IMPACT OF PLATELET GLYCOPROTEIN POLYMORPHISMS ON CORONARY HEART DISEASE

Abstract
Myocardial infarction is usually the consequence of intravascular thrombus formation superimposed upon ruptured plaque in a coronary artery. Platelets plays a pivotal role in the initiation and thrombus formation. A lot of conflicting studies have evaluated the relations between various platelet glycoprotein polymorphisms implicated in the platelet aggregability and the occurrence of coronary arterial occlusive disorders. In this review, we highlight the clinical and therapeutic impact of several platelet glycoprotein polymorphisms (GP IIIa, GP Ia, GP Ibα, GP VI).The GP IIIa Pl^A1/A2 polymorphism influence the platelet receptor for fibrinogen, the platelet activation process and then could modify the thrombogenicity of platelets, the response to the antiplatelet effect of aspirin, the efficacy of statin therapy and the risk of adverse event after angioplasty. The impact of the GP IIIa Pl^A1/A2 polymorphism on the occurrence of ischemic cardiovascular disease is probably weak in the general population but more obvious in the minority of men homozygous Pl^A2/A2. The GP Ia C807T polymorphism influence the platelet receptor for collagen and is not associated with an increased risk of myocardial infarction or adverse event after coronary stenting. Several platelet GP Ibα polymorphisms may influence the functional receptor for Von Willebrand factor and contribute to the development of intracoronary thrombosis. Despite numerous studies, the real impact of platelet glycoprotein polymorphisms is still unclear for such multifactorial and multigenic diseases as myocardial infarction or coronary artery disease.Abstract francésLes cardiopathies ischémiques sont en majorité secondaires au développement de thrombus au contact de plaques d'athérosclérose intra coronaires. Les plaquettes jouent un rôle central dans l'initiation et la formation des thromboses intra artérielles. De nombreuses mutations des gènes codant les glycoprotéines membranaires responsables de l'adhésion et de l'agrégation plaquettaire sont connues. L'évaluation de la responsabilité de ces polymorphismes dans la survenue de cardiopathies ischémiques a fait l'objet de nombreux travaux souvent controversés. Dans cette revue de la littérature nous analyserons l'impact clinique et thérapeutique des principaux polymorphismes des glycoprotéines plaquettaires (GPIIIa, Ia, Ibα et VI).Le polymorphisme Pl^A1/A2 de la GP IIb/IIIa, principal site de fixation plaquettaire du fibrinogène, intervient dans la formation de thrombus, dans l'efficacité de l'aspirine et des statines, et dans le risque d'événement après angioplastie coronaire. Le polymorphisme Pl^A1/A2 est un facteur de risque d'infarctus probablement faible dans la population générale mais semble un peu plus important en cas d'hommes jeunes homozygotes Pl^A2/A2. Le polymorphisme C807T de la GP Ia-IIa concerne les récepteurs plaquettaires au collagène et n'augmente pas le risque d'infarctus du myocarde. Plusieurs types de polymorphismes de la GP Ibα paraissent favoriser la survenue de thromboses intra coronaires par l'intermédiaire de la fixation du facteur Von Willebrand. En dépit de nombreuses études sur de larges cohortes de patients l'importance clinique de ces polymorphismes plaquettaires reste incertain, du fait de difficultés méthodologiques et du caractère multifactoriel des cardiopathies ischémiques.

