SIBUTRAMINE IN THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR HIGH RISK PATIENTS: EFFECTS OVER ARTERIAL BLOOD PRESSURE, INSULIN RESISTANCE AND BODY FAT DISTRIBUTION

Abstract
To study the effects of sibutramine on body weight, body fat distribution, insulin resistance, and blood pressure profiles in hypertensive obese patients, eighty-six central obese hypertensive patients, (BMI=395kg/m2, 84% female, 488.5 years old), were randomized to receive sibutramine 10 mg or placebo for 24 weeks. Before and after the study was performed: complete physical examination, 24-hour ambulatory blood pressure and abdominal ultrasonography ( to estimate the amount visceral fat; VF). Insulin resistance was studied through HOMA-r and an Insulin Resistance Index after oral glucose load (IRIp). Fasting plasma leptin and lipid levels were also determined. Results: Sibutramine induced greater weight loss than placebo (6,7% vs. 2,5%; p<0,001). Reductions in waist-hip-ratio (WHR= 0.970.08 vs 0.940.07; p<0,01), IRIp (0.11 0.07 VS 0.090.06 mmol.mu/l2 and VF (from 6.42.4 to 6.02.4 cm; p<0,01) were observed only with sibutramine. Plasma leptin decreased with placebo (2415 vs 1810 UI/l; p<0,01) but not with sibutramine (18.88.4 vs 18.213.2 UI/l). There were no changes in lipid profile or in the 24 hour blood pressure values during placebo or sibutramine therapy. Conclusion: sibutramine induced greater weight loss, WHR reduction, decreases in VF and in the peripheral insulin resistance without interfering in blood pressure control in hypertensive patients.

Key words
Sibutramine, visceral fat, insulin resistance, hypertension.

Artículo completo
Introdução
A obesidade tem sido considerada um importante problema de saúde pública nas últimas décadas, tanto em países desenvolvidos quanto naqueles em desenvolvimento. Apesar dos avanços no conhecimento dos riscos e das patologias associadas, devido a fisiopatologia multifatorial, a a obesidade é ainda uma doença de difícil controle. Está clara a associação entre a distribuição central de gordura e a maior prevalência de hiperinsulinemia, hipertensão arterial, dislipidemia e intolerância a glicose ou diabetes. Esta associação é largamente descrita e nomeada síndrome metabólica (1-4). É sabido que a perda de 5% do peso corporal reduz significantemente as co-morbidades (5-8). Existem diversas drogas disponíveis no mercado para o tratamento da obesidade. Os diferentes mecanismos de ação destas drogas são fatores determinantes para sua indicação em determinados grupos de pacientes. Assim, agentes catecolaminérgicos podem comprometer o controle pressórico em pacientes hipertensos devido ao aumento do tônus adrenérgico propiciado pelos mesmos (6;9;10). Inversamente, o orlistat, por reduzir o efluxo de ácidos graxos para o sistema porta, particularmente beneficia o metabolismo glicídico através da redução da resistência hepática à insulina (11). Nosso grupo demonstrou previamente que o uso da sibutramina em pacientes obesos hipertensos não apresenta prejuízos para o controle pressórico e não interfere na terapia anti-hipertensiva dos mesmos (1-4;12). De acordo com estes dados, no último Consenso Latinoamericano de Obesidade , em 2002, dos doze agentes terapêuticos inicialmente aprovados para o controle da obesidade, apenas dois (orlistat e sibutramina) permaneceram como recomendação primária, passando os anorexígenos a uma categoria secundária a ser utilizada em pacientes que não possam utilizar os primeiros ou que não apresentaram bons resultados com os mesmos (13)Resultados do Quebec Cardiovascular Study demonstraram que a associaçao de distúrbios metabólicos observados em portadores de obesidade visceral, tais como hiperinsulinemia, hiperapolipoproteina B e partículas pequenas de LDL- colesterol, aumenta em vinte (20) vezes o risco de mortalidade cardiovascular em 5 anos nestes indivíduos. (14-17). Estes dados demonstram claramente a necessidade de focalizarmos nossa atenção no tratamento destes pacientes de alto risco. Assim, neste estudo avaliamos os efeitos do uso da sibutramina, sobre o peso corporal, os depósitos de gordura abdominal e a sensibilidade à insulina em pacientes obesos hipertensos com distribuição central de gordura. Adicionalmente avaliamos o comportamento da pressão arterial, dos lipídeos séricos e da leptinemia nesta população.Material e métodos
Cento e seis (106) pacientes hipertensos e obesos (IMC=30 kg/m²), em regular acompanhamento em nosso serviço, foram selecionados para o estudo. Foram excluídos, pacientes sabidamente diabéticos, hipertensos não controlados (PA > 160x110 mm Hg) e aqueles portadores de doenças graves. Durante as primeiras quatro semanas todos os pacientes receberam placebo diariamente na forma de 1 cápsula via oral e foram orientados para realizar uma dieta hipocalórica (1200 kcal e 1500 kcal, sexo feminino e masculino respectivamente). Após este período, os pacientes foram randomizados para receber 10 mg de sibutramina ou placebo em cápsulas indistinguíveis, via oral, pela manhã, diariamente durante 24 semanas. Visitas ocorreram a cada 4 semanas. Em todas as visitas do estudo foram verificados pressão arterial (mmhg), peso (kg), altura (m), circunferência da cintura e do quadril, com posterior cálculo do índice de massa corporal (IMC; kg/m²) e da razão cintura quadril (RCQ). Foram excluídos durante o estudo, pacientes que apresentaram, alterações das enzimas hepáticas superiores a duas vezes o limite da normalidade; níveis diastólicos da pressão arterial, embora tratados, superiores a 110 mmHg; bem como aqueles que iniciaram uso de medicação indevida (corticosteróides) ou que interromperam a medicação prescrita por período superior a uma semana. Antes e após a fase ativa do estudo foram realizados:

1. Ultrassonografia abdominal (US) com transdutor de 3,75 HTZ para estimar a quantidade de gordura visceral (GV). Este método apresentou uma boa correlação (r=0,69) com a tomografia abdominal, considerado o método padrão ouro para determinação de gordura visceral (18). A distância, medida em centimetros, entre a parede posterior dos músculos retos abdominal e a face anterior da aorta na altura da vértebras L4-L5 foi tomada como medida da gordura visceral (18;19).
2. Teste oral de tolerância a glicose (TOTG) com 75 g de glicose para dosagem de glicose (glicose oxidase) e de insulina (radioimunoensaio, Lynco research ® ) sob jejum de 12 horas. A sensibilidade à insulina foi avaliada através do HOMA-r ( fórmula: glicemia jejum (mmol/l) x insulina jejum (µU/ml)/22.5) (20) e adicionalmente por outro índice de resistência à insulina (IRI_p) calculado pela fórmula: pico da glicemia plasmática (mmol/L) pós carga oral de glicose x insulina plasmática(mU/L) /10⁴.(21)
3. Monitorização ambulatorial da pressão arterial nas 24 horas (MAPA) utilizando aparelho spacelabs 90202, Redmond, WA através de registros a cada 15 minutos no período de vigília e a cada 20 minutos durante o sono. O percentual de decréscimo noturno (ΔDN) da pressão arterial sistólica (PAS) foi calculado utilizando as médias dos dois períodos (ΔDN = MPAS _diurna – MPAS _noturna x 100 / MPAS _diurna ).
4. Bioimpedância elétrica para avaliação da composição corporal. (aparelho Vcorp)
5. Dosagem de Leptina plasmática (radioimunoensaio; Linco research).
6. Dosagem de Colesterol total (CT), HDL colesterol, VLDL colesterol e triglicerídeos(TG) séricos (tecnica: espectrofotometria), enquanto LDL colesterol foi calculado pela fórmula: CT -(TG/5 + HDL).

