CURRENT RECOMMENDATIONS ON SCREENING FOR HYDROXYCHLOROQUINE OR CHLOROQUINE RETINOPATHY

Abstract
Chloroquine and hydroxychloroquine are used widely to treat rheumatoid diseases, and have the potential to cause serious retinal toxicity. However, toxicity is very rare at doses of chloroquine below 3.0 mg/kg/day or doses of hydroxychloroquine below 6.5 mg/kg/day. Recent recommendations by the American Academy of Ophthalmology state that patients using doses below these levels should have a baseline retinal exam, but if there are no other risk factors annual testing need not begin until after 5 years of usage. After 5 years, or with added risk factors (retinal disease, age over 60 years, liver or kidney disease, obesity), testing should be performed annually and include central field testing with Amsler grid or automated fields. The latest published reports on the toxicity of these drugs have supported these recommendations. Newer studies have also shown that the multifocal electroretinogram can document focal retinal damage over the bull's-eye pattern of pigmentary loss when there is toxicity. This test may prove to be a useful tool in the evaluation of early or uncertain toxicity.

Key words
Chloroquine, electroretinogram, hydroxychloroquine, retinal toxicity, screening

Artículo completo
La cloroquina y la hidroxicloroquina son muy utilizadas en el tratamiento de las enfermedades reumatoideas y tienen el potencial de causar toxicidad retiniana grave cuando se han tomado grandes dosis por un período prolongado de tiempo. ¿Qué tipo de examen de detección y con qué frecuencia se debe realizar para reconocer la toxicidad lo más precozmente posible Unos pocos autores han propuesto que no se requiere de evaluaciones de detección, dada la relativa rareza de la retinopatía tóxica, pero esto no parece ser inteligente, ya que el resultado puede ser la ceguera. Un compendio de drogas en EE.UU., el Physicians Desk Reference®, recomienda hacer exámenes trimestrales, pero esta frecuencia es excesiva en relación con la velocidad con que se producen los cambios y parece no ser rentable en relación con la baja incidencia. La Academia Americana de Oftalmología (AAO) recientemente reunió a un grupo de trabajo para examinar la evidencia disponible acerca de estas drogas y para elaborar recomendaciones de exámenes de detección que sean acordes tanto con los conocimientos actuales como con las realidades económicas de la práctica.¹
El mecanismo de toxicidad de la cloroquina y la hidroxicloroquina no se comprende por completo, y se desconoce si el daño primario es a nivel de los fotorreceptores retinianos o de la capa melanótica de epitelio pigmentario de la retina (EPR), que yace justo debajo de la retina. El típico hallazgo clínico de la retinopatía precoz pero definitiva es la despigmentación paracentral que rodea el centro de la visión, llamada "maculopatía en ojo de buey". En ocasiones se puede detectar con una evaluación cuidadosa de la visión paracentral una pérdida en la sensibilidad visual, aun antes de que sean visibles los cambios en el fondo del ojo. Si continúa el uso de la droga, la toxicidad producirá con posterioridad una atrofia extensa de la retina y el EPR. El único tratamiento conocido es la discontinuación de la droga, pero desafortunadamente con frecuencia la retinopatía progresa durante un tiempo luego de que se abandonó el tratamiento, por retención de la droga en el organismo. Por lo tanto, el reconocimiento temprano es la major defensa contra la pérdida visual grave.
Si bien la retinopatía es potencialmente grave y permenente, la incidencia de la toxicidad en la práctica clínica es muy baja. Varias series importantes de pacientes con enfermedad reumatoidea mostraron poca o nula toxicidad entre miles de individuos. La gran mayoría de los informes de toxicidad hacen referencia a personas que ingerían más de 6.5 mg/kg/día de hidroxicloroquina o más de 3 mg/kg/día de cloroquina y luego de utilizar la droga por más de 5 años.
El comité de la AAO recomendó que los pacientes que utilicen cloroquina o hidroxicloroquina lo hagan con dosis de mantenimiento por debajo de estos niveles, si esto es posible. Los usuarios de estas drogas pueden ser divididos en dos grupos: pacientes de bajo riesgo que toman dosis inferiores a estos niveles y que han utilizdo la droga por menos de 5 años, y los pacientes de alto riesgo que han utilizado la droga por períodos más prolongados, que toman dosis superiores o que tienen otros factores de riesgo como alto nivel de colesterol, enfermedad renal o hepática concomitante, enfermedad retiniana concomitante o más de 60 años. Todas las personas que inician tratamiento con estas drogas deben realizar un examen oftalmológico completo de base dentro del primer año de uso de la droga. Este debe incluir el examen de la retina con dilatación y prueba de la sensibilidad del campo visual central ya sea a través de una cartilla de autoevaluación (como la grilla de Amsler) o una campimetría automatizada (prueba Humphrey 10-2). Si el paciente está en la categoría de "bajo riesgo" y este examen es normal, la recomendación de la AAO es que no se necesita de otro examen oftalmológico especializado en los siguientes 5 años.
En los EE.UU. la hidroxicloroquina es muy utilizada y la cloroquina sólo rara vez. La hidroxicloroquina viene solamente en tabletas de 200 mg. Si se mantienen dosis diarias de 200 mg de hidroxicloroquina, sería segura para virtualmente todos los pacientes, excepto los de contextura muy pequeña. Si bien dosis de 400 mg diarios hacen que los pacientes por debajo de 60 kilos estén en la categoría de "alto riesgo", es fácil ajustar las dosis de hidroxicloroquina debido a que la duración de su acción es prolongada. Los niveles de dosificación diaria pueden calcularse simplemente a partir de la ingesta semanal que puede ser, por ejemplo, de dos tabletas un día y una sola al día siguiente.
