolismo óseo adulto;²¹ sin embargo los estrógenos, que en los hombres derivan de la T, tienen un papel predominante. Numerosos estudios demostraron una correlación inversa entre la TL y los niveles de estradiol,^22,23 respectivamente, y la densidad mineral ósea; la correlación con el estradiol es la más fuerte.
En algunos estudios no se observó la existencia de correlación independiente de los estrógenos con respecto a la T sérica biodisponible y la densidad mineral ósea.²⁴
Envejecimiento, andrógenos y sistema cardiovascular
A pesar de que la enfermedad cardiovascular es más frecuente en hombres adultos que en mujeres en la etapa de la premenopausia, la brecha de sexo se estrecha luego de la menopausia; si bien las mujeres presentan un perfil lipídico más favorable que los hombres, algunos autores demostraron en estudios de corte transversal efectuados en hombres, la existencia de una correlación inversa entre los niveles de TL dentro del rango fisiológico con la enfermedad coronaria (EC); mientras que Van den Beld y colaboradores²⁹ informaron la existencia de una relación inversa entre los niveles de T y el espesor de la capa íntima-media de la arteria carótida. Sin embargo, estudios prospectivos^30,31 no mostraron correlación alguna entre los niveles de T y la EC, ni la existencia de valores de TL de predicción de EC.
En relación con los factores de riesgo para EC, nuevamente numerosos autores informaron la existencia de una correlación significativa entre los niveles de andrógenos, el colesterol HDL y la apolipoproteína A y una correlación negativa con el colesterol LDL y los triglicéridos.^32,35 Tales observaciones fueron determinadas en hombres de diferente origen étnico.^36,37
La correlación inversa de la edad asociada con la declinación de los niveles de TL con la EC no prueba que la deficiencia de testosterona desempeñe un papel causal directo; la ateroesclerosis en sí misma puede ser la causa de la disminución de la secreción de T, mientras que la obesidad que se observa con frecuencia en hombres de edad avanzada puede ser responsable de la resistencia a la insulina, la EC y los niveles descendidos de TL.
Envejecimiento, andrógenos, funciones cognitivas y calidad de vida
El envejecimiento se asocia con deterioro grave de las funciones cognitivas. Existe cierta evidencia de la existencia de una correlación entre los niveles endógenos de T y la orientación espacial, así como con la capacidad de la memoria activa en hombres,³⁸ mientras que la presencia de una correlación inversa entre los niveles de T y los estados depresivos³⁹ fue informada por muchos autores, si bien no por todos.⁴⁰
En relación con la calidad de vida, T´Sjoen y col.⁴¹ y Dunbar y col.⁴² no encontraron correlación alguna entre la calidad de vida relacionada con la salud, evaluada por el cuestionario SF 36 y los niveles de T.
A partir de este informe es posible concluir que la importancia clínica de la edad en relación con el hipogonadismo es aún poco clara; si bien existe evidencia del papel de la T en la gravedad de algunos signos clínicos y los síntomas del envejecimiento masculino. Se sugiere la realización de nuevas investigaciones que esclarezcan el problema acerca de la existencia de umbrales diferentes de actividad de la T, en diferentes tejidos.
Efectos de la terapia de reemplazo con andrógenos en hombres de edad avanzada
A pesar de la existencia de una correlación débil entre la edad y la disminución de los niveles de TL, en asociación con la mayoría de los síntomas del envejecimiento masculino, no hay duda que la deficiencia androgénica relativa desempeña un papel en la aparición de esta sintomatología, por lo que se plantea la pregunta respecto de la necesidad de indicación de suplemento con andrógenos.No existe evidencia que justifique el tratamiento farmacológico con andrógenos; solamente puede ser considerado el tratamiento de reemplazo y, de acuerdo con el Endocrine Society Consensus Committee on Andropause, consideramos que sólo los sujetos que presentan niveles de andrógenos claramente por debajo de los valores normales y síntomas clínicos sugestivos de deficiencia de andrógenos, en ausencia de contraindicaciones, podrían ser considerados para terapia de reemplazo con andrógenos.
Sin dudas, el tratamiento con andrógenos en hombres jóvenes con hipogonadismo tiene efectos realmente beneficiosos en la actividad sexual, en la energía y la capacidad de trabajo, la masa muscular, composición corporal, masa ósea y estado general de salud.
En hombres de edad avanzada con deficiencia parcial de andrógenos los efectos clínicos de la terapia de sustitución con andrógenos muestran beneficios, si bien menos espectaculares. La evidencia disponible sugiere que son necesarias dosis completas de reemplazo, en vista de la mayor sensibilidad del circuito de retroalimentación negativa del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. De esta forma, dosis menores de T podrían solamente bloquear la secreción endógena de T, con escaso incremento en los niveles plasmáticos por encima de los niveles basales.