Resultados
Completaram o estudo 86 pacientes obesos hipertensos, IMC, 39 ± 5 kg/m², pressão arterial >140x90 mm Hg, 84% do sexo feminino, com idade de 48 ± 8.5 anos. Vinte e três pacientes não completaram o estudo (13/10, placebo/sibutramina), por causas diversas: Alterações bioquímicas no sangue (1/1;ns), má aderência (8/7; ns), crise hipertensiva por interrupção do tratamento anti-hipertensivo (1/1;ns); uso indevido de corticosteróides ( 2/1 ; ns); e pielonefrite(1/0; ns).Considerando os dados basais de todos os pacientes incluídos a prevalência de intolerância a glucose (7.8 mmol/l < G_{120 (glicemia após 120 minutos da sobrecarga de glicose)} < 11.1 mmol/l) foi 34.2%, e de diabetes (G₁₂₀ > 11.1 mmol/l) foi 12.8%. Hipercolesterolemia (Col Total > 6.21 mmol/l) foi encontrada em 52% dos pacientes e 29% apresentaram altos níveis de triglicerídeos (TG > 2.03 mmol/l). A média da gordura visceral medida pela Ultrassonografia foi de 7.0 ± 2.4 cm e seus valores se correlacionaram com o HOMA-r (r = 0.26; p = 0.01), ma s não com o IRI_p (r = 0.07; p = ns). A média da leptina plasmática em jejum foi de 21.36 ± 12.3 UI/l e correlacionou-se com índice de massa corporal (r = 0.21; p = 0.05), mas não com a quantidade de gordura visceral medida pela ultrassonografia (r = 0.05; p = ns).Ao final do estudo avaliamos 43 pacientes alocados em cada grupo. As características basais e finais dos dois grupos estão detalhadas na tabela 1. Exceto pela idade (50.6 ± 8.1; placebo x 46.4 ± 8.2 anos; sibutramina, p < 0.01), nenhuma diferença nos demais parametros basais foi observada entre os dois grupos. Ambos os grupos apresentaram significativa redução de peso corporal, entretanto o uso de sibutramina induziu a uma maior perda de peso que o placebo (6.7% vs. 2.5%; p < 0.001). Ambos os grupos apresentaram significativa redução da massa gorda medida pela bioimpedância elétrica (39.6 kg vs 38.9 kg no grupo placebo; p = 0.01 e 41.4 kg vs 36.2 kg no grupo sibutramina; p = 0.001). O grupo placebo apresentou significativa redução da leptina plasmática (24 ± 15 vs 18 ± 10 UI/l; p < 0.01) não observada no grupo sibutramina (18.8 ± 8.4 vs 18.2 ± 13.2 UI/l) (fig 1).

Reduções na RCQ (0.97 ± 0.08 vs 0.94 ± 0.07; p < 0.01) (tabela 1), IRI_p (0.11 ± 0.07 VS 0.09 ± 0.06 mmol.mu/l²; ou 18.2% do basal; p = 0.01) e GV (de 6.4 ± 2.4 para 6.0 ± 2.4 cm; ou 6.3% do basal; p < 0.01) foram observadas apenas no grupo sibutramina (fig 2, painéis A e B). A proporção de variação da gordura visceral em relação a perda peso corporal não diferiu nos dois grupos (9% vs 11%; p > 0.05; respectivamente placebo e sibutramina).

Não foi observada alteração clinicamente significante no perfil lipídico ou no Homa-r em nenhum dos grupos. O grupo sibutramina apresentou discreto aumento da frequência cardíaca avaliada em consultório porém a média de 24 horas da pressão arterial sistólica (129 ± 12 vs 130 ± 14 e 135.2 ± 14 vs 135.6 ± 11 mm Hg) e diastólica (80 ± 9 vs 81 ± 9 e 81 ± 8.1 vs 84 ± 9.0 mm Hg), respectivamente placebo e sibutramina 24 h MAPA, bem como as mudanças na terapia anti-hipertensiva durante o tratamento, não diferiu entre os grupos (tabela 1), conforme descrito anteriormente (12) .

