REVERSE REDISTRIBUTION PATTERN IN PATIENTS WITH MYOCARDIAL INFARCTION AND ANGIOGRAPHICALLY SMOOTH CORONARY ARTERIES: A CLUE TO EXPLAIN THE PATHOPHYSIOLOGY OF THIS SCINTIGRAPHIC PARADOX

Abstract
Reverse redistribution refers to a scintigraphic perfusion defect that is not present on the images acquired immediately after stress, but develops or becomes more evident on delayed imaging. This phenomenon has anecdotally been observed in patients (pts) with subendocardial infarction. Since there are no published data in the literature on the scintigraphic perfusion pattern in pts with myocardial infarction (MI) and normal coronary arteries (NCA), we have recently studied 27 pts who had developed a myocardial infarction and had NCA. All pts underwent stress/rest tetrofosmin myocardial perfusion SPECT within 6 months from MI. Tetrofosmin stress images revealed 41 hypoperfused segments in 17 pts (63%). On rest images, 13 segments remained unchanged, 4 showed partial reperfusion, 10 normalized and 14 worsened. Additionally, there were 18 new hypoperfused segments in 9 pts. Therefore, perfusion worsened at rest in 18 pts (67%) (32 segments). Overall, at rest there were 49 hypoperfused segments in 22 pts (81%). In conclusion, myocardial perfusion might appear considerably worse at rest than at stress in pts with myocardial infarction and NCA. In these patients, reverse redistribution is probably related to a high prevalence of patchy, non transmural necrosis and, therefore, residual tissue viability. When this paradoxical perfusion pattern is observed in patients with normal coronary arteries, the possibility of a previous subendocardial insult should be taken into consideration. However, since reverse redistribution has been reported to be often present in patients with syndrome X, and that syndrome X often follows an acute myocardial infarction with normal coronary arteries, it is not unconceivable that these findings recognize a common mechanism, likely related to microvascular dysfunction.

Key words
myocardial infarction, normal coronary arteries, myocardial perfusion scintigraphy, reverse redistribution, microcirculation.

Artículo completo

Introducción
Se ha documentado con anterioridad la ocurrencia de infartos miocárdicos en pacientes con arterias coronarias normales (1-9). Los mecanismos propuestos incluyen el espasmo de las arterias coronarias (10), trombosis con trombólisis espontánea o farmacológica (11), embolización con recanalización (12), disección coronaria (13), disección aórtica (14), arteritis (15), abuso de cocaína (16), miocarditis (17), traumatismo de tórax (18), estados de hipercoagulabilidad (19) e intoxicación por monóxido de carbono (20). Todas estas condiciones pueden determinar la oclusión temporaria de un vaso coronario principal, produciendo un infarto miocárdico. Sin embargo, el pronóstico en estos pacientes es generalmente excelente, probablemente debido a que los infartos son generalmente pequeños, con buena función ventricular izquierda después de ocurrido (21). Es por lo tanto posible que la mayoría de los pacientes presenten viabilidad residual dentro de las áreas infartadas.

En los últimos años se ha demostrado un patrón específico de perfusión miocárdica, el llamado fenómeno de redistribución inversa, en pacientes con infartos miocárdicos previos y viabilidad tisular residual (22-26). Este patrón centellográfico se refiere al defecto de perfusión que no está presente en las imágenes iniciales adquiridas inmediatamente después del estrés, sino que se presentan o se hacen más evidentes en las imágenes tardías (27). El fenómeno de redistribución inversa ha sido observado esporádicamente en pacientes con infartos subendocárdicos (25,26) y, con mucha frecuencia, en pacientes con síndrome X (28). Sin embargo, hasta ahora es desconocida la prevalencia de dicho fenómeno en pacientes con infarto miocárdico y arterias coronarias angiográficamente lisas, lo que produce dificultad para la interpretación por el cardiólogo clínico. En un estudio reciente hemos evaluado en forma seriada el patrón de perfusión en series consecutivas de pacientes con infarto miocárdico y arterias coronarias angiográficamente lisas (29). En este artículo informamos los principales resultados del estudio y discutimos las consecuencias prácticas.

