Artículo completo
Se han mencionado a ese respecto las implicaciones del VHC en relación con la hepatitis autoinmune, el síndrome de Sjögren, el liquen plano, la tiroiditis y la poliarteritis nodosa; empero, varias de esas afecciones aparecen durante el tratamiento con interferón alfa, y podrían estar vinculadas con las propiedades inmunomodulatorias de ese fármaco. La asociación entre crioglobulinemia e infección por VHC fue descripta por primera vez en 1990, por Pascual y colaboradores.CARACTERISTICAS DEL VHCEste agente es un virus ARN de cadena única, de unos 9 400 nucleótidos de longitud, relacionado con los Pestivirus y los Flavivirus. Aún no es totalmente conocido su esquema de replicación; con todo, la región NS5b del genoma codifica una polimerasa ARN, dependiente del ARN. El virus presenta variabilidad en la secuencia de nucleótidos del genoma, sobre todo entre las regiones hipervariables E1 y E2. Esa característica determina que exista una población viral variada, lo que se ha designado con la expresión «cuasi-especies». Estas cuasi-especies pueden coexistir en un mismo individuo. Han sido identificados hasta ahora nueve genotipos principales y 52 subtipos, con distribución geográfica diferente. Los genotipos 1, 2 y 3 predominan en Europa; el genotipo 1b se asocia con evolución clínica más severa y escasa respuesta al interferón. La forma más importante de transmisión del virus es la parenteral, aunque algunos investigadores sugieren que la vía sexual o la vertical, de madres a hijos, pueden ser responsables de casos esporádicos. CRIOGLOBULINAS Y CRIOGLOBULINEMIASLas crioglobulinas son proteínas séricas que precipitan en forma reversible a bajas temperaturas. Se las clasifica en tres tipos. El tipo I posee sólo inmunoglobulina (Ig) monoclonal; el II, monoclonal y policlonal; el III, policlonal. Los tipos II y III son designados como de crioglobulinas mixtas; en ellos, la IgG policlonal se une a un factor reumatoideo anti-IgG, que suele ser de la clase de IgM (monoclonal en el tipo II, policlonal en el III). Algunas crioglobulinas mixtas están presentes en concentraciones bajas, por lo que la diferenciación entre las de tipo II y las de tipo III requiere de un método de caracterización inmunohistoquímica más sensible que la inmunoelectroforesis convencional; por ejemplo, la electroinmunofijación, o el Western blot. Es dable observar la presencia de crioglobulinas mixtas en los trastornos inmunoproliferativos y en las enfermedades infecciosas, autoinmunes o inflamatorias crónicas; también en casos sin evidencia de enfermedad subyacente, lo que ha sido designado «crioglobulinemia mixta esencial» (Meltzer y Franklin, 1966; estos investigadores aplicaron esa expresión a pacientes con un síndrome específico, caracterizado por la tríada clínica de púrpura, artralgia y debilidad). También se ha descripto crioglobulinemia mixta en asociación con púrpura vascular aguda o recurrente, fenómeno de Raynaud, artralgia, glomerulonefritis o neuropatías periféricas. Varios órganos pueden ser afectados, inclusive sin exposición al frío; en la bibliografía consultada, la frecuencia de síntomas clínicos varía según las series. Las lesiones más comunes son las cutáneas y articulares (de 50 a 80%), las renales (10 a 60%) y las hepáticas (15 a 65%). Ciertos virus, como el VHC, el virus de Epstein-Barr y el de la inmunodeficiencia humana (VIH), han sido asociados con crioglobulinemia mixta, pero el advenimiento de pruebas biológicas para la detección de la infección por VHC puso en evidencia que es este patógeno la principal causa de la crioglobulinemia mixta.ANTICUERPOSEn diferentes trabajos se había detectado la presencia de anticuerpos contra el VHC o contra el ARN del VHC en alrededor del 50% de los pacientes con crioglobulinemia mixta esencial estudiados. Investigaciones más recientes, que examinaron enfermos no seleccionados, lograron identificar anticuerpos anti-VHC (y, por lo general, ARN del VHC en el suero) en el 52% de los casos con crioglobulinemia mixta esencial y en el 27% de los sujetos con la no esencial. Más todavía: el ARN del VHC pudo ser detectado en los crioprecipitados del 84% de los pacientes, incluso los anti-VHC negativos; ello sugiere que los complejos antígeno/anticuerpo del VHC se concentran en las crioglobulinas. Dos estudios muy recientes (Lunel y colaboradores, 1994; Pawlotsky y colaboradores, 1995) demostraron que se detectan crioglobulinas en 36 a 54% de los enfermos con hepatitis crónica secundaria a infección por el VHC. En nuestra experiencia, la crioglobulinemia asociada con infección por VHC es asintomática en el 75% de los casos, no obstante lo cual pueden observarse determinados síntomas clínicos (polineuropatía, vasculitis, glomerulopatía), indicadores de pronóstico severo. No deja de ser sorprendente que, según dos estudios recientes, los afectados por glomerulonefritis membranoproliferativa y crioglobulinemia mixta estén infectados en su totalidad por el VHC (Johnson y colaboradores, 1993; Pasquariello y colaboradores, 1993). Varios trabajos han sugerido la existencia de una vinculación entre los trastornos imunológicos -o la infección viral crónica- y las enfermedades hematológicas.PRODUCCION DE CRIOGLOBULINASAl analizar la participación que en la producción de crioglobulinas les cabe respectivamente al hígado, el virus y el huésped, surge la posibilidad de que las alteraciones de las células de Kupffer que se describen en la hepatitis crónica tengan como efecto que el clearance de los complejos inmunes, o el de las crioglobulinas, sea anormalmente bajo en comparación con el que tiene lugar en