Discussão
Nesta população de hipertensos obesos encontramos como esperado uma alta associação com alterações do metabolismo da glicose e dos lipídeos. Após 24 semanas de tratamento ambos os grupos apresentaram significativa perda de peso. Porém apenas no grupo sibutramina onde a perda de peso foi mais acentuada pudemos demonstrar melhora da distribuição de gordura através da redução da razão cintura quadril, além de significativa redução da quantidade de gordura visceral medida pela ultrassonografia e melhora da resitência periférica a insulina aferida pelo IRI_p.A medida da gordura visceral por ultrassonografia correlacionou-se com o Homa-r, índice que avalia a resistência hepática a insulina, uma vez que utiliza valores de glicemia e insulina em jejum para o seu cálculo. Em população de hipertensos entretanto, onde a resistência periférica a ação da insulina tem papel importante, nosso grupo tem demonstrado (22) que o IRI_p, índice que utiliza valores de insulina e glicemia após a sobrecarga, parece refletir melhor o estado de resistência a insulina. Assim, nesta população a perda de peso alcançada com o uso de sibutramina resultou principalmente em melhora da resistência periférica a insulina e não na resistência hepática a mesma, conforme sugere a manutenção dos valores de Homa-r. A redução da gordura visceral foi proporcional a perda de peso nos dois grupos, atingindo significância estatística apenas no grupo sibutramina onde a média da perda de peso foi mais acentuada. Este dado reforça a necessidade de uma perda de peso superior a 5% para alcançar benefícios clínicos descritos para esta população. A população de hipertensos tratados com sibutramina em contraste aquela tratada com placebo não apresentou queda da leptina proporcional a perda de massa gorda. Os mecanismos envolvidos na manutenção dos níveis de leptina naqueles pacientes tratados com sibutramina são ainda desconhecidos. Estudos experimentais tem demonstrado que a admnistração crônica de sibutramina resulta em atenuação dos mecanismos hipotalâmicos responsáveis pela redução no gasto de energia e saciedade em resposta a restrição de calorias (23;24). Se comprovado em humanos, este efeito poderia contribuir para a manuntenção do peso corporal após uma perda inicial, descrita em vários estudos que avaliam a terapia prolongada com a sibutramina (25-27). Apesar dos conhecidos efeitos adrenérgicos da sibutramina nenhum aumento na média da pressão arterial nas 24 horas foi observada nestes pacientes obesos hipertensos. Além disso as mudanças na terapia anti-hipertensiva foram similares nos dois grupos conforme descrito anteriormente (12;28), indicando que a sibutramina pode promover perda ponderal em pacientes hipertensos sem interferir no controle pressórico ou na terapia anti-hipertensiva.Alterações no perfil lipídico não foram observadas após a redução de peso com sibutramina, diferindo de outros estudos (5;26;28) que demonstraram que a perda de 5 to 10% do peso corporal durante o tratamento com sibutramina por 6 meses induziu reduções nos valores de triglicerídeos e aumentos nos valores de HDL colesterol em pacientes com sobrepeso, ou moderadamente obesos. Os motivos para esta discrepância não estão claras, porém algumas características da população estudada tais como o grau acentuado de obesidade ou a distribuição central de gordura, bem como a presença de hipertensão arterial podem ter contribuído para as diferenças observadas.Concluindo, em pacientes hipertensos e obesos classe II, a terapia com sibutramina por 6 meses foi mais eficiente que placebo na redução do peso corporal, gordura abdominal e resistência periférica a insulina, sem comprometer o controle da pressão arterial. A manutenção dos níveis de leptina durante a perda ponderal podem favorecer sua ação como agente anti-obesidade.