Métodos
Estudiamos en forma prospectiva a 27 pacientes consecutivos (16 mujeres; edad 57 ± 10; rango, 41-76 años) con un primer infarto miocárdico reciente (4 ± 2 meses) y arterias coronarias epicárdicas angiográficamente lisas. Todos los pacientes fueron sometidos a angiografía coronaria y ventriculografía izquierda con la técnica de Judkins (5 ± 3 días luego del infarto). Los pacientes con irregularidades coronarias de más del 20% del diámetro luminal fueron excluidos del estudio. La liberación de creatinquinasa total fue de 463 ± 162 U/l, y la fracción MB de 44 ± 18 U/l. Seis pacientes (22%) tuvieron infarto miocárdico con onda Q, mientras que el resto tuvo infarto sin onda Q. Nueve pacientes fueron sometidos a trombólisis sistémica al momento de la internación; tres de ellos presentaron infartos con onda Q. La angiografía coronaria se había realizado a los 8 ± 3 días luego del infarto. En nuestra institución se realiza en forma rutinaria la cateterización a la mayoría de los pacientes con infartos miocárdicos agudos.

Como grupo control incluimos a 27 pacientes consecutivos comparables (16 mujeres, edad 54 ± 6, rango 46-72 años) con infarto miocárdico reciente (2 ± 1 meses), con onda Q (6 pacientes) y sin onda Q (21 pacientes), con estenosis relacionada al vaso infartado angiográficamente significativa (reducción de la luz &ge50%). La liberación total de creatinquinasa fue de 1 278 ± 302 U/l y la fracción MB de 227 ± 69 U/l. Veintiún pacientes fueron sometidos a trombólisis sistémica al momento de la internación: dos de ellos presentaron infarto con onda Q. La angiografía coronaria se realizó a los 6 ± 2 días del infarto. De acuerdo con los resultados de la angiografía coronaria, 12 pacientes fueron sometidos a revascularización percutánea, y 4 a revascularización quirúrgica. Estas intervenciones se realizaron siempre luego de la centellografía de perfusión miocárdica.

Todos los pacientes habían tenido dolor torácico de más de 30 minutos de duración que no calmaba con nitratos sublinguales; el diagnóstico de infarto miocárdico agudo se hizo en base a los cambios electrocardiográficos que demostraban elevación del segmento ST ≥ 0.1 mV en el punto J en al menos dos derivaciones de los miembros o ≥ 0.2 mV en al menos dos derivaciones precordiales, y por las elevaciones típicas de las enzimas cardíacas.

Todos los pacientes del estudio fueron sometidos a centellografía de perfusión miocárdica de estrés y de reposo con 99m-tetrafosmina.

Resultados
Pruebas de ejercicio. En pacientes con arterias coronarias normales se interrumpió el ejercicio debido a angina en 3 pacientes, angina y depresión del segmento ST en 2 pacientes, depresión del segmento ST sin angina en 6 pacientes y agotamiento en los restantes 16. El tiempo transcurrido hasta la depresión de 1 mm del ST (cuando esto estaba presente) y hasta el ejercicio máximo fue de 615 ± 180 y 760 ± 190 segundos, respectivamente. El producto frecuencia cardíaca/presión durante la depresión de 1 mm del ST y el ejercicio máximo fue de 23 876 ± 4 868 y 25 965 ± 4 565 mm Hg/latidos por minuto, respectivamente. Durante la recuperación un paciente presentó fibrilación auricular y volvió en forma espontánea a ritmo sinusal luego de 10 minutos.

En pacientes con enfermedad coronaria se interrumpió el ejercicio debido a angina y cambios electrocardiográficos diagnósticos en 6 pacientes, cambios electrocardiográficos sin angina en 12 pacientes, y agotamiento en los restantes 9 pacientes. El tiempo transcurrido hasta la depresión de 1 mm del ST (cuando esto estaba presente) y hasta el ejercicio máximo fue de 407 ± 123 y 521 ± 187 segundos, respectivamente (p < 0.001 para ambos, vs. pacientes con arterias coronarias normales). El producto frecuencia cardíaca/presión al inicio de los cambios electrocardiográficos y durante el ejercicio máximo fue de 19 112 ± 3 326 y 21 256 ± 3 409 mm Hg/latidos por minutos, respectivamente (p < 0.001 para ambos, vs. pacientes con arterias coronarias normales).

