INFLUENCE OF CHLAMYDIA PNEUMONIAE INFECTION ON THE ATHEROSCLEROSIS OF PATIENTS WITH HYPERLIPIDEMIA

Abstract
The relation of atherosclerosis and Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) infection is controversial. Although lifestyle modification is an effective measure for retarding the progression of carotid IMT, probucol and pravastatin are more effective in reducing the TC level and stabilizing plaque in hypercholesterolemic patients, which probably explains a reduction in the incidence of cardiac events. Specific antibodies to C. pneumoniae have been found in more than half of the adult population by enzyme-linked immunosorbent assay in the world. We have failed to demonstrate an association between the presence of C. pneumoniae antibodies and carotid atherosclerosis in the general population and in hemodialysis paitents. However, C. pnemoniae infection reduced the effectiveness of lipid-lowering therapy for carotid atherosclerosis. The combination therapy of purobucol and levofloxacin may be a useful tool for the stabilization of plaque among patients with C. pnemoniae infection.

Key words
Carotid atherosclerosis, Chlamydia pneumoniae, probucol, pravastatín; levofloxacin

Artículo completo
Introducción
La medición del espesor de la íntima y media de la carótida (intima-media thickness, IMT) mediante ultrasonografía en modo B de alta resolución se ha usado en la detección no invasiva de la arteriosclerosis carotídea temprana. El IMT también es un punto confiable de valoración en estudios que evalúan la progresión de la enfermedad.
La ultrasonografía puede cuantificar en forma directa los cambios arterioscleróticos iniciales y la respuesta a las modificaciones en los factores de riesgo. La medición del IMT en la carótida por ultrasonografía de alta resolución muestra menos variabilidad que el estudio angiográfico de carótida¹ de manera tal que sólo se requiere una muestra pequeña para determinar los beneficios del tratamiento o para valorar con precisión la presencia de arteriosclerosis precoz.
Se ha sugerido que el probucol previene la aterogénesis al actuar como antioxidante y suprimir la modificación oxidativa del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), además de su acción conocida en el descenso de los niveles de colesterol.² Se vio que origina regresión importante de los xantomas cutáneos y tendinosos en pacientes con hipercolesterolemia familiar. El retraso en la progresión de la arteriosclerosis coronaria⁵ y femoral⁶ ha sido relacionado con la disminución del LDLc y con el aumento del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), en coincidencia con el concepto general acerca del papel de las HDL en el transporte inverso de colesterol.⁷ Se sabe que el probucol desciende el HDLc y por este motivo es importante estudiar el efecto de la droga sobre la arteriosclerosis.
Recientemente se ha sugerido que ciertos agentes infecciosos pueden desencadenar una cascada de reacciones biológicas y bioquímicas que culminan con inflamación, aterogénesis y trombosis vascular. Chlamydia pneumoniae es un patógeno humano reconocido que se aisló por primera vez en 1986⁸ en enfermos con infecciones respiratorias. Un estudio epidemiológico posterior mostró que es la causa del 5% al 10% de las infecciones respiratorias en adultos y niños, por lo que representa el tercer agente etiológico más común.⁹ Los estudios de seroprevalencia sugieren que más del 50% de los adultos de todo el mundo han estado expuestos a C. pneumoniae.¹⁰ Algunas publicaciones mostraron una asociación entre el nivel de anticuerpos circulantes anticlamidia y la enfermedad coronaria. En cambio, otros estudios dieron resultados negativos. Por este motivo realizamos una investigación epidemiológica a gran escala de infección por C. pneumoniae y evaluamos la asociación entre la infección y la prevalencia de arteriosclerosis de carótida; demostramos la eficacia de las drogas hipolipidémicas para la enfermedad carotídea en relación con el estado de infección. Más aun, evaluamos el efecto de la levofloxacina (LVFX) para el tratamiento de pacientes con serología positiva anticlamidia sin regresión significativa de las lesiones de aterosclerosis de carótida en relación con el uso exclusivo de drogas hipolipemiantes.
Un total de 246 enfermos con hipercolesterolemia (de 66 años en promedio) fueron asignados en forma aleatoria a probucol (500 mg/día; n: 82), pravastatina (10 mg/día; n: 83) o al grupo control (sólo dieta, n: 81); los participantes fueron seguidos durante dos años. La asignación aleatoria se realizó según el método de minimización, con ajuste según cuatro factores: colesterol total (CT), edad, sexo e IMT. El punto primario de análisis fue el índice de progresión de la arteriosclerosis de carótida que se midió como la pendiente del cambio del IMT promedio de 6 segmentos arteriales (3 en cada lado en arteria carótida común derecha e izquierda; 2, 2.5 y 3 cm proximales a la bifurcación de la carótida) en el estudio ultrasonográfico.