Bibliografía del artículo

1. Lurbe E, Alvarez V, Liao Y, Tacons J, Cooper R, Cremades B et al. The impact of obesity and body fat distribution on ambulatory blood pressure in children and adolescents. Am J Hypertens 1998; 11(4 Pt 1):418-424.
2. Hall JE, Brands MW, Zappe DH, Alonso GM. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and hypertension: causes, consequences, or merely correlations Proc Soc Exp Biol Med 1995; 208(4):317-329.
3. Folsom AR, Kaye SA, Sellers TA, Hong CP, Cerhan JR, Potter JD et al. Body fat distribution and 5-year risk of death in older women. JAMA 1993; 269(4):483-487.
4. Banerji MA, Faridi N, Atluri R, Chaiken RL, Lebovitz HE. Body composition, visceral fat, leptin, and insulin resistance in Asian Indian men. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(1):137-144.
5. Finer N, Bloom SR, Frost GS, Banks LM, Griffiths J. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2000; 2(2):105-112.
6. Sjostrom CD, Lissner L, Wedel H, Sjostrom L. Reduction in incidence of diabetes, hypertension and lipid disturbances after intentional weight loss induced by bariatric surgery: the SOS Intervention Study. Obes Res 1999; 7(5):477-484.
7. Benotti PN, Bistrain B, Benotti JR, Blackburn G, Forse RA. Heart disease and hypertension in severe obesity: the benefits of weight reduction. Am J Clin Nutr 1992; 55(2 Suppl):586S-590S.
8. Foley EF, Benotti PN, Borlase BC, Hollingshead J, Blackburn GL. Impact of gastric restrictive surgery on hypertension in the morbidly obese. Am J Surg 1992; 163(3):294-297.
9. Finer N. Prevention and management of obesity: pharmacology. Proc Nutr Soc 2000; 59(3):413.
10. Moan A, Nordby G, Rostrup M, Eide I, Kjeldsen SE. Insulin sensitivity, sympathetic activity, and cardiovascular reactivity in young men. Am J Hypertens 1995; 8(3):268-275.
11. Castro CM, Halkes CJ, Erkelens DW. Obesity and free fatty acids: double trouble. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2001; 11(2):134-142.
12. Faria AN, Ribeiro Filho FF, Lerario DD, Kohlmann N, Ferreira SR, Zanella MT. Effects of sibutramine on the treatment of obesity in patients with arterial hypertension. Arq Bras Cardiol 2002; 78(2):172-180.
13. Coutinho W. Obesity prevention in Brazil. West Indian Med J 2002; 51 Suppl 1:36-37.
14. Despres JP, Lemieux I, Prud'homme D. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ 2001; 322(7288):716-720.
15. Despres JP. Health consequences of visceral obesity. Ann Med 2001; 33(8):534-541.
16. Sniderman AD, Dagenais GR, Cantin B, Despres JP, Lamarche B. High apolipoprotein B with low high-density lipoprotein cholesterol and normal plasma triglycerides and cholesterol. Am J Cardiol 2001; 87(6):792-3, A8.
17. Scarsella C, Almeras N, Mauriege P, Blanchet C, Sauve L, Dewailly E et al. Prevalence of metabolic alterations predictive of cardiovascular disease risk in the Quebec population. Can J Cardiol 2003; 19(1):51-57.
18. Ribeiro-Filho FF, Faria AN, Kohlmann O, Jr., Ajzen S, Ribeiro AB, Zanella MT et al. Ultrasonography for the evaluation of visceral fat and cardiovascular risk. Hypertension 2001; 38(3 Pt 2):713-717.
19. Ribeiro-Filho FF, Faria AN, Kohlmann NE, Zanella MT, Ferreira SR. Two-hour insulin determination improves the ability of abdominal fat measurement to identify risk for the metabolic syndrome. Diabetes Care 2003; 26(6):1725-1730.
20. Levy JC, Matthews DR, Hermans MP. Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program. Diabetes Care 1998; 21(12):2191-2192.
21. Grandi AM, Gaudio G, Fachinetti A, Piantanida E, Zanzi P, Ceriani L et al. Insulin sensitivity in obese normotensive adults: influence of family history of hypertension. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22(9):910-914.
22. Freitas JB, Tavares A, Kohlmann O, Jr., Zanella MT, Ribeiro AB. Cross-sectional study on blood pressure control in the department of nephrology of the Escola Paulista de Medicina - UNIFESP. Arq Bras Cardiol 2002; 79(2):123-128.
23. Levin BE, Dunn-Meynell AA. Sibutramine alters the central mechanisms regulating the defended body weight in diet-induced obese rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279(6):R2222-R2228.
24. Hansen DL, Toubro S, Stock MJ, Macdonald IA, Astrup A. The effect of sibutramine on energy expenditure and appetite during chronic treatment without dietary restriction. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23(10):1016-1024.
25. James WP, Astrup A, Finer N, Hilsted J, Kopelman P, Rossner S et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. Lancet 2000; 356(9248):2119-2125.
26. Smith IG, Goulder MA. Randomized placebo-controlled trial of long-term treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. J Fam Pract 2001; 50(6):505-512.
27. Toubro S, Hansen DL, Hilsted JC, Porsborg PA, Astrup AV. [The effect of sibutramine for the maintenance of weight loss. A randomized controlled clinical trial]. Ugeskr Laeger 2001; 163(21):2935-2940.
28. Nisoli E, Carruba MO. An assessment of the safety and efficacy of sibutramine, an anti-obesity drug with a novel mechanism of action. Obes Rev 2000; 1(2):127-139.