las enfermedades virales crónicas. En todo caso, aún no se sabe qué antígenos son los que desencadenan la producción de anticuerpos/inmunocomplejos en la crioglobulinemia mixta. El hígado. La hipótesis de que las lesiones hepáticas participan en la expresión hepatocelular de epitopes del huésped se ve reforzada por la observación de alteraciones inmunológicas en enfermedades hepáticas no virales, como la hepatitis alcohólica, y también por la asociación entre VHC y crioglobulinemia que hemos descripto en nuestro informe de 1994, ya citado (Gastroenterology 106: pp. 1291-1300). En ese ensayo comparamos la prevalencia de crioglobulinemia en cuatro diferentes grupos: pacientes con hepatitis C, sujetos con hepatitis B, individuos afectados por diversas disfunciones hepáticas de variado origen y donantes de sangre sanos. Tal evaluación nos permitió confirmar que la prevalencia de crioglobulinemia era elevada en los sujetos con enfermedades hepáticas crónicas (41.5%), y sobre todo con hepatitis C (54.3%), si se los comparaba con los donantes de sangre (3.7%, p <70·001). Asimismo, la cirrosis y la hipergammaglobulinemia eran más frecuentes en los enfermos con crioglobulinemia, lo que sugiere que la patogenia de ésta se halla de algún modo relacionada con el grado de severidad de la enfermedad hepática, o con su duración. En un análisis multivariado más reciente (del que ya tenemos en preparación el manuscrito) observamos -sobre más de cien pacientes consecutivos con infección crónica por VHC- que los únicos factores asociados con la presencia de crioglobulinemia eran la ausencia de inmunosupresión, la edad y la presencia de cirrosis. El virus. La variabilidad genómica del VHC es elevada. Existen evidencias de que el impacto clínico de las variaciones genéticas es significativo, y una hipótesis sostiene que ciertos tipos o subtipos del VHC pueden inducir en el huésped una respuesta específica (autoanticuerpos, complejos inmunes, crioglobulinas). Presuntas homologías en la secuencia entre el VHC y el organismo podrían inducir respuestas autoinmunes, pero es significativo que ni Pawlotsky y colaboradores ni Willems y colaboradores, en coincidencia con nosotros, hayan hallado correlación alguna entre un genotipo o subtipo del VHC en particular y la presencia de crioglobulinas. En un trabajo todavía en prensa damos noticia de nuestro análisis sobre el posible papel potencial del VHC en la patogenia de la crioglobulinemia, cuyos resultados parecen sugerir una reacción antigénica cruzada entre el VHC y el hígado (sobre todo, el hígado lesionado), o entre el VHC y un antígeno codificado por el genoma del huésped. En ambos casos, la infección por VHC puede resultar en la producción de un autoanticuerpo que reconozca ambos antígenos. Estudios llevados a cabo sobre ratones y seres humanos han demostrado que la producción de factor reumatoideo puede ser estimulada por complejos inmunes de IgG-antígenos, y por activación policlonal de las células B. La estimulación continua de los linfocitos B que producen el factor reumatoideo IgM por parte de tales complejos inmunes puede aumentar el riesgo de transformación monoclonal (hipótesis de la expansión clonal de los linfocitos B por estimulación viral). La patogenia podría desarrollarse, entonces, en dos etapas: a) formación de inmunocomplejos, que tal vez incluyan factores virales (antígenos del VHC), y b) reacción de estos inmunocomplejos con IgM monoclonal del tipo del factor reumatoideo. La predisposición genética. El reconocimiento de los antígenos virales es mediado por las moléculas HLA para su presentación en la superficie de las células infectadas del huésped. Se ha propuesto que determinadas enfermedades inmunológicas se encuentran asociadas con fenotipos HLA, en especial con los codificados en la región DR. Una respuesta celular T inadecuada a los antígenos virales puede inducir respuesta anómala a la infección. Peano y colaboradores estudiaron pacientes con hepatitis C crónica que exhibían diferentes grados de alteración hepática, y hallaron que la frecuencia del antígeno HLA DR5 era mayor en los casos con lesiones leves, e inversamente proporcional a la severidad de la enfermedad hepática. Otros estudiosos han sugerido una posible asociación entre el DRB 1*11 y la crioglobulinemia, en sujetos infectados por el VHC. MECANISMOS Y TRATAMIENTOLos síntomas clínicos observados en la crioglobulinemia corresponden a vasculitis de variados grados de severidad, con compromiso cutáneo, hepático, renal o neurológico. De cualquier manera, no hay paralelismo entre la presencia de inmunocomplejos circulantes y las características clínicas. Antes de que se determinara que la infección por VHC era la principal causa de crioglobulinemia, la mayoría de los regímenes terapéuticos se basaba en la administración de drogas inmunosupresoras: esteroides, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina y metotrexato. La reciente introducción de interferón ha mostrado resultados alentadores; a la dosis clásica, este agente es eficaz en el 50% de los pacientes, aunque la interrupción del tratamiento es seguida con frecuencia por recaídas. Según nuestra experiencia, la respuesta al interferón no varía en pacientes con crioglobulinas o sin ellas; los casos con genotipo 2 ó 3 responden bien. En fin, para poder determinar cuál es el mejor método de tratamiento de estos pacientes se requieren nuevos regímenes, que evalúen tanto la aplicación de interferón en altas dosis como la instauración de tratamientos más prolongados y la asociación del citado fármaco con inmunosupresores, o con drogas como la ribavirina.