ACUTE EFFECTS OF SMOKING IN THE HEMODYNAMICS OF FETAL-MATERNAL-PLACENTAL UNIT

Abstract
Objective: To assess acute hemodynamic changes in the fetal-maternal-placental unit after maternal smoking. Methods: The sample was made up by 21 pregnant women who were chronic smokers. The patients were submitted to an obstetric ultrasound evaluation and to a fetal echocardiogram, before and five minutes after smoking a cigarette with 0.5 mg of nicotine and 6mg of carbon monoxide. The patients were asked to not smoke for 12 hour before the test. Results: Mean maternal age was 22.95 years and mean daily cigarette consumption was 9.67. Mean gestational age was 29.29 weeks (18-36 weeks). Maternal heart rate (p < 0.001) and fetal heart rate (p = 0.044) increased after smoking. Maternal systolic blood pressure (p = 0.004) and diastolic blood pressure (p = 0.033) also increased. The S/D ratio decreased in the right uterine artery (p = 0.014) and in the left uterine artery (p = 0.039). The others hemodynamic parameters did not change. Conclusion: Smoking causes alterations in fetal, maternal and placental physiological variables but does not change fetal heart function according to the concentration of nicotine and others components used in this study. The decrease in the S/D ratio of the uterine arteries is probably due to a dose-dependent related effect of nicotine.

Key words
Smoking; fetal echocardiography; obstetric ul, maternal smoking, maternal-fetal exchange