Al cabo de los 24 meses de seguimiento, el nivel de CT se redujo significativamente en los grupos asignados a pravastatina (23%) y probucol (24.1%) (ambos con p < 0.001). En el grupo control el nivel de CT se redujo al final del estudio pero la diferencia no fue significativa. La concentración sérica de LDLc descendió en forma sustancial con el tratamiento con pravastatín (36%), probucol (29%) y en el grupo control (12%) (p < 0.0001; p < 0.0001 y p < 0.05, respectivamente). El nivel sérico de HDLc aumentó en forma significativa en el grupo tratado con pravastatina (en un 6.4%) luego de 24 meses de terapia (p < 0.05). En el grupo control, el HDLc también aumentó (en un 5.4%) pero la modificación no fue significativa. En cambio, el nivel de HDLc se redujo en forma sustancial (20.7%; p < 0.05) en los enfermos asignados a probucol.
En el grupo de pacientes tratados con probucol, el IMT se redujo significativamente luego de 12 meses de terapia (8.3%; p < 0.01). Luego de 24 meses de tratamiento se registró un descenso adicional importante, con una disminución global del 13.9% en comparación con los registros basales (p < 0.01). No se observó descenso importante del IMT durante los primeros 18 meses de tratamiento con pravastatina pero hubo un descenso sustancial (13.9%) luego de los 24 meses de tratamiento (p < 0.01). En el grupo control, el IMT aumentó considerablemente en 23.3% luego de los 24 meses de estudio (p < 0.05). El cambio en el IMT fue significativamente superior en los grupos de probucol y pravastatina respecto del grupo control (ambos con p < 0.001).
Para valorar los factores que influyen en la regresión del IMT se realizó análisis de regresión lineal de múltiples variables. La terapia hipolipidémica fue el factor independiente más importante asociado con el índice de regresión de IMT (p < 0.0001). La reducción del LDLc luego de 24 meses de tratamiento también se asoció con el índice de regresión (p < 0.001). En cambio, la edad se relacionó en forma independiente con el índice de progresión del IMT (p < 0.001).
Se encontró una correlación positiva débil pero significativa entre el cambio absoluto en el IMT y la modificación en el nivel de LDLc en el grupo asignado a pravastatina (r = 0.363, p = 0.0051); no se observó tal asociación en el grupo con probucol, como tampoco en el grupo control (r = 0.363, p = 0.0051; r = 0.130, p = 0.3321).¹¹
Se ha visto que el probucol modifica el remodelamiento vascular luego de la angioplastia con balón; el remodelamiento es un componente importante en el proceso de reestenosis.¹² Además, el probucol ejerce un efecto depurador de radicales e inhibe la producción de factor de crecimiento derivado de plaquetas y de interleuquina (IL) 1, fenómenos que explican el efecto antiinflamatorio.¹³ Tales estudios sugieren que el probucol puede tener no sólo efecto hipolipemiante; también podría ser un estabilizante de la placa.
Entre los 82 pacientes asignados a probucol, 2 presentaron un evento cardiovascular mayor en comparación con 4 de los 83 individuos tratados con pravastatina y 11 de los 81 sujetos del grupo control. Se detectó una incidencia significativamente más baja de eventos cardíacos en el grupo de probucol respecto del grupo control (p < 0.05).
Si bien la modificación del estilo de vida es una alternativa eficaz para retrasar la progresión del IMT de carótida,¹⁴ el probucol y la pravastatina son más eficaces en la reducción del CT y en la estabilización de la placa en pacientes con hipercolesterolemia, fenómenos que probablemente expliquen la disminución en la incidencia de eventos cardíacos.
Asociación entre anticuerpos contra C. pneumoniae y eficacia de las estatinas en la reducción del colesterolChlamydia pneumoniae, un patógeno intracelular obligado, es causa común de infección del tracto respiratorio en todas las edades.⁹ Estudiamos la prevalencia de anticuerpos contra C. pneumoniae en 4 050 residentes de Japón, 276 de las islas Salomón y en 602 individuos de Nepal, mediante inmunoensayo enzimático. La prevalencia de IgG e IgA fue de 53.6% y 42.4% en Japón; de 64.9% y de 82.2% en las islas Salomón y del 73.1% y 69.8% en Nepal. Se encontraron anticuerpos específicos en más de la mitad de la población adulta de todo el mundo por inmunoensayo enzimático.¹⁵ Desde 1988 las investigaciones epidemiológicas y patológicas han sugerido una posible asociación entre la infección por C. pneumoniae y la enfermedad cardiovascular o coronaria.¹⁶ Nuestros trabajos recientes no pudieron demostrar una asociación entre la presencia de anticuerpos anti C. pneumoniae y arteriosclerosis de carótida en la población general¹⁷ y en pacientes en hemodiálisis.¹⁸ En modelos de regresión de múltiples variables, los factores independientes de riesgo de arteriosclerosis de carótida fueron la edad y el nivel de triglicéridos en hombres y la edad, la presión arterial sistólica, el número de paquetes de cigarrillos fumados por año y el nivel de LDLc.¹⁷ Por otro lado, mediante inmunohistoquímica, reacción en cadena de polimerasa y microscopia electrónica,¹⁹ así como en cultivo bacteriano²⁰ se detectó C. pneumoniae en tejido arteriosclerótico.
