LEARNED LESSONS IN A CLINICAL TRIAL ON NEW WORLD CUTANEOUS LEISHMANIASIS

Abstract
Motivated by the publication of a clinical trial using ten and twenty days of treatment with pentavalent antimonials drugs for New World cutaneous leishmaniasis (Palacios et al. Am J Trop Med Hyg 2001; 63(3): 187-193), this article points out some problems related to this drug class, comments features of populations included in clinical trials on this disease, describes aspects of the study planning, summarizes the study results standing out therapeutic failures in children, insists on the conduction of clinical trials including women and children as well as studies on different endemic areas, mentions therapeutic alternatives in development underscoring Miltefosine among them, advocates for the use of standardized definitions for therapeutic failure to compare different treatments in future studies on New World cutaneous leishmaniasis, as well as suggests the use of prediction rules to rationalize the prescription of future therapeutic schemes aiming to leave topic treatments as choice therapies and reserving systemic treatments for severe cases.

Key words
New World cutaneous leishmaniasis, clinical trials, pentavalent antimonial drugs, children, endemic areas

Artículo completo

Entre 1996 y 1998, un equipo del Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Médicas –CIDEIM– llevó a cabo en Colombia un ensayo clínico usando esquemas terapéuticos con 10 y 20 días de tratamiento de antimoniales pentavalentes (20 mg Sb^v/kg/día) para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea americana (LCA) cuyos resultados fueron divulgados en 2001 en un artículo publicado en American Journal of Tropical Medicine and Hygiene.(1) Este texto pretende reflexionar sobre algunos aspectos de ese estudio.

Los antimoniales pentavalentes
Los antimoniales pentavalentes (AP) son unos de los últimos remanentes de una extensa lista de compuestos a base de metales pesados usados ampliamente hasta las primeras décadas del siglo XX. Su supervivencia en el vademécum fue garantizada sólo por la falta de alternativas terapéuticas para tratar enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania. Sin embargo, en la medida en que la medicina se iba alejando de la anécdota para entrar en el método científico, varios cuestionamientos aparecieron en cuanto al uso terapéutico de los AP, en particular en el caso de la LCA. En 1992 fueron revisados los estudios realizados sobre eficacia terapéutica de los AP(2) y se concluyó que la dosis de 20 mg Sb^v/kg/día durante 20 días producía mejor respuesta terapéutica en casos de LCA. Basada en estos datos, la Organización Mundial de la Salud adoptó esta dosis como recomendación para el tratamiento de LCA. Sin embargo, está recomendación tiene baja adhesión en la práctica por la frecuencia de efectos adversos y la necesidad de aplicación inyectable durante 20 días, lo que genera inconvenientes para los pacientes. A esto se suman los costos del tratamiento, los cuales no son asumidos por los gobiernos de muchos países, y la dificultad en la producción de los AP. La inestabilidad química de los AP y los problemas intrínsecos a su proceso de producción(3,4) dificultan el ingreso al mercado de alternativas genéricas a las dos principales marcas de AP comercializadas, Glucantime® y Pentostam®, las cuales tampoco generan lucro, y por tanto, interés para sus productores.

Planificación del estudio
Hacia 1995, la Unidad Clínica del CIDEIM en Cali, Colombia, dirigida por la dermatóloga María Teresa Ochoa, comenzó la búsqueda de soluciones alternativas para el tratamiento de la LCA. Dos estrategias se plantearon en ese marco: usar un medicamento diferente o usar un esquema de AP diferente. Estas estrategias se vieron reflejadas en dos proyectos de investigación: el primero de ellos buscaba evaluar Dapsona como tratamiento para LCA, y el segundo pretendía evaluar la eficacia de un tratamiento con AP acortado a la mitad del tiempo. El estudio piloto usando Dapsona tuvo resultados desalentadores en cuanto a eficacia y seguridad,(5) por lo que los esfuerzos se concentraron en el segundo estudio.