Artículo completo
Introdução
O fumo é a droga mais freqüentemente utilizada na gestação¹ e está associado a alterações como prematuridade,^2-4 baixo peso ao nascer,^5-9 alterações placentárias¹⁰ e, após o nascimento, a alterações do sistema respiratório e do desenvolvimento neurológico da criança.^11-14 Estas alterações geram como conseqüência um grande aumento nos custos do atendimento neonatal destes recém-nascidos.¹⁵
O tabaco possui vários metabólitos, sendo a nicotina e o monóxido de carbono os mais importantes.¹
A nicotina atinge o feto através da placenta e concentra-se no sangue fetal com níveis 15% maiores que os níveis maternos.^1,16 Também é eliminada no leite materno¹⁷ com uma relação leite/plasma igual a 2.9. Ela age diretamente no sistema cardiovascular por estimulação dos receptores de acetilcolina localizados nos gânglios do sistema nervoso autônomo, medula adrenal e junções neuro-musculares, liberando catecolaminas e outras substâncias vasoativas.¹⁸ Seu principal metabólito é a cotinina que tem meia-vida de 15 a 20 horas, sendo um bom marcador para avaliar a exposição do indivíduo ao tabaco.^19-21Através da dosagem de cotinina plasmática do cordão umbilical podemos avaliar o nível de exposição do feto à nicotina.²² Esta dosagem permite diferenciar os recém-nascidos em grupos de filhos de mães fumantes das de não fumantes. Permite também diferenciar os recém-nascidos de mães não fumantes expostas ao fumo ambiental daqueles não expostos.
Estudos anátomo-patológicos de cordão umbilical e placenta de recém-nascidos de mães fumantes mostraram que o tabaco causa aumento direto de substâncias vasoativas (F2-isoprostanes) e diminuição de substâncias vasodilatadoras (prostaciclina e óxido nítrico).²³
O hábito de fumar durante a gestação induz a um aumento da concentração de eritropoietina fetal em uma proporção que se correlaciona com o grau de exposição do feto ao tabaco e que pode induzi-lo a situações de hipóxia subaguda.²⁴
Em um relato²⁵ de 15 gestantes sem complicações obstétricas, logo após o ato de fumar um cigarro contendo 1.6 mg de nicotina mostrou aumento da freqüência cardíaca e da pressão arterial diastólica maternas, sem modificação da razão S/D (razão sístole/diástole) nas artérias uterinas. Ocorreu também aumento da freqüência cardíaca fetal e da razão S/D na artéria umbilical, concluindo que o fumo causa aumento direto da resistência vascular placentária no lado fetal, podendo acarretar dificuldade na oferta de oxigênio através da placenta e conseqüentemente contribuindo para um maior risco de morbidade perinatal.
Em uma pesquisa²⁶ sobre os efeitos da nicotina e do monóxido de carbono, o IP (índice de pulsatilidade) na artéria umbilical e na aorta fetal diminuiu no grupo que fumou dois cigarros quando comparado com o grupo que fumou apenas um cigarro. Este grupo também apresentou aumento da freqüência cardíaca e da pressão arterial maternas (sistólica e diastólica), aumento da freqüência cardíaca fetal e aumento do fluxo sangüíneo na aorta fetal, não se podendo descartar, portanto, um determinado grau de queda na resistência vascular periférica relacionado a uma ação dose-dependente dos componentes do cigarro.
Em um estudo prospectivo²⁷ comparando grupos de gestantes tabagistas e não tabagistas, mas não imediatamente após o ato de fumar, não houve diferença na relação S/D na artéria umbilical e uterina entre os grupos. Os autores concluíram que os efeitos do fumo na resistência vascular placentária são periódicos e não contínuos.
A avaliação da atividade e da variação da freqüência cardíaca fetal através de um programa de computador específico para a avaliação do comportamento fetal, evidenciou que os fetos cronicamente expostos ao cigarro permanecem mais tempo em um padrão de variação mais baixa da freqüência cardíaca e que a atividade fetal diminui tanto nos períodos de variação alta como nos de variação baixa da freqüência cardíaca fetal.²⁸ Quando realizado a avaliação fetal imediatamente após a mãe fumar um cigarro, não foram observadas mudanças agudas no padrão de variação da freqüência cardíaca fetal, porém houve redução na atividade fetal durante os períodos de padrão alto da freqüência cardíaca fetal e também redução na freqüência das acelerações. Foi observado um aumento agudo e transitório no índice de pulsatilidade da artéria umbilical.
O estudo do índice de resistência vascular na artéria cerebral média de fetos de mães fumantes,²⁹ como uma forma indireta de avaliar a presença de hipóxia fetal, não mostrou modificações quando comparado com gestantes em uso de adesivos cutâneos de nicotina.
Assim, observa-se resultados conflitantes sobre os efeitos agudos do fumo nos fluxos sangüíneos fetais e placentários em seres humanos. Além disso, não existem estudos que avaliem os efeitos do fumo materno sobre a função cardíaca fetal e sobre os fluxos na artéria pulmonar e no canal arterial.
A maioria das pesquisas estudam os efeitos crônicos do fumo sobre a circulação da unidade feto-materno-placentária. Este trabalho busca identificar os efeitos agudos do fumo sobre a hemodinâmica materno-fetal que possam estar relacionados com os efeitos crônicos descritos acima.
Métodos
Estudo experimental não controlado cuja população corresponde à gestantes normais, sem fatores de risco para doenças cardíacas fetais, porém fumantes crônicas. A amostra foi constituída de 21 gestantes, selecionadas de forma seqüencial, não intencional.
As pacientes foram submetidas a uma avaliação ultra-sonográfica obstétrica³⁰ e a uma ecocardiografia fetal³¹ antes e após fumarem um cigarro, padronizado com 0.5 mg de nicotina e 6 mg de monóxido de carbono. Foram avaliadas as seguintes variáveis: freqüência cardíaca materna e fetal, pressão arterial materna, razão S/D nas artérias uterinas, cerebral média e umbilical, velocidade de fluxo sistólico na artéria pulmonar e ductus arteriosus, assim como a fração de ejeção do ventrículo esquerdo e o índice de excursão do septum primum.^32,33 Este último é obtido através do corte de quatro câmaras do coração fetal, medindo-se a excursão máxima da membrana da fossa oval para o interior do átrio esquerdo e dividindo-se este valor pelo maior diâmetro deste átrio durante a diástole ventricular.
Foi solicitado as pacientes que se mantivessem em abstinência do cigarro por 12 horas antes do exame. As variáveis foram analisadas antes e após o fumo materno, com intervalo máximo de 5 minutos para reiniciar a segunda fase do exame, sendo utilizado o mesmo equipamento e a mesma equipe técnica.
Para todos os parâmetros foram realizadas 3 medidas, considerando-se a média das mesmas como o resultado obtido.
Os resultados foram analisados através do teste de Wilcoxon para dados não paramétricos.
Resultados
A média de idade das mulheres foi de 22.95 anos e o número médio de cigarros fumados por dia foi de 9.67.

Figura 1. Freqüência cardíaca materna (bpm) antes e depois do fumo materno. Nesta figura não estão visualizados os valores extremos. O asterisco indica que a variável mostrou significância estatística. A linha escura horizontal representa a mediana.

Figura 2. Freqüência cardíaca fetal (bpm) antes e depois do fumo materno. O asterisco indica que a variável mostrou significância estatística. A linha escura horizontal representa a mediana.

Figura 3. Pressão sistólica materna (mmHg) antes e depois da exposição ao fumo. Nesta figura não estão visualizados os valores extremos. O asterisco indica que a variável mostrou significância estatística. A linha escura horizontal representa a mediana.