Key words
Platelet, polymorphism, coronary artery, stent, glycoprotein

Artículo completo
IntroducciónLa enfermedad coronaria es una de las causas principales de enfermedad y muerte. La mayoría de los síndromes coronarios agudos son consecuencia de la formación de trombos intravasculares sobreimpuestos a la rotura o erosión de una placa en las arterias coronarias. La glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa es un receptor de membrana con un papel principal en la adhesión plaquetaria y, básicamente, en la formación del trombo.¹ Desde el primer informe del alelo PI^A2 como factor de riesgo para la enfermedad coronaria,² estudios numerosos y contradictorios evaluaron la asociación entre los polimorfismos de esta glucoproteína y la trombosis arterial. En esta revisión, señalamos lo que conocemos acerca de la hipótesis de que los polimorfismos en diferentes glucoproteínas plaquetarias (GP) (IIIa, Ia, Ibα y VI) incrementan el riesgo de infarto miocárdico o enfermedad cardiovascular isquémica.Polimorfismo de la glucoproteína plaquetaria GP IIb/IIIa PI^A1/PI^A2La glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa es un miembro de la familia de las integrinas, moléculas adhesivas que mediante la unión con el fibrinógeno y el factor de Von Willebrand, promueven la agregación y la trombosis.^3,4 El complejo GP IIb/IIIa constituye el receptor del fibrinógeno, cuyo engranaje representa la vía final común para la agregación plaquetaria.⁵ Cuantitativamente es la más abundante y funcionalmente es la más importante de las integrinas en las plaquetas. El polimorfismo PI^A1/PI^A2, también llamado HPA-1a/HPA-1b, resulta de una sustitución de leucina (alotipo^A1) en prolina (alotipo^A2) en la posición 33 de la subunidad β3 de la GP IIb/IIIa.⁶ El alelo más común PI^A1 se encuentra en aproximadamente el 75% al 80% de la población de raza blanca y el alelo PI^A2 en el 15% al 20%, con cerca de un 2% de portadores homocigotas PI^A2/A2.^7,8Impacto del polimorfismo Pl^A1/Pl^A2 sobre el proceso trombótico in vitroEstudios sobre los mecanismos por los cuales el PI^A2 podría contribuir a la trombosis arterial informaron resultados contradictorios: en 1999, Feng y colaboradores demostraron un pequeño pero significativo aumento de la agregabilidad plaquetaria asociada con el alelo PI^A2 de una forma dependiente de la dosis génica. En ese estudio, la agregabilidad plaquetaria fue evaluada in vitro mediante agregometría e inducida por epinefrina.⁹ El alotipo PI^A2 se asoció con una mayor adhesión con el fibrinógeno, con un umbral más bajo para la activación plaquetaria,¹⁰ con una mayor retracción del coágulo¹¹ y con una mejoría en la formación de trombina.¹² Andreoli y colaboradores no encontraron diferencias entre la agregación plaquetaria de PI^A1 y PI^A2 cuando se utilizó trombina o ADP como estimuladores.¹³ Sin embargo, la agregación plaquetaria PI^A2 fue reducida en comparación con las plaquetas PI^A1 al utilizar ácido araquidónico como agonista. Para este autor, el alelo PI^A2 parece asociado con una deficiencia funcional en las plaquetas, específicamente ligada a la activación del receptor del fibrinógeno por medio del tromboxano A₂.Sin embargo, para Cadroy y colaboradores, el polimorfismo PI^A1/PI^A2 no influyó la formación de trombos en estudios experimentales arteriales y el efecto potencial de este polimorfismo sobre la trombogénesis arterial depende de las condiciones del experimento, el flujo sanguíneo local y la tracción de cizallamiento.^14,15 Debido a que los estudios realizados in vitro no reflejan necesariamente la amplia gama de la respuesta funcional plaquetaria observada in vivo, la influencia funcional del polimorfismo PI^A1/PI^A2 sobre la formación del trombo no está claramente demostrada hoy en día.Impacto clínico del polimorfismo PI^A1/PI^A2En 1996, Weiss y colaboradores demostraron un aumento en el riesgo de infarto de miocardio (IM) o angina inestable en portadores del alelo PI^A2 del gen de la glucoproteína IIIa, en una cohorte de 71 pacientes.² El odds ratio (OR) para el desarrollo de un evento coronario fue de 2.8 con un intervalo de confianza de 95% (IC 95%) comprendido entre 1.2 y 6.4, entre sujetos con polimorfismo PI^A2. Esta asociación fue más fuerte entre aquellos pacientes con eventos coronarios antes de los 60 años (OR 6.6; IC 95% 1.8 a 22.4). Carter y colaboradores encontraron también una asociación significativa entre el polimorfismo PI^A2 y el IAM con un vínculo particularmente fuerte en hombres menores de 47 años en quienes se halló una incidencia de 50% del alelo PI^A2 comparado con un 27% en sujetos control equiparados en cuanto a edad y sexo.¹⁶ La expresión clínica de este polimorfismo parece también estar reforzada por el tabaquismo.¹⁷ Sin embargo, en el mismo año, un estudio prospectivo realizado en una cohorte de 14 916 pacientes demostró un resultado opuesto sin una relación significativa entre el alelo PI^A2 y el riesgo de IAM (OR 0.93; IC 95% 0.7 a 1.2).¹⁸ Para resolver esta controversia se realizaron numerosos estudios y metaanálisis con estratificación sobre factores de riesgo tradicionales, género y edad (Tablas 1 y 2).