En cuanto al ensayo clínico sobre reducción del tiempo de tratamiento con AP, el propósito era evaluar en un mismo escenario los dos esquemas terapéuticos, 10 días y 20 días de aplicación intramuscular de AP. La estrategia con 10 días de AP ya había sido utilizada con éxito en Guatemala(6) y tuvo una eficacia de 100% en un ensayo piloto hecho en CIDEIM con diez pacientes. Este ensayo intentaba reflejar las condiciones existentes en áreas endémicas, a diferencia de la mayoría de estudios publicados anteriormente que fueron realizados en hombres adultos jóvenes sanos, principalmente militares procedentes de áreas no endémicas.(7-11) Por esa misma razón, los criterios de inclusión y exclusión reflejaron el universo que recibía tratamiento para LCA en el área endémica y no excluyó mujeres y niños.

Los resultados
El estudio se realizó principalmente en un área de selva húmeda tropical en la costa pacífica de Colombia. Realizar un estudio en un área con infraestructura limitada –tanto de salud como de recursos financieros– obliga a utilizar la creatividad para montar la logística del estudio (figura 1). Este desafío fue encarado involucrando a las comunidades y capacitando a sus líderes como agentes promotores del estudio. Aun con ese apoyo, varios controles programados fueron frustrados porque los pacientes vivían o trabajaban en áreas que quedaban fuera del alcance del equipo de investigación. De hecho, el estudio tuvo una tasa de pérdidas superior a las calculadas inicialmente en el tamaño de muestra. Afortunadamente, esto no fue obstáculo para que los editores del artículo reconocieran las dificultades para realizar el estudio en las condiciones del área endémica y permitiesen que los resultados obtenidos fueran divulgados.

Figura 1. Mosaico de imágenes que muestran diversos aspectos de la realización del ensayo clínico en el área endémica de Tumaco (Imágenes: CIDIEM / Procívica / Adrián Saravia).

El resultado más llamativo en el análisis primario fue la baja eficacia, 67%, del tratamiento recomendado (20 días de AP) en comparación a la eficacia superior a 88% descrita en la literatura.(7-12) Este inesperado resultado no fue muy diferente de la eficacia del grupo que recibió solo 10 días de AP (61%). Las posibles variables fueron exploradas para explicar esa baja eficacia en el análisis primario y entre ellas se encontró que los pacientes con menos de 5 años presentaron niveles de eficacia dramáticamente bajos (25% para el grupo de 20 días y 11% para el grupo de 10 días). Pacientes con 5 a 14 años tuvieron una eficacia de 75% con uso de 20 días de AP y de 67% con 10 días de AP. En los pacientes con 15 años o más, la eficacia fue comparable a la descrita en la literatura: 83% para el grupo de 20 días y 81% para el grupo de 10 días. En un análisis secundario realizado usando la información del estudio se crearon modelos de regresión logística para establecer factores que predijeran falla terapéutica para los dos esquemas. En ambos modelos, el peso corporal fue el factor más importante y ofrece mejor información que la variable edad, aunque las dos estaban altamente correlacionadas. Otros predictores importantes de fracaso fueron el número de lesiones, en los casos con 20 días de AP, y área total de las lesiones, en los casos con 10 días de AP.(13)

De todas las cepas identificadas durante el estudio, 95% correspondían a Leishmania (V.) panamensis, los casos restantes se debían a L. (V.) braziliensis. Cabe destacar que fue posible cultivar parásitos obtenidos a partir de un aspirado de una lesión cicatrizada tres meses después de haber recibido los AP. Este paciente no presentó recaídas durante el año de seguimiento, lo que parece reforzar la idea de que la definición de falla terapéutica debe seguir siendo exclusivamente clínica.

Las artralgias fueron significativamente menos frecuentes en pacientes que recibieron el tratamiento más corto (25.5% para el grupo de 20 días y 8.9% para el grupo de 10 días). El malestar general y la cefalea fueron también menos frecuentes cuando se usaron 10 días aunque no fueron estadísticamente significativos.

Después del ensayo
Uno de los hechos más relevantes evidenciados en este estudio es la necesidad de realizar ensayos clínicos en poblaciones semejantes a aquellas en que van a ser utilizadas las intervenciones estudiadas. La ausencia de ensayos clínicos en LCA que incluyeran un número suficiente de niños no permitió establecer la eficacia terapéutica de AP en ese grupo de edad. Afortunadamente, estos errores en la aprobación de nuevos medicamentos están siendo corregidos por varias agencias reguladoras y comités de ética que ahora exigen explicar por qué un segmento de la potencial población objetivo de una intervención, por ejemplo mujeres o niños, es excluida en un ensayo clínico. Actualmente el CIDEIM, en colaboración con los CDC, University of Washington y Long Island University, está realizando estudios en farmacocinética de AP que ayuden a proponer alternativas más apropiadas de tratamiento para adultos y niños.