En relación con los efectos de la terapia de reemplazo con andrógenos sobre la actividad sexual de los sujetos de edad avanzada, la mayoría de los autores expresan la aparición de cierta mejoría; sin embargo pareciera existir un umbral por encima del cual no es posible la observación de mejoría adicional.^38,43
La terapia de reemplazo con andrógenos en hombres de edad avanzada incrementa la masa muscular,^44,48 pero el efecto en la fuerza muscular es objeto de controversias;^46,47,49-58 en tanto que la masa grasa disminuye de forma modesta.³⁸
Los efectos en la masa ósea son también controvertidos. En el envejecimiento masculino no ha sido posible la observación de efectos bien definidos en los marcadores del recambio óseo,^38,45,46,51 mientras que Znyder y col.⁴⁵ observaron que el incremento en la masa ósea se evidenció en hombres con niveles basales de T por debajo de 3 ng/dl, niveles correspondientes a nuestro límite inferior de normalidad.
Recientemente se mencionó la existencia, en hombres de edad avanzada, de una correlación negativa entre el nivel de TL y la enfermedad coronaria y una correlación positiva con los niveles de colesterol HDL.
En relación con los efectos de la T exógena en los factores de riesgo cardiovascular, el cuadro es bastante complejo, con una reducción leve del colesterol HDL y de la apolipoproteina A como efectos negativos y una reducción de colesterol LDL, fibrinógeno y resistencia a la insulina como efectos positivos⁵² y, posiblemente, al menos en elevadas concentraciones, efectos favorables directos no genómicos en arterias coronarias.
Sin embargo, a pesar de estos datos, no existe hasta el momento evidencia de algún efecto de la terapia de reemplazo con T en la prevención del infarto de miocardio o en la reducción de la mortalidad.
En relación con las funciones cognitivas y la calidad de vida, la terapia de reemplazo con andrógenos reveló mejoría de las habilidades espaciales y la memoria activa, con una disminución en la fluidez verbal.³⁹ En estudios recientes referidos a los efectos en la calidad de vida no se observaron efectos beneficiosos con el tratamiento con andrógenos.^38,48,53
En resumen, en relación con los efectos del tratamiento con andrógenos, podemos llegar a la conclusión de que la terapia de reemplazo con andrógenos en hombres de edad avanzada presenta modestos beneficios en numerosos síntomas pero no se informó la producción de efectos clínicos relevantes, como reducción del infarto de miocardio, caídas, fracturas óseas o mejoras en la funcionalidad.
Debe tomarse en consideración que solamente recibieron andrógenos por un período mayor a un año no más de 300 sujetos y que los efectos beneficiosos a largo plazo así como los efectos adversos deben aún ser evaluados.
Riesgos potenciales y contraindicaciones de la terapia de reemplazo con andrógenos en ancianos
No existe evidencia de que la terapia de reemplazo con andrógenos en dosis fisiológicas incremente el riesgo vascular cuando se utiliza un andrógeno aromatizado.⁵⁴ Un incremento significativo del hematocrito se observa con frecuencia y, en ocasiones, conduce a policitemia; esta última requiere interrupción temporaria del tratamiento o ajuste de la dosis. La policitemia preexistente es una contraindicación para el tratamiento.^38,52
De mayor preocupación son los efectos en la próstata, tejido sensible a los andrógenos. Con el uso de dosis fisiológicas de T no se observa incremento significativo del volumen prostático; sin embargo se evidencia un aumento en general leve del antígeno prostático específico^55,57 que por lo común permanece dentro del intervalo normal, sólo la hiperplasia prostática benigna obstructiva es una contraindicación para la terapia de reemplazo con andrógenos.^58,59
La presencia de carcinoma de próstata con evidencia clínica, tumor sensible a los andrógenos,⁶⁰ es una contraindicación absoluta para este tratamiento. El carcinoma de próstata subclínico, solamente perceptible por histología y a partir del cual sólo una pequeña minoría desarrollará carcinoma clínico, es un hallazgo frecuente en la mayoría de los hombres de edad avanzada por encima de los 70 años.
La estimulación final de estos tumores con andrógenos debe ser tenida en cuenta, a pesar de que la escasa información disponible hasta ahora no indica su activación.⁶¹ De cualquier manera, antes de iniciar el tratamiento, así como cada 6 meses luego de iniciado, son necesarios el examen rectal y la determinación del antígeno prostático específico.