En un metaanálisis publicado en 2000, el polimorfismo PI^A2 no estuvo asociado con un riesgo aumentado para el desarrollo de IA (n = 10 638; OR global 1.06, IC 95% 0.97 a 1.16).⁸ En un estudio reciente y grande, para los pacientes que sobrevivieron a un primer IAM a una edad menor de 45 años el alelo PI^A2 no fue estadísticamente más frecuente que en los controles emparejados (OR 0.9; IC 95%: 0.8 a 1.2).¹⁹ Luego de un primer episodio de IAM el genotipo PI^A1/A2 confirió un riesgo relativo de 1.38 (IC 95%: 1.04 a 1.83) para un evento recurrente (muerte debida a enfermedad coronaria o IAM no fatal) en el lustro siguiente.²⁰Al considerar la asociación del polimorfismo PI^A2 con la enfermedad vascular en forma global (coronariopatía con IAM o sin IAM, eventos adversos luego de la angioplastia coronaria o accidente cerebrovascular) en la población general, la asociación es significativa pero débil con el OR tomado en conjunto entre 1.10 y 1.12.^21-23 (Tabla 3).


Cuando el criterio de valoración primario compuesto IAM o accidente cerebrovascular se considera no hay aumento del riesgo entre los heterocigotas PI^A1/A2 contra los homocigotas PI^A1/A1. Sin embargo, en Dinamarca, en una investigación prospectiva en la población general la homozigosidad PI^A2/A2 contra PI^A1/A1 se asoció con un riesgo tres veces mayor de enfermedad isquémica.²⁴ Este riesgo no se observa en mujeres ni con el incremento de la edad en los hombres jóvenes: respectivamente, los riesgos relativos ajustados en forma multifactorial en hombres menores de 40 años, de 40 a 50 años y en mayores de 50 años fueron 3.0 (1.1 a 8.0), 2.0 (1.0 a 3.9) y 1.0 (0.6 a 1.8). Otro estudio sugiere que el alelo PI^A2 es más frecuente en infartos cerebrales asociados con la oclusión de grandes vasos,¹ pero no hay asociación entre el polimorfismo PI^A1/A2 y el grosor de la capa íntima-media de la carótida.²⁵La limitación principal de estos estudios es que sólo se incluyeron pacientes que sobrevivieron a IAM. En una serie prospectiva de autopsias, Mikkelsson y colaboradores estudiaron 700 hombres de mediana edad (de 33 a 70 años) que padecieron muerte súbita extrahospitalaria. Estos estudios sugieren que los homocigotas PI^A1/A1 pueden ser más propensos a aterosclerosis temprana y a una progresión más rápida de enfermedad coronaria estable mientras que los portadores del alelo PI^A2 son más propensos a la trombosis aguda fatal.^{26, 27}El polimorfismo PI^A2 y el riesgo de eventos adversos luego de un procedimiento de intervención coronaria mediante cateterismoTambién existen algunas controversias sobre el papel del polimorfismo PI^A1/A2 en la presencia de eventos adversos luego de intervención de las arterias coronarias mediante cateterismo^28-33 (Tabla 4).