Centellografía de perfusión miocárdica. En pacientes con arterias coronarias normales las imágenes de estrés con tetrafosmina mostraron 41 (1.52 ± 1.40 segmentos/paciente) segmentos hipoperfundidos (puntaje 1.96 ± 2.38) en 17 pacientes (63%). En las imágenes en reposo, 13 (32%) de los segmentos permanecieron inalterados, 4 (10%) mostraron reperfusión parcial, 10 (24%) se normalizaron, y 14 (34%) empeoraron. Adicionalmente, hubo 18 nuevos segmentos hipoperfundidos (puntaje 1.12 ± 0.33) en 9 pacientes. En 18 pacientes (67%, 32 segmentos, puntaje 1.51 ± 0.57) se observó empeoramiento del patrón de perfusión durante el reposo (figura1), de los cuales 4 habían tenido un infarto miocárdico con onda Q. En total, durante el reposo se presentaron 49 segmentos hipoperfundidos (puntaje 2.78 ± 2.77; p = 0.039 vs. estrés) en 22 pacientes (81%). Sólo 2 individuos tuvieron un patrón de perfusión normal tanto en reposo como durante el estrés.

Figura 1. imágenes de perfusión miocárdica de reposo y de estrés con tetrafosmina obtenidas de un paciente con infarto miocárdico ántero-apical y arterias coronarias angiográficamente normales. Desde arriba, vistas de los cortes miocárdico corto, horizontal y vertical largo. Comparadas con las imágenes de estrés, las imágenes en reposo (líneas 2, 4 y 6 desde arriba) muestran disminución de la captación de tetrafosmina en los segmentos anteriores y apicales (flechas blancas).

En pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, las imágenes de estrés con tetrofosmina revelaron 71 (2.63 ± 1.01 segmentos/paciente) segmentos hipoperfundidos (puntaje 4.78 ± 2.14, p < 0.001 vs. pacientes con arterias coronarias normales, para número de segmentos y puntaje). Todos los pacientes mostraron al menos 1 segmento hipoperfundido (rango 1 a 5). En las imágenes de reposo, 39 (55%) de los segmentos permanecieron igual, 16 (23%) mostraron reperfusión parcial y 12 (17%) se normalizaron. Cuatro segmentos (6%) en 2 pacientes empeoraron en reposo y sólo 4 pacientes (15%) mostraron nuevos defectos de perfusión en reposo, 2 de ellos en 2 segmentos, y otros 2 en 1 segmento. En total, se observó empeoramiento del patrón de perfusión en reposo en 5 pacientes (19%, 10 segmentos, puntaje 1.53 ± 0.64, p = no significativo vs. pacientes con arterias coronarias normales) de los cuales 4 habían tenido infartos miocárdicos con onda Q. En total, hubo 65 segmentos hipoperfundidos en reposo (puntaje 3.92 ± 1.93, p = 0.05 vs. estrés) en 26 pacientes (96%).

Relación entre perfusión y anomalías de la motilidad de la pared. En 14 pacientes con arterias coronarias normales no se vieron anomalías significativas en la motilidad de la pared ventricular (puntaje de perfusión en reposo 2.46 ± 1.66, 1.77 ± 1.01 segmentos). Las alteraciones de la motilidad parietal regional se correlacionaron con las alteraciones de la perfusión en 16 segmentos (9 pacientes, 33%); de ellos, 7 segmentos (6 pacientes) presentaron el patrón de redistribución inversa y un puntaje de motilidad parietal de 1.50 ± 0.84 (2.11 ± 1.05 en todos los otros segmentos con anomalías de la motilidad parietal, p < 0.05). En los restantes 25 segmentos (10 pacientes) que presentaron patrón de redistribución inversa, la motilidad regional de la pared fue normal. En general, el puntaje de motilidad de la pared del ventrículo izquierdo fue de 1.04 ± 1.40 en 0.85 ± 1.06 segmentos.

En pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, sólo 2 tuvieron motilidad normal en la pared del ventrículo izquierdo (perfusión de reposo anormal en 2 segmentos en ambos casos, puntajes 2 y 3). La localización de las alteraciones de la motilidad parietal y de la perfusión se correspondieron en 41 segmentos (20 pacientes, 74%); de ellos, 6 segmentos (3 pacientes) presentaron el patrón de redistribución inversa e hipoquinesia en el ventriculograma izquierdo. En los otros 4 segmentos con patrón de redistribución inversa, la motilidad regional de la pared era normal. En general, el puntaje de motilidad de la pared ventricular izquierda fue de 3.93 ± 2.43 en 2.85 ± 1.35 segmentos (p < 0.001 y p < 0.005 vs. pacientes con arterias coronarias normales, respectivamente). El vaso coronario relacionado al infarto estaba permeable en 16 pacientes, ocluido y con colaterales en 6 pacientes, y totalmente ocluido en los restantes 5 pacientes. De los 5 pacientes que presentaron el patrón de redistribución inversa, 3 tenían una arteria relacionada al infarto permeable, mientras que otro presentaba un importante flujo colateral hacia la arteria coronaria ocluida. Sólo 1 paciente tenía una arteria relacionada con el infarto ocluida, sin flujo colateral.