La ginecomastia es un efecto secundario benigno no infrecuente y el cáncer de mama, muy raro en hombres, es asimismo una contraindicación absoluta. Existen diferentes informes que destacan que la terapia de reemplazo con andrógenos podría incrementar la apnea de sueño obstructiva, en especial en obesos o fumadores empedernidos.^62,63
Modalidades de terapia de reemplazo con andrógenos
El objetivo de la terapia de reemplazo con andrógenos es la obtención de niveles plasmáticos fisiológicos de T y, en caso de ser posible, de dihidrotestosterona y estradiol. El tratamiento con dihidrotestosterona, si bien no puede ser aromatizada, ha sido defendido por algunos autores como tratamiento para la prevención de la estimulación de la hiperplasia benigna de próstata producida por los estrógenos,⁵³ metabolitos de la T. Esta es solo una información especulativa y dicho tratamiento carecerá de los efectos de la T mediada por estrógenos en el hueso.
La T es 98% inactivada durante el primer pasaje a través del hígado y solo el enantato de testosterona, 3 x 40 mg, en 2 a 3 dosis, permitirá alcanzar los niveles de T fisiológicos; sin embargo, los niveles de dihidrotestosterona se incrementan de todas formas por encima de lo normal.
La forma galénica utilizada con mayor frecuencia es el enantato o cipionato de T, IM, en una dosis de 250 mg, cada 2 a 3 semanas; los primeros 2 a 3 días luego de la inyección se observan niveles suprafisiológicos de T que disminuyen progresivamente a niveles normales o ligeramente por debajo de lo normal antes de la siguiente inyección. Estas variaciones en los niveles siguen direcciones paralelas a las modificaciones en el estado general y son reconocidas por el paciente como desagradables. Los niveles de estradiol están levemente por encima del intervalo durante este tratamiento.
El uso de preparados IM de acción prolongada, del tipo del undecanoato de T, en ampollas de 1 000 mg en aceite, con acción durante 8 semanas, está aún en proceso de experimentación clínica.
Desde hace poco tiempo, las preparaciones transdérmicas de T están disponibles en forma de parches escrotales y, más recientemente, en forma de parches no escrotales, que ceden alrededor de 5 mg de T por día y alcanzan niveles fisiológicos de T en horas de la noche, con variaciones nocturnas normales cuando son aplicados durante la noche. Este tratamiento evita los niveles de T por encima de lo normal y causa menos efectos adversos que la terapia IM; sin embargo este aspecto requiere mayor confirmación.^45,48
Los geles de T están disponibles desde hace muy poco, presentan la ventaja de que la dosis puede ser adaptada fácilmente en forma individual.Conclusiones generales
Muchos de los signos clínicos y los síntomas del envejecimiento en hombres recuerdan la sintomatología del hipogonadismo en hombres jóvenes y existe fuerte evidencia de que el hipoandrogenismo relativo puede estar involucrado en muchos de los síntomas clínicos.
En el caso de algunos síntomas se observó una correlación significativa con los niveles de andrógenos, no así para otras manifestaciones. La sintomatología clínica no permite la predicción de la disminución en los niveles de T y el diagnóstico de deficiencia de andrógenos en hombres de edad avanzada requiere la presencia de ambos parámetros, síntomas y niveles descendidos de TL.
La proporción de hombres con niveles por debajo de lo normal en relación con los niveles de los hombres jóvenes se incrementa agudamente con la edad. Se supone que los requerimientos de andrógenos de los hombres de edad avanzada son similares a los de los hombres jóvenes, si bien estas consideraciones deben ser suficientemente probadas. La terapia de reemplazo con andrógenos en hombres ancianos con niveles de TL por debajo de los valores normales, parece mejorar muchos de los síntomas; los efectos más categóricos son los que aparecen en sujetos que tienen niveles más bajos de TL.
La sustitución debe entonces sólo ser considerada en presencia de sintomatología clara y niveles en plasma por debajo del límite inferior asignado a los hombres jóvenes, luego de la exclusión de las diferentes contraindicaciones.
El carcinoma de próstata es una contraindicación absoluta, la hiperplasia benigna obstructiva de próstata y la policitemia constituyen contraindicaciones relativas para el tratamiento.
A pesar de que la terapia de reemplazo con T en hombres de edad avanzada con hipogonadismo parece ser bastante segura, es necesaria la realización de un estricto control y seguimiento del tratamiento, con especial atención en la próstata y el hematocrito.
En vista de la experiencia limitada con el uso de tratamientos a largo plazo se sugiere la realización de estudios prolongados y de gran alcance, a fin de evaluar los riesgos y beneficios a largo plazo de la terapia de reemplazo con andrógenos en hombres de edad avanzada.
El autor no manifiesta conflictos

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