El alelo PI^A2 no está asociado con riesgo significativamente elevado de eventos coronarios luego de la angioplastia coronaria con balón²⁸ pero otros estudios documentaron una asociación entre este polimorfismo y trombosis subaguda del stent ²⁹ o desarrollo de reestenosis luego del implante del stent.³⁰ Luego del implante intracoronario del stent, en una indicación de rescate, la incidencia de IA dentro de los 30 días siguientes es más alta en pacientes con el alelo PI^A2 (riesgo relativo de oclusión del vaso del stent 4.2%, IC 95%: 1.5 a 12).³¹ Este riesgo más alto de trombosis del stent quedó también demostrado por Kastrati y colaboradores en pacientes homocigotas para el alelo PI^A2 pero no para los heterocigotas PI^A1/A2.³² La tasa de eventos acumulativos (IAM, muerte o revascularización del vaso blanco) luego de 6 meses no reveló diferencias entre pacientes con el alelo PI^A2 o sin él. También existe una relación entre el tratamiento con estatinas y el desarrollo de reestenosis con respecto al status del alelo PI^A2. En la angiografía de seguimiento, las tasas de reestenosis se encontraron reducidas en forma significativa por el tratamiento con estatinas en portadores del alelo PI^A2 pero no para los pacientes homocigotas para PI^A1.³¹Interacciones entre el polimorfismo PI^A1/PI^A2 y los inhibidores plaquetariosDiversos estudios demostraron in vitro mayor sensibilidad al ácido acetilsalicílico en plaquetas PI^A1/A2 que en las plaquetas PI^A1/A1.^10,13,34 Recientemente determinamos en un ensayo clínico que el genotipo PI^A1/A1 es uno de los numerosos mecanismos involucrados en la resistencia a la aspirina.³⁵ Las plaquetas PI^A1/A2 mostraron también mayor sensibilidad para el abciximab¹⁰ y pueden modificar la respuesta para el orbofiban, un antagonista oral de la GP IIb/IIIa.³⁶A pesar de la abundante literatura, el impacto del polimorfismo PI^A1/A2 sobre la formación de trombos y la presencia de enfermedad isquémica cardiovascular todavía es incierto. Las interacciones entre las drogas antiplaquetarias o las estatinas pueden representar algunas de las discrepancias entre los estudios acerca del PI^A1/A2 como factor de riesgo para el infarto de miocardio y para las complicaciones de los procedimientos intervencionistas a nivel coronario. Probablemente la presencia del alelo PI^A2 es un factor de riesgo independiente débil y más obvio en la minoría de los hombres jóvenes homocigotas PI^A2/A2.El polimorfismo de la glucoproteína plaquetaria Ia-IIaLa GP Ia-IIa es uno de los receptores principales del colágeno en las plaquetas y una mutación en el nucléotido 807 del gen α2 se asocia fuertemente con la variación de la expresión de la integrina α2β1 sobre la superficie plaquetaria.³⁷ En la literatura, el polimorfismo de la GP Ia C807T no es un factor de riesgo para la enfermedad coronaria.³⁸ En una cohorte de 2 237 pacientes de sexo masculino a quienes se les realizó coronariografía, Santoso y col. no hallaron relación entre la presencia del alelo C y el riesgo de infarto de miocardio. La asociación fue estadísticamente significativa sólo entre pacientes menores de 62 años, con el OR más alto entre los pacientes menores de 45 años.³⁹ Sin embargo, esta asociación entre el alelo T807 con IAM entre los individuos más jóvenes se confirma en dos estudios recientes.^19,40 Moshfegh y col.⁴¹ hallaron que el genotipo homocigota 807TT confirió un aumento de 3.3 veces en el riesgo de IAM, pero Croft y col. no lo confirmaron en pacientes homocigotas en una cohorte más grande.³⁸ Las diferencias en la frecuencia del genotipo 807TT en los grupos de control pueden explicar estos resultados contradictorios. Anvari y colaboradores compararon las frecuencias del alelo 807T en 94 sobrevivientes de muerte súbita cardíaca con un grupo igualado de 106 pacientes con enfermedad coronaria sin muerte súbita y 217 individuos sanos. No se encontró una sobrerrepresentación del alelo en ningún grupo.⁴² La portación del alelo de la GP Ia 807T tampoco está asociada con riesgo aumentado de reestenosis o de resultados tardíos desfavorables luego del implante del stent coronario.