Figura 4. Pressão diastólica materna (mm Hg) antes e depois da exposição ao fumo. Nesta figura não estão visualizados os valores extremos. O asterisco indica que a variável mostrou significância estatística. A linha escura horizontal representa a mediana.

Figura 5. Razão S/D na artéria uterina direita antes e depois da exposição da mãe ao tabaco. Nesta figura não estão visualizados os valores extremos. O asterisco indica que a variável mostrou significância estatística. A linha escura horizontal representa a mediana.

Figura 6. Razão S/D na artéria uterina esquerda antes e depois da exposição da mãe ao tabaco. Nesta figura não estão visualizados os valores extremos. O asterisco indica que a variável mostrou significância estatística. A linha escura horizontal representa a mediana.

A idade gestacional variou de 18 a 36 semanas (média 29.29). Ocorreu aumento da freqüência cardíaca materna (p < 0.001) (figura 1), da freqüência cardíaca fetal (p = 0.044) (tabela 1, figura 2) e da pressão arterial sistólica (p = 0.004) (figura 3) e diastólica (p = 0.033) (figura 4) maternas imediatamente após o ato de fumar (tabela 2). Houve diminuição da razão S/D nas artérias uterinas direita (p = 0.014) (figura 5) e esquerda (p = 0.039) (tabela 3, figura 6) e as demais variáveis hemodinâmicas não se modificaram.









Discussão
Neste trabalho foi demonstrado aumento da freqüência cardíaca materna e fetal e da pressão arterial materna, como na maioria dos trabalhos referenciados na literatura revisada. Foi observada uma diminuição da razão S/D nas artérias uterinas esquerda e direita imediatamente após o ato de fumar, refletindo um provável aumento da velocidade de fluxo nestes vasos, quando seria esperado uma diminuição, uma vez que é suposto que o baixo peso ao nascer associado ao tabagismo na gestação se deva ao baixo aporte de sangue para o feto. Isto ocorreu também em trabalhos que pesquisaram os efeitos da nicotina através do seu uso endovenoso em fetos de ovelhas.³⁴ Neste trabalho foi avaliado diretamente o fluxo uterino através de intervenção hemodinâmica, sendo constatado que, com a infusão de 10 μg/kg/min de nicotina houve aumento do fluxo sangüíneo uterino, enquanto que com doses maiores houve diminuição do fluxo, sugerindo que este efeito seja dose-dependente. É provável que o resultado obtido no presente trabalho se deva à utilização de um cigarro de baixo teor de nicotina (0.5 mg). Em um estudo²⁵ cuja metodologia é bem semelhante a da presente pesquisa, porém utilizando um cigarro com 1.6 mg de nicotina, não foram demonstradas alterações na resistência vascular nas artérias uterinas medida pela razão S/D.
Talvez este resultado tenha alguma relação com achados já descritos anteriormente na literatura médica de que o hábito de fumar, ironicamente, esteja associado a um risco reduzido de hipertensão durante a gravidez.³⁵ Isto poderia estar relacionado a um aumento do fluxo uterino por vasodilatação, porém não encontrado por estes autores. Em uma coorte prospectiva³⁶ foi constatado que, tanto a mulher fumante no passado como a gestante que manteve o hábito de fumar, estavam associadas a um risco reduzido de hipertensão na gravidez e pré-eclampsia, num padrão dose-dependente. Para as mulheres que fumam 10 ou mais cigarros/dia, o risco relativo em relação à mulher que nunca fumou era de 0.6 (IC 0.4-0.9) para hipertensão gestacional e 0.5 (IC 0.4-0.7) para pré-eclampsia.
A razão S/D ao nível da artéria umbilical permaneceu inalterada (figura 7), contrastando com os achados de Morrow et al.,²⁵ mas de acordo com o trabalho de Lindblad et al.,²⁶ que também não encontraram este efeito no grupo de gestantes que fumaram um cigarro, mas sim, naquelas pacientes avaliadas imediatamente após fumarem dois cigarros, que continham em média 1.6 mg de nicotina cada um deles. Concluíram então que este efeito do cigarro, que é atribuído à nicotina também está relacionado à dose inalada.

Figura 7. Razão S/D na artéria umbilical antes e depois do fumo materno. A linha escura horizontal representa a mediana. Nesta figura não estão visualizados os valores extremos.

Figura 8. Razão S/D na artéria cerebral média fetal antes e depois do fumo materno. A linha escura horizontal representa a mediana. Nesta figura não estão visualizados os valores extremos.