Con la finalidad de investigar la asociación entre infección por C. pneumoniae y arteriosclerosis comparamos el efecto de las drogas hipolipemiantes sobre el IMT en pacientes seropositivos y seronegativos para C. pneumoniae. Se registraron reducciones significativas en el nivel sérico de CT (21%) y de LDLc (26%) entre los valores basales y los obtenidos a los 24 meses de tratamiento en 50 pacientes sin evidencia de infección por C. pneumoniae versus 21% y 28% en 115 individuos con anticuerpos (todos con p < 0.001).
En el transcurso de los 24 meses, los pacientes seronegativos mostraron reducción sustancial de la progresión del IMT (-19%, p < 0.01) mientras que no se constataron cambios significativos en los pacientes seropositivos (-6%). Más aun, se encontró una asociación inversa significativa entre la reducción de la progresión de IMT y el índice de anticuerpos anti C. pneumoniae IgA e IgG (p < 0.01 y p < 0.01, respectivamente). Se realizó análisis de regresión de variables múltiples para estimar los valores P y F para los enfermos. La infección por C. pneumoniae fue el factor independiente desfavorable más importante asociado con el índice de progresión (F= 13.02, p < 0.0001). La edad y la historia de diabetes fueron otros factores desfavorables en la progresión del IMT (F = 6.61, p < 0.05; F = 5.48, p < 0.05, respectivamente).²¹
Nuestros estudios previos revelaron que la infección por C. pneumoniae no es un factor de riesgo de arteriosclerosis de carótida en pacientes asintomáticos.^16,17 Sin embargo, la infección reduce la eficacia del tratamiento hipolipemiante en arteriosclerosis carotídea. La prevalencia de IgA anticlamidia fue mayor en pacientes con síndrome coronario agudo (61.5%, p < 0.01) y crónico (62.5%, p < 0.05) respecto de los controles (25.9%) (datos no publicados). Estos resultados indican que la infección por C. pneumoniae podría ejercer un papel en la aterogénesis. Empero, aún se discute si la presencia de anticuerpos anti C. pneumoniae indica realmente infección con este organismo. El índice de detección de ADN de C. pneumoniae en células mononucleares de sangre periférica fue significativamente más alto en pacientes seropositivos (36.2%) respecto de los seronegativos (16.9%) (p < 0.01) (datos no publicados); el resultado sugiere que los enfermos con anticuerpos anticlamidia probablemente estén infectados con C. pneumoniae.
Efecto de la levofloxacina sobre la arteriosclerosis de carótidaIndicamos LVFX en 15 pacientes de 65 años en promedio en quienes el nivel de CT se normalizó luego de 2 años de tratamiento con probucol pero sin evidencia de retraso en la progresión de la arteriosclerosis de carótida. Entre los 15 individuos con IgG o IgA para C. pneumoniae, 6 tenían hipertensión pero ninguno presentaba diabetes. Se administró LVFX en dosis de 400 mg cada 2 semanas durante 3 meses a enfermos tratados con 500 mg diarios de probucol. Luego de 12 meses de terapia, el IMT se redujo significativamente en 12 de los 15 pacientes (p < 0.05). El puntaje de la placa, calculado por el espesor total de las lesiones, también disminuyó en forma sustancial en 13 enfermos (p < 0.05). El nivel sérico de CT se redujo en forma relativa después de la terapia combinada con probucol y LVFX mientras que el índice de anticuerpos IgA e IgG anticlamidia no disminuyó, hecho que indica que el mecanismo de reducción del IMT de carótida no sería el efecto antibacteriano a C. pneumoniae. Estos datos sugieren un efecto sinérgico de los dos compuestos, una combinación del efecto antiinflamatorio de LVFX y la depuración de radicales por probucol.¹³ Muhlestein y col.²³ no pudieron demostrar efecto alguno de la azitromicina sobre la incidencia de eventos isquémicos tempranos. Se requieren estudios a gran escala de lesiones arterioscleróticas para establecer con certeza la influencia del tratamiento antibiótico.
Conclusión
La terapia hipolipidémica es útil en la corrección del trastorno metabólico y para retardar la progresión de la arteriosclerosis. En especial, el probucol es eficaz en estabilizar la placa aún cuando no reduce el LDLc. Si bien la seropositividad para C. pneumoniae no fue un factor independiente de riesgo de arteriosclerosis carotídea precoz, la infección interfiere con la eficacia de las drogas hipolipidémicas en el tratamiento de la arteriosclerosis. Se ha visto que C. pneumoniae acelera el desarrollo de lesiones arterioscleróticas en animales hiperlipémicos.²⁴ La hiperlipemia puede iniciar el daño arterial; la infección por C. pneumoniae promovería y activaría el proceso arteriosclerótico. La administración de LVFX puede ser de ayuda en la estabilización de la placa entre los enfermos con infección por C. pneumoniae.
Los autores no manifiestan conflictos.

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