La propuesta de usar tratamientos acortados con AP sigue siendo atractiva y la disminución de efectos adversos e inconvenientes para los pacientes así como de costos para los servicios de salud hace que cobre más vigencia hoy. Un nuevo estudio fue publicado con militares en Estados Unidos(14) con una eficacia similar entre 10 y 20 días de tratamiento (100% y 95%) en un grupo de 38 pacientes adultos. Cabe señalar que el uso de tratamientos acortados en niños no está justificado con la información existente.(1) La determinación de factores clínicos y epidemiológicos para seleccionar pacientes con mayor probabilidad de éxito con estos esquemas acortados puede ser la estrategia más adecuada de implementar un tratamiento acortado dentro de las recomendaciones de manejo de la LCA.

La necesidad de alternativas terapéuticas a los AP para tratamiento de LCA cada día es más apremiante. Las principales estrategias proponen el uso de tratamientos tópicos,(15;16) orales(17) y de inmunoterapia.(18) Entre estas posibilidades, la Miltefosina (Zentaris AG, Francfort, Alemania) es posiblemente la más prometedora al ofrecer un tratamiento oral con escasos efectos adversos.(17) Uno de los desafíos de los grupos que trabajan en la evaluación de estas alternativas terapéuticas es unificar criterios de fracaso y respuesta terapéutica en LCA que incluyan la posibilidad de recaída y metástasis mucosa para poder comparar la eficacia de estas nuevas propuestas. Una propuesta de unificación de criterios de falla terapéutica en LCA fue presentada por el doctor Alberto Vargas González, de la Universidad Autónoma de Yucatán, y discutida por investigadores clínicos con experiencia en LCA dentro del marco del Taller de Ensayos Clínicos para Latinoamérica, organizado por CIDEIM en julio de 1998 (figura 2). En esa propuesta se sugiere la inclusión en los nuevos ensayos clínicos de un criterio de falla terapéutica temprano definido como reepitelización menor que 50% del área lesionada a las seis semanas después de haber comenzado el tratamiento. Ese nuevo criterio pretende reflejar mejor la práctica clínica en la cual los pacientes no deberían esperar hasta tres meses después de haber comenzado un tratamiento para reconocer que éste fue insuficiente y además permitiría tomar medidas terapéuticas adicionales más precozmente al proteger a los voluntarios que participen en futuros estudios.

Figura 2. Propuesta de definiciones de falla terapéutica para ensayos clínicos en leishmaniasis cutánea americana. El día que el paciente recibe la primera dosis de tratamiento se considera como día 0. Las evaluaciones para definir falla (semanas 6, 13 y 52) son exclusivamente clínicas.

Las nuevas drogas y esquemas terapéuticos en desarrollo deberían ser probados en diferentes áreas endémicas y condiciones epidemiológicas para asegurar la eficacia con diferentes especies de Leishmania y variaciones locales en cuanto a la patogenicidad. Especial atención merecen también los casos de leishmaniasis mucosa, que requerirán esfuerzos conjuntos de varios grupos de investigación para probar la eficacia de estas nuevas alternativas terapéuticas en esta indicación. En el futuro, la disponibilidad de diferentes opciones permitirá usar esquemas jerarquizados en la que los casos con menor gravedad, determinada por reglas de predicción basadas en modelos matemáticos, recibirán tratamientos tópicos como tratamiento de elección, mientras que los sistémicos serán reservados para casos más graves. En ese futuro panorama, los AP podrían quedar relegados a sólo unos pocos casos e incluso podrían terminar por desparecer del arsenal terapéutico en LCA.

Agradecimientos: La colaboración de Byron Arana y Alejandro Llanos Cuentas en la revisión crítica del manuscrito y de José Rafael Tovar en la revisión de los conceptos estadísticos fue invaluable para la escritura del artículo. El presente artículo fue realizado con el apoyo del CNPq – Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico de Brasil.

Bibliografía del artículo

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