Discusión
Los resultados del presente estudio indican que la mayoría de los pacientes con infartos miocárdicos y arterias coronarias normales presentan varios grados de hipoperfusión miocárdica durante el estrés o el reposo. Sin embargo, lo más interesante del estudio fue la observación de una alta prevalencia de pacientes con infartos previos y arterias coronarias normales con peor patrón de perfusión durante el reposo (figura 1). Este patrón de perfusión había sido descripto con anterioridad como "fenómeno de redistribución inversa" cuando se lo observó con talio-201 (27), o como "patrón de perfusión inversa" cuando se lo observó con compuestos isonitrilos (30), y se demostró que ocurre con mucha frecuencia en pacientes con infartos miocárdicos reperfundidos (31-36). Dos reportes de casos previos describieron 3 pacientes con patrón de perfusión paradójica luego de infartos subendocárdicos (25-26). Se presumió que dicho patrón se originaba a partir de áreas en las que el miocardio normal estaba mezclado con tejido cicatrizal. La respuesta hiperémica inducida por el ejercicio máximo en el miocardio normal que rodeaban dichas áreas podría enmascarar la hipoperfusión, que se hacía más evidente en reposo. Se sugirió que este patrón de redistribución inversa podría ser un marcador de tejido en riesgo en una región con infarto miocárdico no detectado. Esta conclusión fue apoyada por informes previos, que relacionan al fenómeno de redistribución inversa con los infartos subendocárdicos (23, 24, 32-36).

Relación entre redistribución inversa y viabilidad tisular residual. Específicamente, Marin Neto y colaboradores (22) demostraron que, en los pacientes con enfermedad coronaria, las áreas con redistribución inversa de talio eran muy dependientes de la circulación colateral, a menudo respondían a una nueva inyección con mayor captación de talio, y tenían captación normal de fluorodesoxiglucosa en la tomografía de emisión de positrones, lo que indica la presencia de viabilidad residual. En un estudio posterior de Takeishi y Coll, el patrón de redistribución inversa de MIBI en pacientes con infarto miocárdico luego de una angiografía coronaria primaria exitosa se asoció a permeabilidad de la arteria coronaria relacionada con el infarto y a función ventricular izquierda conservada (36).

En nuestro estudio (29), considerando el bajo monto de dispersión de creatinquinasa, la perfusión significativamente baja y los puntajes de motilidad parietal de los pacientes con arterias coronarias normales, en comparación con los pacientes con enfermedad coronaria, a pesar de la prevalencia similar de infartos con y sin onda Q, es probable que la magnitud de la viabilidad residual haya sido significativamente superior en el primer grupo. En tal contexto, la alta prevalencia de patrón de redistribución inversa observado en la centellografía con tetrafosmina podría relacionarse con viabilidad miocárdica residual dentro de las áreas infartadas, lo que se puede justificar por la presencia de arterias coronarias normales. Así, en todos excepto un paciente con enfermedad coronaria, el patrón de redistribución inversa se asoció con permeabilidad o colateralización total de la arteria relacionada al infarto, lo que sugiere la posibilidad de viabilidad tisular residual preservada. Nuevamente, la respuesta hiperémica al ejercicio es probablemente uno de los mecanismos por los cuales en estos pacientes las áreas hipoperfundidas están ocultas en reposo, mostrando mejor apariencia durante el ejercicio (37). Finalmente, en ambos grupos, los puntajes de motilidad parietal eran significativamente inferiores en segmentos con patrón de redistribución inversa, lo que confirma la relación previamente observada entre este patrón de perfusión y la presencia de tejido viable residual (22,36,38-40).

Redistribución inversa como marcador de anomalías de la microcirculación local. Considerando que nuestros pacientes tuvieron un infarto miocárdico agudo a pesar de tener arterias coronarias angiográficamente lisas, es muy probable que la disfunción microvascular haya tenido un papel determinante en la patogénesis del evento coronario agudo. En este contexto, la redistribución inversa puede bien ser un indicador de alteraciones en la microcirculación coronaria. Un estudio reciente demostró que la redistribución inversa luego de la colocación primaria exitosa de un stent luego de un infarto miocárdico agudo sugiere disfunción microvascular importante (41). En comparación con los segmentos miocárdicos que muestran redistribución, los que tienen redistribución inversa presentan menor remodelación ventricular izquierda y mejor recuperación de la contractilidad como si, paradójicamente, la disfunción microvascular previniera la lesión miocárdica profunda. Una posible explicación puede ser la reperfusión miocárdica más gradual con menor exposición de miocitos a agentes generadores de daño por reperfusión, como los radicales libres.