Nesta pesquisa não ocorreu modificação na razão S/D na artéria cerebral média fetal (figura 8). A razão S/D aumentada na artéria cerebral média fetal foi descrita apenas em animais até o momento, num estudo realizado em fetos de ovelhas em que foi demonstrado aumento da resistência vascular nas artérias cerebrais após o uso endovenoso de nicotina, com conseqüente diminuição da perfusão cerebral.¹ O objetivo de pesquisar este parâmetro foi o de utilizá-lo como uma forma indireta de avaliar a presença de hipóxia fetal. Um estudo em homens adultos fumantes mostrou que, logo após o ato de fumar, ocorre aumento da velocidade do fluxo sangüíneo cerebral e que isto pode ser conseqüência de dilatação arteriolar, aumento da pressão arterial média e possivelmente constricção das artérias cerebrais da base.³⁷
Não foram detectadas diferenças na fração de ejeção, no índice de excursão do septum primum, no fluxo sistólico do canal arterial e da artéria pulmonar. Estas variáveis foram pela primeira vez estudadas em fetos de mães fumantes com o objetivo de procurar alterações agudas decorrentes do fumo. Um estudo evidenciou mudanças na função diastólica de mães fumantes, através da avaliação ecocardiográfica antes e após a exposição da mãe ao cigarro, porém neste estudo o coração fetal não foi avaliado.³⁸
Situações que afetam a pós-carga cardíaca podem alterar a fração de ejeção.³⁹ Como o cigarro pode causar aumento da resistência vascular periférica, ele poderia influenciar na contratilidade miocárdica, avaliada através da fração de ejeção, sendo por este motivo considerado importante pesquisar este parâmetro. Como a concentração de nicotina do cigarro utilizado neste projeto era baixa, de forma que também não alterou o fluxo umbilical, a resposta que se esperaría era justamente que a fração de ejeção permanecesse dentro dos parâmetros normais, o que ocorreu.
A avaliação da pré-carga cardíaca, através do estudo dos fluxos venosos do feto, não foi incluída nesta pesquisa. Sabe-se que em situações de hipóxia, que podería ser gerada pelo tabagismo na gestação, ocorre aumento do fluxo sangüíneo no ductus venosus, o que podería influenciar também a função cardíaca fetal.^40,41Este resultado sugere que o cigarro, na qualidade e quantidade estudada, não afetou a função cardíaca sistólica do feto apesar de causar aumento significativo da sua freqüência cardíaca. O estudo da função diastólica inferida neste trabalho pelo índice de redundância do septum primum, relacionado à complacência ventricular esquerda, não mostrou, da mesma forma que a função sistólica, modificações significativas. Desta maneira, o que se observou foi uma modificação de parâmetros fisiológicos do coração fetal, como a freqüência cardíaca, sem comprometimento hemodinâmico.
Destaca-se aqui também a importância de pesquisar o fluxo no ductus arteriosus e na artéria pulmonar, considerando a sensibilidade do canal arterial ao efeito das prostaglandinas, cuja liberação pode ser alterada pelo cigarro. Como esta é a primeira vez em que se estuda a velocidade de fluxo nestes vasos relacionado ao fumo materno, não é possível saber se o resultado encontrado tem uma relação dose-efeito com o conteúdo do cigarro utilizado nesta pesquisa. É possível que doses mais altas de nicotina produzam resultados diferentes.
Este projeto objetivou pesquisar as repercussões de doses baixas de nicotina na circulação útero-placentária e na hemodinâmica fetal. Todas as pesquisas revisadas na literatura médica que avaliaram estes parâmetros utilizavam doses maiores desta substância. Talvez um planejamento de avaliações de grupos expostos a doses crescentes de nicotina fossem elucidar estas variações de respostas encontradas neste trabalho e na literatura médica. Outro questionamento importante seria o de utilizar, para pesquisa do efeito do fumo materno sobre a circulação feto-placentária, um número menor de parâmetros, de forma que os exames pudessem ser mais rápidos, e, assim, ser possível obter uma amostra maior.
Ainda há muito o que estudar a respeito das respostas fisiológicas ou patológicas do feto exposto ao fumo. As alterações hemodinâmicas que acometem o feto de mãe fumante ainda estão longe do nosso pleno entendimento, obviamente não limitadas simplesmente a mecanismos de vasoconstricção e vasodilatação, mas a um envolvimento histológico e bioquímico complexo que necessita ser mais completamente elucidado. Está em planejamento a continuidade deste projeto para que novas evidências possam explicar as alterações encontradas nos fetos de mães fumantes.
Los autores no manifiestan conflictos.

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