⁴³El polimorfismo de la glucoproteína plaquetaria GP IbαEl complejo del receptor plaquetario GP Ib-IX-V, que comprende cuatro polipéptidos, juega un papel principal en la adhesión plaquetaria mediante la unión con el factor de Von Willebrand (VWF). Se evaluaron tres polimorfismos en el foco de la enfermedad arterial coronaria (EAC):El polimorfismo de la GP Ibα T/M con una sustitución Thr/Met en la posición 145.El polimorfismo de la GP Ibα VNTR o el número variado de marcadores con repeticiones en tándem (cuatro variantes designadas de la A a la D, que determinan la distancia entre el VWF y la superficie de las plaquetas).La GP Ibα 5T/c o secuencia de Kozac, que resulta de la posición de una timina o citosina en la posición -5 relativa al codón de inicio ATG y afecta la expresión del complejo GPIb/IX/V sobre la superficie plaquetaria.Impacto del polimorfismo de la GP Ibα T/M: en un estudio grande de casos de autopsia en la población blanca finlandesa, los hombres con IAM o trombosis coronaria fueron más probablemente portadores del genotipo de la GP Ibα T/M que los sujetos de control que fallecieron de causas no cardíacas (OR: 2.0 y 2.6 respectivamente, p< 0.005 para ambos).⁴⁴Impacto del polimorfismo de la GP Ibα VNTR: en una cohorte de pacientes japoneses, el alelo A mostró asociación con la enfermedad coronaria.⁴⁵ En una población indoasiática y caucásica no se encontraron asociaciones entre el polimorfismo de la GP Ibα VNTR y la presencia de IAM.⁴⁶ Dos estudios demostraron una fuerte asociación entre los polimorfismos de la GP Ibα T/M y el VNTR (isoforma B) y sugirieron que este haplotipo puede considerarse como factor de riesgo mayor de trombosis coronaria, infarto miocárdico fatal y muerte súbita cardíaca en hombres de mediana edad.^39,47Impacto del polimorfismo de la GP Ibα Kozak: para determinar el papel del polimorfismo de la secuencia Kozak de GP Ibα como factor de riesgo potencial para la enfermedad de las arterias coronarias, Meisel y col. genotipificaron 1 000 pacientes con coronariopatía documentada por angiografía, así como en 1 000 sujetos controles igualados en edad y género. Las frecuencias del alelo Kozak fueron de 18.2% en pacientes y 13.8% en los controles, con frecuencias homocigotas T/T de aproximadamente 2% en ambos grupos.⁴⁸ La conclusión principal de este estudio fue que el alotipo Kozac no fue un factor de riesgo para enfermedad coronaria, pero que los portadores de este alelo tienen un mayor riesgo para el desarrollo de síndromes coronarios agudos (OR 1.43, IC 95%: 1.05 a 1.95) y complicaciones luego de la angioplastia coronaria sin colocación de stent (OR 3.75, IC 95%: 1.15 a 12.27).Esto se contradice con los resultados de otros estudios que demostraron que el genotipo Kozac T/C no fue un factor de riesgo para IAM y paradójicamente puede conferir protección relativa contra el IAM.^49,50 En forma experimental, el papel del polimorfismo de la secuencia Kozac sobre la formación de trombos parece muy dependiente de la tasa del flujo sanguíneo.¹⁴Polimorfismo de la glucoproteína plaquetaria GP VILa glucoproteína VI es uno de los receptores plaquetarios principales para el colágeno y de importancia promordial en la activación y agregación plaquetarias mediante la activación de la fosfolipasa Cγ2. Croft y col. identificaron diez dimorfismos de la GP VI en un grupo de sujetos sanos y demostraron que el genotipo de la GP VI 13254CC aumenta el riesgo de IAM entre no fumadores, mujeres y personas mayores de 60 años en una cohorte de 525 pacientes con IAM y 474 controles, todos menores de 75 años. La heterocigocidad para el alelo de la GP VI 13254CC no se asoció con aumento en el riesgo de IAM en ninguno de los subgrupos estudiados.⁵¹ConclusiónA pesar de la abundante literatura disponible, la significación clínica de los polimorfismos en las glucoproteínas receptoras en las plaquetas como factores de riesgo potenciales para la cardiopatía isquémica todavía no está clara. Los resultados fueron contradictorios o tuvieron significación estadística en el límite, debido a que los determinantes de la cardiopatía isquémica son multifactoriales y poligénicos. Estudios de investigación futuros determinarán cuáles polimorfismos son de importancia funcional o farmacológica y si esos polimorfismos son sólo marcadores de la enfermedad coronaria o factores de riesgo verdaderos.

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