En el caso de pacientes en la categoría de "alto riesgo", que incluye a todos aquellos que utilicen las drogas en forma crónica por más de 5 años, se recomiendan exámenes oculares anuales. Si bien la incidencia de toxicidad es relativamente baja, se hace difícil predecir quiénes tienen riesgo y quiénes no, y la consecuencia de no detectar los signos precoces de retinopatía puede ser la pérdida visual permanente. El procedimiento de detección debería incluir exámentes de la retina y grilla de Amsler o prueba de campo visual Humphrey. Si apareciera algún signo de toxicidad, deberán realizarse pruebas más complejas, como electrorretinograma (ERG) multifocal, que mide objetivamente las respuestas eléctricas de la retina central, o ERG de campo completo, que evalúa toda la retina.
Si se sospecha o se demuestra que existe toxicidad, lo ideal sería discontinuar la droga de inmediato. Sin embargo, esto no siempre es una decisión fácil, especialmente si los signos de toxicidad son precoces o tenues, o si la droga ha sido muy efectiva en el control de condiciones reumatoideas graves o inestables. El médico y el paciente deben estar informados de los resultados oftalmológicos y de los riesgos para poder tomar una decisión cooperativa acerca de si discontinuar la droga o continuar consumiéndola con precaución y control estricto de la función visual, en la comprensión de que es posible perder algo de visión.
Se espera que estas nuevas recomendaciones clarifiquen la razón por la que se realiza la evaluación de detección durante el uso de hidroxicloroquina y cloroquina, y que también hagan que estos exámenes sean más fáciles durante los primeros años de uso, cuando el riesgo es bajo.
Como estas recomendaciones se hicieron en 2001-2002,¹ han aparecido varios nuevos informes clínicos que consideran el riesgo de toxicidad o el reconocimiento de los cambios precoces. Browning² describió 6 casos de toxicidad, uno de los cuales estuvo cercano a los límites de las guías. Mavrikakis y col.³ describieron una serie de más de 500 pacientes entre los cuales dos presentaron toxicidad durante el seguimiento de más de 6 años. Uno de ellos nunca había consumido dosis por encima de las recomendadas, pero había utilizado hidroxicloroquina por más de 8 años. Ambos autores concluyeron que sus experiencias coincidían con las recomendaciones de la AAO en que, con las dosis recomendadas, el riesgo es muy bajo en los primeros 5 años, pero que se requiere un examen anual a partir de entonces. Si bien los mecanismos de toxicidad siguen siendo inciertos, un informe reciente⁴ sugiere que hay factores genéticos que podrían modular la susceptibilidad. La evaluación del ADN de 8 pacientes con toxicidad mostró que dos tenían mutaciones en el gen ABCR (responsable de la enfermedad de Stargardt) y otros tres tenían anomalías menores en dicho gen. Sin embargo, aún debe probarse cómo es que estos resultados se relacionan con la toxicidad de la droga, si es que se relacionan.
Una limitación de este protocolo de detección es que carece de mediciones objetivas de disfunción retiniana temprana. El ERG de campo completo está alterado en la toxicidad grave y de larga duración, pero no es sensible en la maculopatía precoz. Más aun, dos grupos^5,6 notaron una incidencia inusual de anomalías en el ERG (reducción de la amplitud o demoras en el pico de la señal) entre los usuarios de hidroxicloroquina, en ausencia de signos oculares de retinopatía o de toxicidad retiniana. No está claro si estos cambios en el ERG reflejan la enfermedad sistémica subyacente o representan un efecto farmacológico, más que patológico, de la hidroxicloroquina. En cualquiera de los dos casos, el ERG de campo completo no es una herramienta efectiva para la detección temprana (si bien es importante realizarlo una vez que se sospecha toxicidad).
Para la detección actualmente hay gran interés en el ERG multifocal (ERGmf), que es una nueva herramienta poderosa en la evaluación de la función de la retina a nivel del polo posterior. El estímulo es una flecha o un hexágono que destella en una pantalla de computadora, en lugar de una luz o un destello difuso, y la computadora selecciona cuál de los componentes de la respuesta eléctrica se relaciona con la localización de cada estímulo. Se producen así unas 100 respuestas en el ERG, lo que corresponde a regiones de la retina ubicadas entre la fóvea y los 20^o excéntricos. Esta prueba es de valor en la evaluación de varios tipos de maculopatías y la Sociedad Internacional de Electrofisiología Clínica de la Visión (ISCEV)⁷ ha establecido las guías básicas para su realización.
Se publicaron numerosos informes que muestran los cambios focales del ERGmf en la toxicidad por cloroquina o hidroxicloroquina,^5,6,8-10 y la pérdida de señal corresponde espacialmente a la retinopatía en ojo de buey. Algunos informes^6,11,12 notaron cambios más sutiles en el ERGmf, que en ocasiones se correlacionan con cabios precoces en el campo visual, que hicieron sospechar toxicidad temprana. Sin embargo, aún debe probarse si el ERGmf es lo suficientemente sensible o específico como para reconocer la toxicidad retiniana antes de que aparezcan cambios en el fondo de ojos o en la prueba de campo visual central, y esta comprobación es difícil de realizar ya que no existe una medida firme de toxicidad en las etapas iniciales. La repuesta podría llegar con el tiempo, cuando se hayan controlado más casos, y cuando se hayan realizado ERGmf seriados que documenten mejoría o empeoramiento. El mensaje que debe quedar es que el ERG es una nueva herramienta poderosa para la evaluación objetiva de la maculopatía, y que su uso en la detección de la retinopatía tóxica es solo una de sus aplicaciones posibles.
El autor no manifiesta conflictos.

Bibliografía del artículo

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