Además del infarto miocárdico, un artículo anterior demostró que la mayoría de los pacientes con angina, arterias coronarias normales y prueba de ejercicio positiva (síndrome X) presentaban anomalías de la perfusión miocárdica (28). Adicionalmente, 69% de los pacientes presentaron patrón de redistribución inversa, prevalencia muy cercana a la observada en los pacientes con infarto y arterias coronarias normales. Si bien no existe una explicación precisa del mecanismo causal, la conclusión fue que este descubrimiento no puede ser simplemente descartado como un sesgo o una distorsión. De hecho, podría representar un "espía encubierto" de las anomalías de la microcirculación local o de miocardiopatías en sus etapas iniciales (42,43). El fenómeno de redistribución inversa en pacientes con síndrome X podría ser causado por perfusión miocárdica heterogénea, posiblemente ligada a trastornos en la microcirculación coronaria.

Penny y colaboradores (44) habían insinuado con anterioridad que la reserva microvascular coronaria podría permanecer deteriorada en forma crónica en pacientes que tuvieron un infarto subendocárico, probablemente como resultado de daño isquémico o daño endotelial por isquemia-reperfusión. Los estudios clínicos y experimentales (45,46) demostraron que diversos tipos de lesión vascular pueden causar daño microvascular prolongado. También se vio que cuando las arterias coronarias epicárdicas son deprivadas de flujo sanguíneo, seguido de reperfusión, hay migración de neutrófilos a la pared vascular de las arterias coronarias principales y los microvasos, lo que se asocia con reducción de la reserva vasodilatadora coronaria (47). De hecho, una publicación posterior de Kaski y colaboradores (48) mostró que el síndrome X puede aparecer luego de un infarto miocárdico agudo. Estos autores postularon que habría una anomalía en los pequeños vasos intramiocárdicos, que no pueden ser visualizados por angiografía coronaria, y que sería responsable del síndrome anginoso que sigue al infarto. Teniendo esto en cuenta, los pacientes con síndrome X podrían volverse sintomáticos luego de un infarto miocárdico mal diagnosticado, y el hallazgo de perfusión paradójica podría ser incidental.

Además de la terapia antiplaquetaria como profilaxis secundaria, el tratamiento antiisquémico a largo plazo de pacientes con infarto y arterias coronarias normales se basa principalmente en informes previos respecto del enfoque terapéutico de la angina microvascular. En este contexto no hay información definitiva, si bien la mayoría de los resultados parecen indicar que los β-bloqueantes deberían ser los agentes de primera línea (49-51). Adicionalmente, considerando su papel protector en las mujeres, se podría tener en cuenta el uso de terapia estrogénica (52,53).

Redistribución inversa en otras condiciones comórbidas. El fenómeno de redistribución inversa también se ha observado en varias otras situaciones clínicas tales como sarcoidosis (54), síndrome de Wolf-Parkinson-White (55), enfermedad de Kawasaki (56), luego de trasplantes cardíacos (57), en pacientes con puente del miocardio (58), en el lupus eritematoso sistémico (59,60), e inclusive después de la perfusión con dipiridamol en personas saludables (61). En todas estas condiciones, la causa probable de este patrón de perfusión paradójica sería la función anormal de la microcirculación.

Conclusiones. La presencia del fenómeno de redistribución inversa puede dejar al clínico perplejo acerca de su significado. Sin embargo, nuestra experiencia y la revisión de la literatura indican que la redistribución inversa, una vez que se ha presentado y que se han descartado los falsos positivos, debería ser interpretada de acuerdo con las características clínicas del paciente, y no descartada considerándola un sesgo o artefacto de la prueba.

En conclusión, la redistribución inversa observada en pacientes luego de un infarto miocárdico agudo se relaciona probablemente con alta prevalencia de necrosis en parches no transmural y, por lo tanto, con viabilidad tisular residual. Cuando este patrón de perfusión paradójica se observa en pacientes con arterias coronarias normales, debe considerarse la posibilidad de que haya un antecedente de daño subendocárdico. Sin embargo, como la redistribución inversa ha sido informada en numerosos pacientes con síndrome X, y como el síndrome X a menudo se presenta luego de un infarto miocárdico agudo con arterias coronarias normales, no es inconcebible que ambos tengan un mecanismo común, posiblemente relacionado con disfunción microvascular.

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